二甲雙胍專家共識PPT課件.ppt

1、2014二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識,前 言,二甲雙胍自1957年問世，應(yīng)用于臨床已有50多年的歷史，是當(dāng)前全球應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一。 二甲雙胍具有良好的單藥聯(lián)合治療的療效和安全性證據(jù)。 二甲雙胍具有良好的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益證據(jù)。 無論對于血糖控制，還是糖尿病心血管并發(fā)癥的預(yù)防，二甲雙胍都有明確的臨床證據(jù)。,二甲雙胍（格華止） 50年（1957-2006）,1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010,全球醫(yī)生支持率,臨床首次 使用,1957,DPP研究,2002,格華止在美國批準(zhǔn)上市,1995,UKPDS研究,1998,2007ADA指南推薦,2005 Cochrane

2、綜述推薦,2006ADA/EASD共識推薦,2005IDF指南推薦,二甲雙胍在我國已經(jīng)有近20年的使用經(jīng)驗(yàn)。 1995年，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)二甲雙胍用于治療T2DM。 2004年歐盟正式批準(zhǔn)二甲雙胍用于治療10歲以上的兒童T2DM。 國內(nèi)外主要糖尿病指南均建議：無論患者超重與否，除非有腎損害的證據(jù)或風(fēng)險(xiǎn)，否則均應(yīng)從開始就使用二甲雙胍治療，且聯(lián)合治療的方案中都應(yīng)包括二甲雙胍。 這體現(xiàn)了二甲雙胍在糖尿病治療中的“基石”地位。,一、臨床地位與使用時機(jī),二甲雙胍具有可靠的短期和長期降糖療效，單獨(dú)使用有效降低2型糖尿病患者的空腹血糖、餐后血糖。 二甲雙胍是第一個被證明能預(yù)防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物。二甲

3、雙胍能有效地降低糖尿病前期人群發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，且具有良好的耐受性和長期的有效性。 但在我國預(yù)防糖尿病尚不是二甲雙胍的適應(yīng)證。,1、治療T2DM的一線首選用藥,單獨(dú)使用可使 HbA1C下降12，可使中國新診斷T2DM患者的HbA1c降低18(可能含安慰劑效應(yīng))，且不受體重影響。 在相似的基線HbA1C條件下，最佳有效劑量(2000mg/d)的降糖療效顯著強(qiáng)于其他口服降糖藥。 二甲雙胍單藥治療療效不佳的患者，聯(lián)合其他口服降糖藥可進(jìn)一步獲得明顯的血糖改善 (I級)。 聯(lián)合胰島素可降低血糖、改善血脂，同時減輕胰島素引起的體重增加，減少胰島素用量。,具有心血管保護(hù)作用，二甲雙胍是目前唯一被2013

4、 AACE指南推薦有心血管獲益證據(jù)的降糖藥物。 二甲雙胍具有良好的安全性和耐受性，低血糖的發(fā)生率低，胃腸道反應(yīng)多為一過性，不導(dǎo)致腎臟損害，長期使用不增加高乳酸血癥和乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。 與其他降糖藥物相比，具有更好的成本效益比 (I級)。 如無禁忌證，二甲雙胍是T2DM藥物治療的首選藥物，且應(yīng)一直保留在糖尿病治療方案中。,2、超重或肥胖T2DM患者的首選用藥：,回顧性和前瞻性的臨床研究結(jié)果均顯示： 二甲雙胍在正常體重、超重、肥胖的T2DM患者中的療效相當(dāng)，因此，體重不是使用二甲雙胍治療與否的決定因素(I級)。無論對于超重患者還是體重正常的患者，國內(nèi)外主要糖尿病指南均推薦二甲雙胍為治療T2DM的首

5、選用藥。,3、對于糖尿病的預(yù)防作用：,二甲雙胍是第一個被證明能預(yù)防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物。二甲雙胍能有效地降低糖尿病前期人群發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)，且具有良好的耐受性和長期的有效性。但在我國預(yù)防糖尿病尚不是二甲雙胍的適應(yīng)證。 DPP研究顯示，二甲雙胍干預(yù)治療3年可使糖尿病的發(fā)生率降低31，且在中年腹型肥胖的患者中干預(yù)效果最佳(I級)。 IDPP研究顯示，二甲雙胍單獨(dú)或與強(qiáng)化生活方式干預(yù)聯(lián)合應(yīng)用均能降低發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)(11級)。 2012年IDF全球T2DM指南推薦，預(yù)防糖尿病最好選擇生活方式干預(yù)，對于IFG（空腹血糖升高）、年齡60歲的肥胖人群，可給予二甲雙胍干預(yù)。 DPP研究隨訪顯示，生

