子宮肌瘤診治

子宮肌瘤的診治及其進展,1,女性生殖器官中最常見的良性腫瘤由平滑肌和結(jié)締組織組成35歲以上婦女發(fā)生率40%-50%占婦科住院病人的30%左右是導(dǎo)致子宮切除術(shù)的主要原因 曹澤毅主編.中華婦產(chǎn)科學 臨床版 北京，2010：614,【概述】,子宮肌瘤（myoma of uterus),2,確切病因不清。目前認為： 子宮肌瘤的過程可能涉及正常子宮肌層的體細胞突變和性激素作用及局部生長因子間復(fù)雜的相互作用，這些因素均在肌瘤的病因?qū)W中占有重要地位,【病因 etiology】,3,由未成熟的子宮壁或血管平滑肌細胞異常增生所產(chǎn)生 子宮肌瘤是衍生于單個肌瘤平滑肌細胞的單克隆腫瘤多發(fā)性子宮肌瘤可能是由于在子宮肌層內(nèi)多灶性潛伏 的細胞所形成的多源性單克隆腫瘤。,子宮肌瘤的組織學發(fā)生,4,雌激素的作用 雌激素是肌瘤生長的主要促進因素,臨床證據(jù)：生育期多發(fā)，妊娠期增大，絕經(jīng)后縮小或消失生化證據(jù)：肌瘤組織E2升高、E1轉(zhuǎn)化低分子生物學證據(jù)：肌瘤中ER增加、P450酶增加、細胞分裂增多、凋亡減少促瘤機制：E2上調(diào) PR 、表皮生長因子、胰島素樣生長因子，促肌瘤生長。E2也刺激細胞外基質(zhì)分化，促進肌瘤生長 肌瘤局部組織對E2敏感性增加具有重要作用：肌瘤患者血中E2、P水平無明顯增加，肌瘤組織中ERmRNA及蛋白表達增加，增強了E2的作用,子宮肌瘤病因,5,孕激素的作用 孕激素促進肌瘤細胞分裂增殖，促進肌瘤發(fā)生發(fā)展 是子宮肌瘤發(fā)生的啟動因子和促進劑,臨床證據(jù)：GnRHa肌瘤縮小、米非司酮使肌瘤縮小，GnRHa+p肌瘤不縮小生化證據(jù)：孕酮使肌瘤細胞有絲分裂明顯增加分子生物學證據(jù)：肌瘤中PR的mRNA及蛋白表達升高、增殖抗原Ki-67明顯增加、分泌期肌瘤中上皮生長因子及凋亡抑制基因bcl-2增加促瘤機制：P通過 PR介導(dǎo)的細胞信號通路促進肌瘤細胞分化，抑制細胞凋亡，促進肌瘤生長,子宮肌瘤病因,6,子宮肌瘤病因遺傳學變化,體細胞突變是肌瘤形成中的起始事件，包括從點突變到染色體丟失和增多的多種染色體畸變。首先是點突變并給細胞提供一種選擇性生長的優(yōu)勢，其次是與肌瘤有關(guān)的結(jié)構(gòu)異常 有34.4%46.1%子宮肌瘤存在染色體異常核型 常見畸變?nèi)旧w為6，7，10，12，14，還有1，2，3，4，5，13，15，22和X 常見的畸變包括易位(t)、三體(Tri)、缺失(del)、重排、斷裂、成環(huán)等 在染色體異常的子宮肌瘤中，許多都是帶有染色體正常細胞的嵌合體，提示肌瘤中細胞遺傳學畸變是腫瘤形成過程中的重要改變,7,生長因子與子宮肌瘤發(fā)生的關(guān)系,研究表明性激素的促肌瘤作用是通過生長因子產(chǎn)物實現(xiàn)的，相關(guān)的生長因子有三類： 第一類轉(zhuǎn)化生長因子-(TGF-)：它與創(chuàng)傷修復(fù)和各種纖維生成性疾病有關(guān)，子宮肌瘤比對照組TGFmRNA水平升高3.55倍，提示與肌瘤生長有關(guān)。由于子宮肌瘤在TGF-配體受體系統(tǒng)的改變與其他纖維生成性疾病相似，故有人把子宮肌瘤作為一種纖維組織生成性疾病。據(jù)此，一些已知的抗纖維生成的藥物可能為子宮肌瘤的藥物治療提供了新的途徑。