老年人心腎貧血綜合征

老年人心腎貧血綜合征研究進(jìn)展,劉勝,2001年，Silverberg在柏林國(guó)際心臟病學(xué)腎臟病學(xué)研討會(huì)上，提出了心腎貧血綜合征（CRAS）的概念。它概括了充血性心力衰竭（CHF）、慢性腎功能不全（CKI）和貧血三者之間相互作用的密切關(guān)系。關(guān)于CRAS的人群患病率，未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。鑒于CHF在65歲以上人群中約占5%，80歲以上人群則占10%，后者中52.4%-55.6%合并貧血，50%合并CKI，故對(duì)CRAS值得重視。,Clin Nephrol, 2002; 58(suppl 1): 1-96,CRAS病理生理學(xué)研究進(jìn)展Silverberg認(rèn)為CRAS的基本病理生理學(xué)機(jī)制是CHF、CKI和貧血之間存在惡性循環(huán)，即CHF導(dǎo)致CKI和貧血，CKI加重貧血進(jìn)展；CKI和貧血又加重CHF；加重的CHF進(jìn)一步使CKI和貧血惡化。如此互相作用，循環(huán)不已，導(dǎo)致心腎貧血綜合征。,Blood Purification, 2004;22:277-284,CHF導(dǎo)致CKI和貧血臨床觀察發(fā)現(xiàn)，CHF患者的心功能與CKI和貧血呈正相關(guān)。CHF并發(fā)CKI和貧血者為非并發(fā)者的2倍，沒(méi)有控制的CHF患者，可使腎功能迅速降低，并引起貧血。,Int J Cardio, 2004;96:79-87,CHF導(dǎo)致CKICHF患者腎組織血流灌注不足，引起進(jìn)行性腎缺血，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，使兒茶酚胺、腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺等水平升高。同時(shí)，也激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）。這些神經(jīng)內(nèi)分泌的改變，進(jìn)一步加重腎組織缺血。,心肌缺血還產(chǎn)生多種致炎細(xì)胞因子，如血管加壓素、內(nèi)皮素、白介素-6、腫瘤壞死因子-和干擾素等，均對(duì)缺血腎組織產(chǎn)生毒性作用，損傷腎小球、腎小管和系膜，最終導(dǎo)致腎組織纖維化。值得注意的是老年人CHF患者多合并腎小動(dòng)脈硬化，后者腎組織對(duì)于血流灌注不足的損害尤其敏感。故老年頑固性CHF患者約半數(shù)伴有CKI；控制不良CHF患者的腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）平均每月以16ml/min的速度下降。,Blood Purification, 2004;22:277-284,CHF導(dǎo)致貧血 CHF患者引起貧血的最主要原因是心輸出量減少，腎組織持續(xù)缺血，以致紅細(xì)胞生成素（EPO）產(chǎn)生減少。 Eur J Heart Fail, 2003; 2(suppl 1):295ACHF患者常出現(xiàn)蛋白尿，以致EPO與轉(zhuǎn)鐵蛋白隨蛋白尿丟失。 Blood Purification, 2oo3; 21: 124-130,CHF導(dǎo)致貧血受損的心肌細(xì)胞也分泌許多致炎細(xì)胞因子如TNF-和白介素-6，它們通過(guò)下述機(jī)制引起貧血：減少腎臟產(chǎn)生EPO；干擾骨髓內(nèi)EPO活性；減少網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)釋放鐵，影響血紅蛋白（Hb）生成。此外，CHF患者常常服用阿司匹林，可以引起腸道失血。長(zhǎng)期服用ACEI，也減少產(chǎn)生EPO。,J Nephrol, 2004; 17: 749-761,CKI加重貧血CKI患者Scr超過(guò)309.4ummol/L（3.5mg/dl）時(shí)，大多出現(xiàn)貧血，并隨腎功能進(jìn)一步減退而加劇。