遺傳性疾病PPT課件

兒科學(xué),1,2,遺傳性疾病Genetic Diseases,3,第一節(jié) 概述,遺傳性疾病是由于遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能改變所導(dǎo)致的疾病,簡稱遺傳病遺傳病種類繁多，已知有2萬多種，其中表型和基因都明確的遺傳病有3500多種總體缺乏有效治療方法，存活患兒常伴有智力低下及體格殘疾預(yù)防極為重要,4,一、遺傳病的分類,染色體?。╟hromosomal disorders）單基因遺傳病(monogenic diseases)多基因遺傳病(polygenic diseases)線粒體基因遺傳?。╩itochondrial diseases）基因組印記(genomic imprinting),5,染色體病概念及分類,染色體病是染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常，造成許多基因物質(zhì)的得失而引起的疾病染色體數(shù)目異常染色體結(jié)構(gòu)異常,6,單基因遺傳病的概念,由單個(gè)基因突變所致的遺傳病目前報(bào)道已達(dá)數(shù)千余種，每種疾病的發(fā)病率非常低。在一對(duì)基因中只要有一個(gè)致病基因存在就能表現(xiàn)性狀稱顯性基因，一對(duì)基因需2個(gè)基因同時(shí)存在病變時(shí)才能表現(xiàn)性狀稱隱性基因單基因遺傳病按不同遺傳模式分為以下5類遺傳方式,7,單基因遺傳病的遺傳方式,常染色體顯性遺傳（autosomal dominant inheritance）常染色體隱性遺傳（autosomal recessive inheritance）X連鎖隱性遺傳（X-linked recessive inheritance）X連鎖顯性遺傳（X-linked dominant inheritance ）Y連鎖遺傳（Y-linked inheritance ）,8,常染色體顯性遺傳家系特點(diǎn)：,父母一方有病，子女有50風(fēng)險(xiǎn)率；父母雙方有病，子女有75風(fēng)險(xiǎn)率；男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等,9,常染色體隱性遺傳家系特點(diǎn)：,父母各自帶1個(gè)致病隱性基因患者為純合子同胞中25%發(fā)病，25%正常，50%為攜帶者近親婚配發(fā)病率增高,10,X連鎖隱性遺傳家系特點(diǎn)：,男性患者與正常女性婚配，男性都正常，女性都是攜帶者女性攜帶者與正常男性婚配，男性50%是患者，女性50%為攜帶者,11,X連鎖顯性遺傳家系特點(diǎn)：,患者雙親之一是患者，男性患者后代中女性都是患者，男性都正常女性患者所生子女，50%為患者。女性患者病情較輕,12,Y連鎖遺傳家系特點(diǎn)：,Y連鎖遺傳致病基因位于Y染色體上， 只有男性出現(xiàn)癥狀，由父傳子,多基因遺傳病概念,多基因遺傳病是通過兩對(duì)以上致病基因的累積效應(yīng)及環(huán)境因素共同作用所致的遺傳病其遺傳效應(yīng)亦受不良環(huán)境因素的影響與單基因遺傳病相比，多基因遺傳病不是只由遺傳因素決定，而是遺傳因素與環(huán)境因素共同起作用,13,線粒體基因遺傳病的概念,人類細(xì)胞中有一部分DNA存在于細(xì)胞漿內(nèi)，稱為線粒體DNA，按母系遺傳基因突變?yōu)橐唤M較為獨(dú)特的遺傳病已發(fā)現(xiàn)60余種疾病與線粒體基因突變或線粒體結(jié)構(gòu)異常有關(guān),14,基因組印記的概念,基因根據(jù)來源親代的不同而有不同的表達(dá)控制某一表型的一對(duì)等位基因因親源不同而呈差異性表達(dá)，即兩條等位基因如皆來自父源或母源則有不同的表現(xiàn)形式基因組印記還影響某些遺傳病的表現(xiàn)度、外顯率等,15,二、遺傳病的診斷和預(yù)防,遺傳病的診斷病史體格檢查實(shí)驗(yàn)室檢查遺傳咨詢 