,8,生長因子與子宮肌瘤的發(fā)生,第二類肝素結(jié)合生長因子(HBGF)： 包括堿性成纖維細胞生長因子(BFGF)、肝素結(jié)合表皮生長因子(HBEGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和血小板衍化生長因子(PDGF)，刺激血管內(nèi)皮細胞的增生和(或)遷移和平滑肌有絲分裂子宮肌瘤是一個血管生成的腫瘤，肝素結(jié)合生長因子能夠促進肌瘤細胞生長是通過2個機制：第一是增加位于腫瘤中的平滑肌細胞的增殖，第二是通過刺激血管形成。腫瘤壞死因子是BFGF的抑制劑，實驗及臨床證據(jù)均證明TNF能明顯縮小子宮肌瘤體積,9,生長因子與子宮肌瘤的發(fā)生,第三類胰島素樣生長因子(IGF)： 動物實驗證明子宮肌細胞可產(chǎn)生IGF，它們的表達是通過卵巢甾體激素控制的。IGF-對正常的子宮肌細胞和肌瘤的平滑肌細胞均能促進有絲分裂和分化。有報道IGF-受體和蛋白在子宮肌瘤的表達明顯升高，絕經(jīng)后和使用GnRHa治療的婦女子宮肌瘤中IGF-表達降低，支持了卵巢甾體激素調(diào)節(jié)著IGF-表達的觀點。性激素提高上調(diào)IGF-1表達促使肌瘤生長,10,1、生長部位 宮體肌瘤 90% 宮頸肌瘤 10% 2、與肌壁的關(guān)系 肌壁間肌瘤(intramural myoma) 60-70 漿膜下肌瘤(subserous myoma) 20 粘膜下肌瘤(submucous myoma)10-15,【分類Classification】,11,【分類Classification】,（1）肌壁間肌瘤 子宮肌層內(nèi)肌瘤，周圍有正常組織包繞， 肌瘤與肌壁間界線清楚，有假包膜，單個或多個, 大小不一。子宮增大，局部可隆起。（2）漿膜下肌瘤 帶蒂漿膜下肌瘤、闊韌帶肌瘤。子宮增大，不規(guī)則, 凹凸不平，呈結(jié)節(jié)狀。（3）粘膜下肌瘤 突出于宮腔，可改變宮腔的形狀。帶蒂粘膜肌瘤,子宮收縮, 推擠于宮頸外口或陰道口。 子宮均勻增大。 多發(fā)性子宮肌瘤,12,13,14,15,1. 肌瘤為實性球形結(jié)節(jié)，或不規(guī)則形狀，質(zhì) 地較硬 2. 假包膜形成, 易剝出 3. 血管穿過假包膜提供營養(yǎng),血管壁缺乏外膜 4. 肌瘤切面呈白色,可見旋渦狀或編織狀 5. 鏡檢:平滑肌纖維交叉排列, 其間摻有不等 量纖維結(jié)締組織,【病理pathology】,16,紅色變(red degeneration),玻璃樣變(hyaline degeneration),鈣化(degeneration with calcification ),肉瘤變(sarcomatous change),囊性變(cysic degeneration),【變性degeneration】肌瘤失去其原有典型結(jié)構(gòu)肌瘤變性,最常見,肌瘤細胞壞死液化,妊娠產(chǎn)褥多見,1%,17,Here is a very large leiomyoma of the uterus that has undergone degenerative change and is red (so-called red degeneration).,18,This is a leiomyosarcoma protruding from myometrium into the endometrial cavity of this uterus that has been opened laterally so that the halves of the cervix appear at right and left. It is not just an ordinary leiomyoma.,19,(一)癥狀 與肌瘤的部位有關(guān)，多數(shù)無明顯癥狀月經(jīng)改變 經(jīng)量增多、經(jīng)期延長、周期縮短、不規(guī)則出血下腹包塊或陰道內(nèi)包塊 子宮增大、帶蒂肌瘤白帶增多 合并感染可有膿血白帶腰酸、下墜、腹痛 漿膜下肌瘤蒂扭轉(zhuǎn)，肌瘤紅色變。