CKI加重貧血的主要機(jī)制為：EPO生成減少；血液中存在抑制紅細(xì)胞生成物質(zhì)；紅細(xì)胞壽命縮短；營(yíng)養(yǎng)不良，缺少鐵或葉酸；胃腸道出血；采集血標(biāo)本過(guò)多；繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；繼發(fā)感染；腸中毒。,J AM Coll Cardiol, 2003; 41: 725-728,CKI和貧血加重CHF 臨床研究發(fā)現(xiàn)，在尿毒癥條件下，心臟對(duì)貧血引起的缺血耐受性降低，貧血是CHF一個(gè)獨(dú)立的致死因素。文獻(xiàn)報(bào)告貧血嚴(yán)重程度與CHF分級(jí)呈正相關(guān)，在NYHA14級(jí)患者中，貧血發(fā)生率遞增，分別為9.1%、19.2%、52.6%和79.1%，頑固性CHF患者的Hb更低，平均為102g/L。,Int J Cardiol, 2002; 86:115-121,Peritoneal Dialysis Int, 2001; 21(suppl 3): 236-240,CKI加重CHF 綜合文獻(xiàn)報(bào)道，CKI主要通過(guò)下述作用加重CHF：激活化學(xué)及壓力感受器，它們將信號(hào)傳導(dǎo)至下丘腦，興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，并且激活RAAS；TNF-、白介素-6和不對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸等致炎細(xì)胞因子增生，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能異常和內(nèi)皮損傷；尿毒癥環(huán)境下，冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)膜受到損害，內(nèi)皮細(xì)胞異常增生，引起纖維帽破裂，形成冠狀動(dòng)脈損傷；CKI患者發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加4-羥基壬烯和乙醛化脂質(zhì)過(guò)氧化物，增加心血管損害，加重心肌供血不足，進(jìn)一步降低心功能。,J Nephrol, 2004; 17: 749-761,貧血加重CHF研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體貧血時(shí)，為了維持生命器官對(duì)氧的需求，神經(jīng)內(nèi)分泌作用加強(qiáng)，主要是激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，使兒茶酚胺、血管緊張素和去甲腎上腺素等水平升高。心臟在長(zhǎng)期缺氧和神經(jīng)內(nèi)分泌作用增加下，發(fā)生脂肪性變和退行性變，以致心肌細(xì)胞壞死和纖維化，心肌收縮力減弱和代償功能降低進(jìn)一步加重。血液Hb水平降低、粘滯度下降、血容量增加，以致回心血量、心搏量和心率均增加，形成高動(dòng)力循環(huán)。同時(shí)，在貧血情況下全身組織缺血，周?chē)?dòng)脈擴(kuò)張，外周血管阻力下降。心臟長(zhǎng)期處于前負(fù)荷超載，后負(fù)荷降低狀態(tài)，加重了心臟離心性重塑。,Int J Cardiol, 2002; 86:115-121,老年人CRAS診斷研究進(jìn)展 Silverberg等對(duì)CRAS定義為CHF、CKI和貧血三聯(lián)征。故CRAS的的診斷標(biāo)準(zhǔn)涉及下述3個(gè)特殊問(wèn)題。而且Silverberg等主要報(bào)告患者的平均年齡均70歲。屬于老年人。然而，Silverberg等在其報(bào)告中并未對(duì)這三個(gè)問(wèn)題提出老年人診斷標(biāo)準(zhǔn)。,關(guān)于老年人CHF的診斷問(wèn)題由于老年人的CHF缺乏特征性，迄今為止未見(jiàn)關(guān)于老年人CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)的報(bào)告。