6、活方式干預(yù)組和二甲雙胍治療組與安慰劑組相比，10年內(nèi)糖尿病的發(fā)生率分別降低了34和18(I級)。,二、作用機(jī)制,1二甲雙胍的降糖作用機(jī)制： 通過直接抑制肝臟的糖異生降低FPG（空腹血糖）； 通過提高外周組織(肌肉、脂肪)對葡萄糖的攝取和利用，降低PPG（餐后血糖）； 減少小腸內(nèi)葡萄糖吸收； 通過抑制線粒體復(fù)合物1和線粒體氧化磷酸化，減少ATP合成，激活A(yù)MPK，促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行脂肪酸氧化，減少脂肪合成，從而減輕IR； 改善IR，提高胰島細(xì)胞對血糖的應(yīng)答； 升高GLP-1水平。,二、作用機(jī)制,2二甲雙胍是一種胰島素增敏劑： IR是T2DM的主要病理生理特征之一。機(jī)體在IR的代償反應(yīng)是分泌

7、更多的 胰島素，以維持正常的糖代謝。胰島素增敏劑通過改善IR，增加胰島素 刺激的葡萄糖利用，減少脂肪酸氧化代謝，抑制肝糖輸出。二甲雙胍通 過抑制肝糖原分解。降低肝糖異生，增強(qiáng)胰島素與外周組織胰島素受體 的親合力，促進(jìn)葡萄糖的攝取和利用，改善組織對胰島素的敏感性。,肝臟,骨骼肌,脂肪細(xì)胞,胰島素,敏感性下降,高胰島素血癥,維持正常 葡萄糖代謝,糖尿病,治療,分泌增加,改善,改善,代償,失代償,二甲雙胍,二甲雙胍對糖尿病患者的降糖機(jī)制,(1992) Pathogenesis of NIDDM. A balanced overview. Diabetes Care, 15, 318-368; Ins

8、ulin resistance versus insulin deficiency in non-insulin-dependent diabetes mellitus: problem and prospects. Endocrine Reviews, 19, 477-490,三、劑量與臨床療效,二甲雙胍的最佳有效劑量為2000mg/d, 使用時應(yīng)遵循“小劑量起始，逐漸加量”的劑量調(diào)整原則。 二甲雙胍起效最小劑量500mg/d，最佳有效劑量2000mg/d，成人最大推薦劑量2550mg/d。2000mg/d可以降低HbA1c2%，且胃腸道反應(yīng)與1000mg或1500mg無明顯差異。（老年人及

9、肝腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量 ） 二甲雙胍(2000mg/d)單藥治療可以在4年內(nèi)使受試者平均HbA1c水平維持在7%以下。在患者可以耐受的情況下，建議逐漸加量至最佳有效劑量(2000mg/d)以使患者血糖達(dá)標(biāo)并得到長期良好控制。 二甲雙胍單藥/在二甲雙胍基礎(chǔ)上的聯(lián)合治療都具有良好的療效和安全性證據(jù)。 二甲雙胍與胰島素聯(lián)合可以進(jìn)一步改善血糖控制和減少胰島素用量，并減少胰島素治療引起的體重增加。 應(yīng)盡早足量使用以維持更長的達(dá)標(biāo)時間 。,四、特殊人群用藥,1心力衰竭患者使用注意事項(xiàng)： 需要藥物治療的充血性心力衰竭(CHF)是二甲雙胍使用的禁忌證。但回顧性研究顯示，二甲雙胍本身不會導(dǎo)致心力衰竭，也

10、不會對心力衰竭患者造成不良影響。2014年ADA糖尿病指南也指出，如果腎功能正常，二甲雙胍可用于病情穩(wěn)定的CHF患者(V級證據(jù))。,265歲以上老年患者使用注意事項(xiàng)： 2013年IDF老年糖尿病指南和中國老年糖尿病診療措施專家共識都把二甲雙胍作為一線首選用藥，對二甲雙胍的使用沒有具體年齡限制。老年糖尿病患者合理應(yīng)用二甲雙胍治療可以達(dá)到良好的降糖效果，較少的低血糖風(fēng)險(xiǎn)對老年人有一定益處，但需要定期監(jiān)測腎功能(36個月檢查1次)。年齡并非二甲雙胍治療的禁忌，但需要監(jiān)測腎功能。老年患者的eGFR在4560 ml(min1.73m2)者，應(yīng)減少劑量，如果eGFR45 ml(min1.73m2)則不能使