壓迫癥狀 向前壓迫膀胱: 尿急、尿頻、尿潴留 向后壓迫直腸：便秘、排便不暢 向兩側(cè)壓迫輸尿管：腎盂積水對生育的影響 不孕、流產(chǎn)、早產(chǎn)、難產(chǎn)、產(chǎn)后出血繼發(fā)性貧血 頭暈、乏力、心慌、氣短,【臨床表現(xiàn)Clinical manifestation】,20,1、腹部檢查 可及包塊2、婦科檢查 肌壁間肌瘤 子宮增大，質(zhì)硬，表面可不平。漿膜下肌瘤 子宮增大，局部突起，與子宮有細 蒂相連，可蒂扭轉(zhuǎn)。粘膜下肌瘤 位于宮腔內(nèi)。子宮均勻增大，帶蒂粘膜肌瘤脫出于宮頸口處，有時宮口擴張，肌瘤脫至陰道內(nèi)， 呈實性、紅色、表面光滑。 若伴感染 ， 表面可見潰瘍、壞死、膿性溢液。,（二）體征,Myoma,21,(一)病史 (二)癥狀（經(jīng)量多） (三)體征（子宮大） (四)輔助檢查（B超、宮腔鏡、腹腔鏡）,【診斷diagnosis】,22,【鑒別診斷differential diagnosis】,1、妊娠子宮 2、卵巢腫瘤 3、子宮腺肌病及腺肌瘤 4、盆腔炎性腫物 5、子宮畸形,23,子宮肌瘤治療原則,【治療management】,患者年齡有無生育要求癥狀嚴重程度肌瘤大小肌瘤位置肌瘤生長速度有無惡變可能,保守治療 手術(shù)治療,24,保守治療的優(yōu)缺點,優(yōu)點：無創(chuàng)傷、無痛苦解剖結(jié)構(gòu)正常，對性功能無影響或影響小對婦科內(nèi)分泌無影響或影響可逆轉(zhuǎn)保留生育功能缺點：效果不確切、不持久、非根治性,Myoma,25,1.隨訪觀察 適應(yīng)證：肌瘤小、無癥狀、近絕經(jīng)期患者方法 3-6個月復(fù)查一次 癥狀有無發(fā)展 肌瘤增長速度 有無并發(fā)癥發(fā)生 診斷是否正確,保守治療方法,Myoma,26,2.藥物治療 適應(yīng)證：癥狀輕、近絕經(jīng)、身體不宜手術(shù)者 作用: 縮小肌瘤以利于妊娠、術(shù)前控制癥狀減輕 貧血、術(shù)前縮小肌瘤利于手術(shù)、近絕經(jīng)婦女 提前絕經(jīng)避免手術(shù) 方法： GnRH-a：3.75mg/3.6mg im/H，每月1次x3-6m 米非司酮：10-12.5mg/d po，3m,保守治療方法,Myoma,27,關(guān)于GnRH-a作用及機制,GnRH是下丘腦分泌的10肽激素，促使垂體FSH和LH的分泌，半衰期2-4分鐘GnRHa是人工合成的促性腺激素釋放激素類似物，改變第6和10位氨基酸使半衰期延長至2-7.5h，生物效應(yīng)提高50-100倍。