最近，DiBari等采用前瞻性隨機(jī)研究方法，對(duì)Framingham、波士頓、Gothenburg和歐洲心臟病學(xué)會(huì)的4中CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)，以65歲的社區(qū)居民為對(duì)象進(jìn)行研究。結(jié)果認(rèn)為，波士頓標(biāo)準(zhǔn)組成條件最為合理，對(duì)于65歲老年人CHF的診斷較為準(zhǔn)確。,關(guān)于老年人CHF的診斷問(wèn)題波士頓標(biāo)準(zhǔn)的最大特點(diǎn)是以肺毛細(xì)血管嵌頓壓12mmHg作為CHF的診斷依據(jù)，故推薦診斷老年人CHF采用波士頓標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)采用積分法：總積分8可以確診；5-7為可疑；4可以排除。其積分方法。值得重視的是：下述兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)對(duì)于診斷老年人CHF具有特別重要價(jià)值：核素心室造影LVEF500pg/ml。,Curr Opin Cardiol, 2002; 17: 340-345,關(guān)于老年人CKI的診斷問(wèn)題各種腎臟疾病發(fā)展到一定階段，必然出現(xiàn)CKI。按其功能損害程度有不同分期方法。但迄今國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)有關(guān)老年人CKI的特殊分期方法。Silverberg等報(bào)告入選對(duì)象均按照國(guó)際通用的美國(guó)國(guó)家腎臟病基金會(huì)（NKF）1999年CKD分期法。該法的最大特點(diǎn)是以腎臟病理改變作為依據(jù)。目前，我國(guó)臨床中多數(shù)采用中華內(nèi)科雜志編委會(huì)腎臟病專(zhuān)業(yè)組1993年制定的CKI分期法，GFR以 Ccr作為指標(biāo)。,Am J Kidney Dis. 1997; 30: S192-240,關(guān)于老年人貧血的診斷問(wèn)題 Silverberg等在CRAS診斷中，均將貧血標(biāo)準(zhǔn)定為 Hb120g/L。日本學(xué)者白倉(cāng)氏主張老年人貧血以Hb110g/L、紅細(xì)胞數(shù)4.0X1012/L以及紅細(xì)胞比積35%作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，較為適合亞洲地區(qū)老年人狀況。王孟學(xué)認(rèn)為中國(guó)老年人貧血以Hb110g/L，紅細(xì)胞數(shù)3.5X1012/L以及紅細(xì)胞比積35%，可以確定診斷。,老年人CRAS的治療研究進(jìn)展 近年，CHF藥物治療取得了長(zhǎng)足進(jìn)展，頑固性CHF再同步化治療取得了初步成功，冠脈內(nèi)注入自身干細(xì)胞樣細(xì)胞治療急性心肌梗塞CHF取得了較大進(jìn)展，CRAS抗氧化應(yīng)激治療在積極探索中。就CRAS早期糾正貧血的意義和方法，介紹如下。,老年CRAS患者糾正貧血的意義Silverberg等報(bào)告80歲以上老年人CRAS或CHF伴有貧血40例，早期糾正貧血的結(jié)果顯示，疲勞和氣短直觀模擬分級(jí)（Visual Analogue Scale, VAS）由8.41.6升至2.61.9；NYHA由3.91.3升至2.70.4；左室射血分?jǐn)?shù)（%）由31.614.1升至41.012.9；下降的GFR趨于穩(wěn)定。并使其睡眠改善，食欲增加，營(yíng)養(yǎng)不良狀況好轉(zhuǎn)，生活質(zhì)量顯著提高，住院次數(shù)、口服或靜注速尿劑量明顯減少。,Isr Med Assoc J, 2003; 5: 337-339,老年CRAS患者糾正貧血的意義Silverberg等報(bào)告老年頑固性CHF合并CKI126例的治療效果顯示，Hb、GFR和射血分?jǐn)?shù)均顯著改善，左室容量減少，左室擴(kuò)張和肥厚減輕，平均住院次數(shù)由3.73.5降至0.20.5。