11、用。,3兒童和青少年糖尿病及糖尿病前期患兒使用注意事項(xiàng)： 無需以胰島素作為起始治療的10歲及以上T2DM患兒，應(yīng)立即開始給予生活方式干預(yù)，不達(dá)標(biāo)者以二甲雙胍作為起始治療藥物。10歲及以上的糖尿病前期(IFG或IGT)(空腹血糖調(diào)節(jié)受損、糖耐量異常）患兒經(jīng)3個月有效的生活方式干預(yù)后，代謝異常指標(biāo)仍無法逆轉(zhuǎn)，建議使用二甲雙胍治療，起始劑量500mg，3次/d，最大劑量2000Mg/d (V級)。二甲雙胍可用于10歲及以上的T2DM的兒童或青少年，且最高劑量不超過2000mg/d，不推薦用于lO歲以下的兒童。,4妊娠期糖尿病(GDM)患者使用注意事項(xiàng)： 有GDM史的患者發(fā)現(xiàn)為糖尿病前期時，應(yīng)接受生活

12、方式干預(yù)或二甲 雙胍以預(yù)防糖尿病?；颊咭坏┤焉铮ㄗh改用胰島素治療 (V級)。二甲雙胍可降低PCOS患者妊娠早期的流產(chǎn)率和GDM的發(fā)生率。在控制孕婦體重和治療IR方面有優(yōu)勢，孕早期口服二甲雙胍沒有增加胎兒重大畸形和新生兒并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。二甲雙胍在FDA妊娠期用藥分級中為B類藥物。但我國藥監(jiān)部門尚未批準(zhǔn)二甲雙胍用于妊娠期婦女。,5肝功能不全的T2DM患者使用注意事項(xiàng)： 二甲雙胍不經(jīng)過肝臟代謝，無肝臟毒性。目前肝功能不全患者使用二 甲雙胍的臨床資料較少。肝功能嚴(yán)重受損會明顯限制乳酸的清除能力， 建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限時應(yīng)避免使用，血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的 患者使用時應(yīng)密切監(jiān)測肝功能。,6腎功能不

13、全的T2DM患者使用注意事項(xiàng)： 二甲雙胍本身不會對腎功能有影響，但臨床存在僅根據(jù)蛋白尿就停用 二甲雙胍的使用誤區(qū)。建議根據(jù)eGFR的水平調(diào)整二甲雙胍的使用?；颊?eGFR60ml/(min1.73 m2)無需減量，eGFR4560ml/(min1.73 m2)時減量，當(dāng)eGFR45ml/(min1.73 m2)時停用 (V級)。,7造影或全麻術(shù)前患者使用注意事項(xiàng)： 腎功能正常患者，造影前不必停用二甲雙胍，但使用對比劑后應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下停用4872 h，復(fù)查腎功能正常后可繼續(xù)用藥；而對于腎功能異常的患者，使用對比劑及全身麻醉術(shù)前48 h應(yīng)當(dāng)暫時停用二甲雙胍，之后還需停藥4872 h，復(fù)查腎功能結(jié)

14、果正常后可繼續(xù)用藥 (V級)。 水化是目前公認(rèn)的唯一可有效預(yù)防或減少CIAKI發(fā)生的方法，對于中高?；颊遝GFR 60 ml/(min 1.73m2)更應(yīng)注意充分水化。一種推薦的水化方案是，在對比劑注射之前6 12 h 和之后12 24 h 以1.0 ml/（kg h）的速度靜脈輸注生理鹽水，對心力衰竭患者減半量。另一種替代方案是，在對比劑注射之前1 h 以3 ml/（kg h）靜脈輸注1.25% 碳酸氫鈉，在注射之后以1 ml/（kg h）繼續(xù)靜脈輸注1.25% 碳酸氫鈉6 h。 碘對比劑血管造影應(yīng)用相關(guān)不良反應(yīng)中國專家共識2014,五、安全性禁忌證,1、腎功能障礙達(dá)到以下情況則禁用：血清肌