與GnRH競爭受體從而抑制垂體促性腺激素釋放， FSH、LH水平下降，導(dǎo)致低雌激素狀態(tài)（藥物去勢），使子宮內(nèi)膜變薄、子宮體積縮小、肌瘤縮小,28,GnRHa產(chǎn)品,曲普瑞林達菲林 3.75mg/支（博福益普生（天津）制藥有限公司生產(chǎn)）戈舍瑞林諾雷德 3.6mg/支（阿斯利康） 亮丙瑞林抑那通、博恩諾康 3.75mg（天津武田、北京博恩特）,29,GnRHa的結(jié)構(gòu)特點,半衰期延長天然GnRH的3分鐘延長到2-7.5小時更不容易被酶分解 與特異性受體的親和力更強結(jié)合力是天然GnRH的50-100倍,30,子宮體積縮小3050%肌瘤體積縮小50%左右明顯緩解由于肌瘤引起的盆腔疼痛和壓迫癥狀有助于提高血紅蛋白和糾正貧血,使用GnRHa三個月后,31,米非司酮（RU486）治療子宮肌瘤,作用原理：主要作用為抗孕激素性能 （1）作為孕酮拮抗劑，可代替天然孕酮作用于子宮內(nèi)膜，占有 內(nèi)膜細胞的孕酮受體。 （2）抗孕酮作用導(dǎo)致蛻膜組織壞死，剝離出血，使黃體溶解， 激發(fā)內(nèi)源性前列腺素產(chǎn)生。 （3）作用于下丘腦和垂體，抑制促性腺激素分泌，也導(dǎo)致黃體 溶解。 （4）促進宮頸膠原纖維的分解，軟化宮頸。 （5）增強子宮肌肉對前列腺素的敏感性。,32,米非司酮（RU486）治療子宮肌瘤,用法：10-12.5mg/d po x 3m 效果：米非司酮和GnRH-a比較，其縮小子宮肌瘤的療效相仿，其副反應(yīng)輕且發(fā)生率低，停藥后子宮肌瘤復(fù)發(fā)率也較后者低，價格便宜 副反應(yīng)：抗糖皮質(zhì)激素作用(長期大劑量2 mgkg-1.d-1連用23 m時)；胃腸道反應(yīng)；陰道不規(guī)則出血；其他：如皮疹、發(fā)熱、潮紅、過敏反應(yīng)極少出現(xiàn)。禁忌癥：嚴重的心血管、呼吸、消化、內(nèi)分泌疾??；腎上腺皮質(zhì)功能不全；青光眼、哮喘、過敏體質(zhì)；妊娠劇吐；煙、酒嗜 好者；隨訪困難者。,33,肌瘤切除術(shù),子宮切除術(shù),手術(shù)治療子宮肌瘤,開腹手術(shù)陰式手術(shù)腹腔鏡宮腔鏡,適應(yīng)證月經(jīng)過多致貧血；蒂扭轉(zhuǎn)；壓迫癥狀；不孕或流產(chǎn)；生長快疑惡變,34,(1)子宮切除術(shù) (Hysterectomy): 適于不要求保留生育功能或疑有惡變者。 根治性手術(shù)(2)肌瘤切除術(shù)(myomectomy)： 適于希望保留 生育功能者。術(shù)后復(fù)發(fā)率約50%,手術(shù)治療,35,子宮切除術(shù),經(jīng)腹子宮切除術(shù)經(jīng)腹腔鏡子宮切除術(shù)經(jīng)陰道子宮切除術(shù) 優(yōu)點：根治性手術(shù) 缺點：改變了生殖道及盆底解剖，對性生活及卵巢功能造成一定影響選擇何種手術(shù)方式？ 附件去留問題？,Myoma,36,子宮切除術(shù),37,子宮切除術(shù)對卵巢及性功能的影響,子宮的內(nèi)分泌功能子宮是生育器官、激素的靶器官、內(nèi)分泌器官、性活動器官分泌多種生物活性的物質(zhì)，如前列腺素，在調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌中起到重要作用，與心血管健康息息相關(guān)分泌泌乳素、胰島素生長因子、松弛素、上皮因子、內(nèi)皮素、細胞因子及金屬蛋白酶、一氧化氮合成酶等子宮內(nèi)膜中有豐富的雌孕激素受體，這些受體在下丘腦、卵巢、子宮系統(tǒng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中起到重要的作用激素受體平衡紊亂將導(dǎo)致內(nèi)分泌失調(diào)，雌激素減少，引發(fā)一系列臨床癥狀,38,子宮切除術(shù)對卵巢功能的影響,保留卵巢者， 