Silverberg等報(bào)告CRAS179例治療的1年死亡率降為10.1%，此前報(bào)告嚴(yán)重CHF的1年死亡率則為30-50%?？梢?jiàn)，采用本法治療CRAS患者的貧血，具有非常重要的意義。,Nephrol Dial Transplant, 2002;18:141-146,老年CRAS患者糾正貧血的方法 Silverberg等對(duì)于老年CRAS患者糾正貧血，均采取皮下注射EPO和靜脈注射鐵劑年并用的方法。,EPO的應(yīng)用EPO是由人體腎小管周?chē)g質(zhì)細(xì)胞、肝細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞所產(chǎn)生。目前臨床應(yīng)用的EPO制劑，多由重組DNA技術(shù)合成。、EPO的主要作用是，與紅系祖細(xì)胞的表面受體結(jié)合，促進(jìn)紅細(xì)胞增殖、分化和成熟，從而增加紅細(xì)胞數(shù)和Hb含量；穩(wěn)定紅細(xì)胞膜，提高紅細(xì)胞膜抗氧化酶的功能，形成酶旁包質(zhì)和低分子抗氧化物，全面改善抗氧化作用。,Kidney Int, 2003; 64(suppl): 40-47,EPO的應(yīng)用Silverberg和Iaina等認(rèn)為采用EPO治療貧血，可能有效地加強(qiáng)抗氧化防御系統(tǒng)，減輕心血管系統(tǒng)的損害，防止CKI惡化。Silverberg等對(duì)老年人包括80歲以上CRAS患者應(yīng)用EPO的方法是：開(kāi)始劑量4000IU5000IU皮下注射，每周一次；逐漸增加至10000IU，每周一次；然后根據(jù)患者臨床反應(yīng)或Hb達(dá)到并維持在125g/L時(shí)，酌情減量或改為4000IU，每23周1次，也可停藥觀察。,Nat Clin Pract Cardiovasc Med, 2005;2: 95-100,EPO的應(yīng)用EPO的主要副作用是可能引起血壓輕微升高，偶有報(bào)告誘發(fā)腦血管意外和癲癇發(fā)作等，故治療中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者血壓，必要時(shí)適當(dāng)增加降壓藥劑量，對(duì)有腦血栓形成病史者慎用，有EPO過(guò)敏者禁用。,鐵劑的應(yīng)用臨床研究證明，口服鐵劑不能滿足EPO作用下骨髓產(chǎn)生大量紅細(xì)胞對(duì)鐵的需要，靜脈注射鐵劑效果明顯優(yōu)于口服，尤其對(duì)于年齡65歲的老年患者。研究還發(fā)現(xiàn)血透患者口服鐵劑無(wú)升高Hb的作用。故在2000年美國(guó)FDA即已批準(zhǔn)長(zhǎng)期透析接受EPO治療患者靜脈注射鐵劑。最近，美國(guó)FDA又批準(zhǔn)慢性腎臟病伴有缺鐵性貧血患者為靜脈注射鐵劑的適應(yīng)癥。,鐵劑的應(yīng)用對(duì)老年CRAS或CHF伴有貧血患者的給藥方法是，蔗糖鐵（VenoferVifor）200mg加入150ml等滲鹽水中，靜脈點(diǎn)滴時(shí)間不少于60min，1次/12周。直到Hb達(dá)到125g/L，血清鐵蛋白達(dá)到500ug/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度達(dá)到40%,而后延長(zhǎng)靜脈鐵劑的使用間隔，保持患者上述指標(biāo)水平。,鐵劑的應(yīng)用目前，國(guó)外普遍使用的靜脈鐵劑除蔗糖鐵外，尚有英國(guó)生產(chǎn)的右旋糖苷鐵注射液（Imferon），但該藥注射前需先以0.1ml作靜脈過(guò)敏試驗(yàn)。靜脈補(bǔ)鐵時(shí)，患者可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)或低血壓，故應(yīng)注意監(jiān)測(cè)。但是，最近Iaina發(fā)表的文獻(xiàn)中，并沒(méi)有完全排除口服補(bǔ)鐵的意義。,鐵劑的應(yīng)用應(yīng)注意到：過(guò)量補(bǔ)鐵或鐵儲(chǔ)備過(guò)量，