遺傳病的預(yù)防一級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防三級(jí)預(yù)防,16,病史,全身檢查，家系調(diào)查和家譜分析，記錄母親妊娠史詳細(xì)詢問母親孕期用藥史及病史,17,體格檢查,注意頭面、耳位、眼距，眼裂，鼻翼、唇腭裂和高腭弓，上下部量、指距、乳間、脊柱、胸廓異常，關(guān)節(jié)活動(dòng)、皮膚和毛發(fā)色素，手紋，外生殖器注意黃疸、肝脾腫大和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀注意特殊汗味、體味或尿味,18,實(shí)驗(yàn)室檢查,染色體核型分析熒光原位雜交（FISH）基因芯片技術(shù)DNA分析生物化學(xué)測定,19,遺傳病的預(yù)防,20,第二節(jié) 染色體病,染色體病是由于各種原因引起的染色體的數(shù)目或/和結(jié)構(gòu)異常的疾病，常造成機(jī)體多發(fā)畸形、智力低下、生長發(fā)育遲緩和多系統(tǒng)的功能障礙,故又稱之為染色體畸變綜合征(chromosomal aberration syndrome),21,一、染色體畸變分類,染色體數(shù)目異常染色體結(jié)構(gòu)異常染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常同時(shí)存在,22,染色體數(shù)目異常,是由于染色體在減數(shù)分裂或有絲分裂時(shí)不分離,而使46條染色體固有數(shù)目增加或減少。同一個(gè)體的細(xì)胞存在兩種不同的染色體核型，即體內(nèi)存在兩種或兩種以上的細(xì)胞系，稱為嵌合體(mosaic),23,染色體結(jié)構(gòu)異常,是由于各種原因造成染色體斷裂所引起，斷裂后斷端富有粘著性，能與其它斷端再結(jié)合，發(fā)生結(jié)構(gòu)重排而導(dǎo)致缺失、倒位、易位、等臂、環(huán)形染色體等改變根據(jù)遺傳物質(zhì)是否丟失，染色體結(jié)構(gòu)異?？梢苑譃槠胶庑耘c非平衡性兩類,24,二、染色體畸變的原因,物理因素化學(xué)因素生物因素孕婦年齡遺傳因素,25,三、染色體病的臨床特征,常染色體病 生長發(fā)育遲緩智能發(fā)育落后多發(fā)性先天畸形性染色體病 常伴有性征發(fā)育障礙或異常,26,四、染色體核型分析的指征,疑似患有染色體病者有多種先天性畸形有明顯生長發(fā)育障礙或智能發(fā)育障礙性發(fā)育異?；虿蝗l(fā)性不孕或多次自然流產(chǎn)史有染色體畸變家族史等,27,(一)21-三體綜合征,又稱Downs綜合征,也稱先天愚型，是人類最早被確定的染色體病在活產(chǎn)嬰兒中發(fā)生率約1:6001:1000母親年齡愈大，發(fā)生率愈高。,28,遺傳學(xué)基礎(chǔ),細(xì)胞遺傳學(xué)特征是第21號(hào)染色體呈三體征(trisomy 21）是由于親代之一的生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂形成配子時(shí),或受精卵在有絲分裂時(shí), 21號(hào)染色體發(fā)生不分離，胚胎體細(xì)胞內(nèi)存在一條額外的21號(hào)染色體,29,臨床表現(xiàn),智能落后特殊面容生長發(fā)育遲緩伴有多種畸形,30,實(shí)驗(yàn)室檢查,細(xì)胞遺傳學(xué)檢查 根據(jù)核型分析可分為三型: 1.標(biāo)準(zhǔn) 2.易位型 3.嵌合體型熒光原位雜交,31,診斷與鑒別診斷,依據(jù)特殊面容、智能與生長發(fā)育落后、皮紋特點(diǎn)、染色體核型分析以確診與先天性甲狀腺功能減低癥鑒別，甲減伴有顏面粘液性水腫、頭發(fā)干燥、皮膚粗糙、喂養(yǎng)困難、便秘腹脹等癥狀,可測血清TSH、FT4確診,32,遺傳咨詢,再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為1%母親年齡愈大,風(fēng)險(xiǎn)率愈高對(duì)于生育過唐氏綜合征的孕婦以及其他高危孕婦（如高齡孕婦），應(yīng)在懷孕期間進(jìn)行羊水染色體檢查，預(yù)防唐氏綜合征患兒的出生,33,產(chǎn)前篩查,唐氏篩查（血清學(xué)篩查）將孕婦區(qū)分為高危與低危兩類對(duì)于高危孕婦進(jìn)一步進(jìn)行羊水穿刺做最終診斷唐氏篩查的優(yōu)點(diǎn)是接受度高，只需采血一次即可完成。