其功能有不同程度的下降，影響女性內(nèi)分泌功能，使絕經(jīng)期提前出現(xiàn),卵巢血供減少保留的卵巢可發(fā)生粘連、扭曲子宮與卵巢間的平衡被破壞，引起內(nèi)分泌紊亂,39,子宮切除術(shù)后卵巢功能變化,卵巢功能下降:術(shù)后6M、12M 血中E2 抑制素 FSH LH絕經(jīng)提早3-5年,40,子宮切除術(shù)對性功能的影響,多數(shù)患者術(shù)后性生活出現(xiàn)不同程度的影響性滿意度下降： 術(shù)后E2下降，陰道分泌物減少，宮頸粘液的缺失，使陰道干澀；宮頸陰道神經(jīng)叢破壞；盆地結(jié)構(gòu)改變；陰道殘端疤痕攣縮等性喚起障礙： 影響盆腔自主神經(jīng)功能，性喚起發(fā)生障礙，性高潮下降或缺失小部分患者術(shù)后性功能無明顯影響，少數(shù)性生活質(zhì)量改善,41,子宮肌瘤手術(shù)治療,醫(yī)生應(yīng)嚴格掌握子宮切除及卵巢切除的手術(shù)指證，選擇合理的術(shù)式及手術(shù)范圍，盡量減少手術(shù)給病人帶來的不良影響保留功能及微創(chuàng)的手術(shù)方式倍受推崇 子宮肌瘤剔除術(shù) 子宮動脈栓塞術(shù) 子宮肌瘤射頻消融術(shù) 保留血管的子宮切除術(shù),42,子宮肌瘤切除術(shù),手術(shù)方式：經(jīng)腹經(jīng)腹腔鏡經(jīng)陰道經(jīng)宮腔鏡,43,在宮頸峽部束扎子宮血管,子宮表面切口,分離肌瘤,處理肌瘤基底部,子宮肌瘤剔除術(shù)技巧,44,基底殘端縫扎,縫合肌層,縫合漿基層,帶蒂漿膜下肌瘤,45,鄭州大學一附院剝除的208個子宮肌瘤2009年9月,46,腹腔鏡手術(shù)優(yōu)點 創(chuàng)傷小 恢復(fù)快 出院早,47,腹腔鏡肌瘤切除術(shù),48,宮腔鏡粘膜下肌瘤切除術(shù),49,介入選擇性子宮動脈栓塞術(shù),經(jīng)皮股動脈穿刺， 放置動脈導(dǎo)管，經(jīng)髂外動脈、腹主動脈至對側(cè)髂內(nèi)動脈，行子宮血管 造影，確認子宮動脈及子宮肌瘤所在部位，然后作選擇性子宮動脈插管確認導(dǎo)管已插入子宮動脈后，將栓塞微粒經(jīng)導(dǎo)管注入子宮動脈，微粒用量因人而異，以能完全阻斷子宮動脈血流為宜,Myoma,50,介入治療效果評價,治療后6個月子宮總平均體積縮小了50.85%；肌瘤總平均體 積為比治療前縮小了53.43%；于12個月肌瘤總平均體積比治療前縮小了66.86%術(shù)后月經(jīng)量明顯減少，6M時Hb上升32.75%術(shù)后卵巢功能在短期內(nèi)下降，多數(shù)逐漸恢復(fù)正常，持續(xù)性卵巢衰竭6cm達出血發(fā)生率59% 各種肌瘤變性發(fā)生率達56%左右，紅色變性13%-40% 肌瘤蒂扭轉(zhuǎn)、嵌頓、子宮扭轉(zhuǎn)較少見,子宮肌瘤對妊娠的影響,摘自楊孜的網(wǎng)絡(luò)文章,58,子宮肌瘤合并妊娠的處理,孕前：有不孕、流產(chǎn)、早產(chǎn)史，主張先行肌瘤剔除術(shù)孕早期：較大肌瘤估計會有并發(fā)癥者，征得同意先流產(chǎn)再肌瘤剔除孕中期：無論肌瘤大小數(shù)目，首選嚴密監(jiān)測下保守治療。如肌瘤影響胎兒發(fā)育、紅色變性保守無效、蒂扭轉(zhuǎn)時可行肌瘤剔除，最好在孕5月之前進行手術(shù)孕晚期：較