15、酐水平1.5mg/dl(132mmol/L)(男性)，1.4mg/dl (124mmol/L)(女性)，或eGFR45ml/(min1.73m2)； 2、需要藥物治療的充血性心衰和其他嚴(yán)重心、肺疾患； 3、嚴(yán)重感染和外傷、外科大手術(shù)、臨床有低血壓和缺氧等； 4、已知對鹽酸二甲雙胍過敏； 5、急性或慢性代謝性酸中毒，包括有或無昏迷的糖尿病酮癥酸中毒； 6、酗酒者； 7、接受血管內(nèi)注射碘化對比劑者，應(yīng)暫時停用； 8、維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。,五、安全性常見不良反應(yīng),常見不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、乏力、消化不良、腹部不適及頭痛。 這些不良反應(yīng)的發(fā)生常見于藥物治療的早期，絕大多數(shù)患者

16、可耐受。隨著治療時間的延長，上述不良反應(yīng)可基本消失。 小劑量開始，逐漸增加劑量是減少治療初期不良反應(yīng)發(fā)生的有效方法。 二甲雙胍引起的胃腸道反應(yīng)發(fā)生多出現(xiàn)在治療的早期(絕大多數(shù)發(fā)生于前10周)，多數(shù)患者隨著治療時間的延長，可逐漸耐受或癥狀消失。 如果增加劑量后發(fā)生嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，可以降至之前較低的劑量，耐受后可再嘗試增大劑量。緩釋制劑也可減少患者的胃腸道癥狀。,五、安全性對維生素B12的吸收的影響,長期服用二甲雙胍可引起維生素B12水平的下降。 二甲雙胍治療引起巨幼紅細(xì)胞性貧血罕見，如發(fā)生應(yīng)排除維生素B12缺乏。 建議在長期使用二甲雙胍治療患者中適當(dāng)補(bǔ)充維生素B12。 不建議在服用二甲雙胍的患者

17、中常規(guī)監(jiān)測維生素B12的水平。,五、安全性是否損傷肝腎,二甲雙胍主要以原形由腎臟從尿中排出，清除迅速，1224 h大約可清除90。二甲雙胍腎清除率約為肌酐清除率的35倍，且經(jīng)腎小管排泄是二甲雙胍清除的主要途徑。因此，二甲雙胍對腎臟沒有損害。有研究提示，二甲雙胍可能具有腎臟保護(hù)作用。二甲雙胍通過胃腸道吸收進(jìn)行血液循環(huán)，幾乎不與血漿白蛋白結(jié)合，不經(jīng)過肝臟代謝，不競爭肝臟P450酶，在體內(nèi)也不降解，而是直接作用于肝臟和肌肉，減少肝糖異生，增加肌肉葡萄糖酵解。因此二甲雙胍無肝毒性，推薦劑量范圍內(nèi)用藥的肝功能正常者，不會造成肝損害。但肝功能受損者使用二甲雙胍時應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)楦喂δ苁軗p會明顯限制其對乳酸鹽的

18、清除能力。,五、安全性二甲雙胍與乳酸酸中毒,目前尚無確切的證據(jù)支持二甲雙胍的使用與乳酸酸中毒有關(guān)，肝腎功能正常患者長期應(yīng)用不增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。COSMIC研究顯示，使用二甲雙胍的乳酸酸中毒發(fā)生率與其他降糖治療差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I級)。薈萃分析顯示，在腎功能正常的患者中使用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)，且二甲雙胍發(fā)生乳酸酸中毒的概率并不比其他口服降糖藥物高。因二甲雙胍直接以原形經(jīng)腎臟排泄，因此有腎功能損害時易發(fā)生二甲雙胍與乳酸在體內(nèi)蓄積，有可能會增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。建議腎功能受損eGFR45 ml(min1-73 m2)和低氧血癥患者應(yīng)避免使用。,五、安全性與非降糖藥物的相互作用,(1)使用氨氯吡咪、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧芐氨嘧啶和萬古霉素等經(jīng)腎小管排泌的陽離子藥物，其影響腎功能或二甲雙胍分布，應(yīng)密切監(jiān)測血糖并調(diào)整二甲雙胍和或相互作用的劑量； (2)同時服用噻嗪類藥物或其他利尿劑、糖皮質(zhì)激素、吩噻嗪、甲狀腺制劑、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙堿酸、擬交感神經(jīng)藥、鈣離子通道阻滯劑和異煙肼等可引起血糖升高的藥物需密切監(jiān)測血糖。而在這些藥物停用后，要密切注意低血糖的發(fā)生；合并服用氯磺丙脲的患者在換用二甲