但是它具有假陽性率高與漏檢率高的缺點(diǎn)。新的無創(chuàng)篩查技術(shù)有待建立,34,治療,尚無有效治療方法。采用綜合措施，包括醫(yī)療和社會(huì)服務(wù)，對(duì)患者進(jìn)行長期耐心的教育。訓(xùn)練弱智兒掌握一定的工作技能對(duì)患兒宜注意預(yù)防感染伴有先天性心臟病、胃腸道或其他畸形，可考慮手術(shù)矯治,35,(二)先天性卵巢發(fā)育不全綜合征,本病由Turner于1938年首先報(bào)道,故稱為Turner綜合征（TS）1959年證實(shí)該病因性染色體X呈單體性所致TS在活產(chǎn)女嬰中約占0.4%,該病是人類唯一能生存的單體綜合征,36,遺傳學(xué)基礎(chǔ),細(xì)胞內(nèi)X染色體缺失或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變所致染色體核型有 單體型、嵌合型、結(jié)構(gòu)變異型 X染色體單體型最為常見 結(jié)構(gòu)變異型又分為：長臂等臂X染色體、短臂或長臂部分缺失及少數(shù)病例存在Y染色體片段或來源不明的標(biāo)記染色體,37,臨床表現(xiàn),身材矮小、生長緩慢，青春期無生長加速，成年期身高約135cm140cm青春期無性征發(fā)育、原發(fā)性閉經(jīng)、兩乳頭距離增寬、外生殖器呈幼稚型、不育,38,臨床表現(xiàn),頸短，50有頸蹼，后發(fā)際低、皮膚多痣，有肘外翻患者常伴有其他先天畸形,如主動(dòng)脈縮窄、腎臟畸形(馬蹄腎、易位腎等）智力正?；蛏缘?39,實(shí)驗(yàn)室檢查,1.染色體核型分析 單體型，45，X是最多見的一種，約占60嵌合型，約占該病的 25X染色體結(jié)構(gòu)異常，其中短臂或者長臂的整臂缺失相對(duì)多見，但是也可能發(fā)生部分片段的丟失,40,實(shí)驗(yàn)室檢查,2.內(nèi)分泌激素檢查 垂體促性腺激素黃體生成激素（LH）、卵泡刺激素（FSH）明顯升高，E2降低，部分患者血清生長激素（GH）激發(fā)峰值降低3.B超檢查顯示子宮、卵巢發(fā)育不良，嚴(yán)重者呈纖維條索狀。,41,治療,改善其成人期最終身高、促進(jìn)性征發(fā)育、輔助生殖技術(shù)、社會(huì)心理治療及相關(guān)疾病防治矮身材治療：重組人生長激素可提高患者生長速率，改善成年身高雌性激素替代治療 在青春期可用雌激素進(jìn)行替代療法，2年后可進(jìn)行周期性的雌激素一孕激素療法(人工周期治療)極少數(shù)嵌合型患者可能有生育能力，但其流產(chǎn)或者死胎率極高，30后代患有染色體畸變,42,(三)先天性睪丸發(fā)育不全綜合,先天性睪丸發(fā)育不全綜合征又稱Klinefelter 綜合征，是一種發(fā)病率較高的性染色體疾病，由于性染色體異常導(dǎo)致睪丸發(fā)育不全和不育。是男性不育的常見原因之一。,43,臨床表現(xiàn),男性表型，體格較瘦長，身材較高，指間距大于身高乳房女性化約占40。青春期發(fā)育常延緩，由于無精子，一般不能生育（偶有例外）,44,臨床表現(xiàn),體檢發(fā)現(xiàn)男性第二性征不明顯，無胡須，無喉結(jié)，皮膚白皙，睪丸小，陰莖亦小，陰毛發(fā)育差智商水平處于正常范圍內(nèi)，能夠正常學(xué)習(xí)并且適應(yīng)社會(huì)工作，平均智商較正常人群低1015分左右,45,實(shí)驗(yàn)室檢查,染色體核型分析 染色體標(biāo)準(zhǔn)型為三體型47，XXY生化檢驗(yàn) 患者血清中睪酮降低，垂體促性腺激素黃體生成激素（LH）、卵泡刺激素（FSH）升高其他檢驗(yàn) 患者精液中無精或少精，曲細(xì)精管玻璃樣變，其睪丸間質(zhì)細(xì)胞（Leydig氏細(xì)胞）雖有增生，但內(nèi)分泌活力不足,46,治療,自1112歲始進(jìn)行雄激素療法。采用長效睪酮制劑,如庚酸睪酮治療,開始每次肌注50mg，每3周1次，每隔69個(gè)月增加劑量50mg，直至達(dá)到成人劑量（每3周200mg）,47,第三節(jié) 遺傳代謝病,遺傳性生化代謝缺陷的總稱，由基因突變，引起蛋白質(zhì)分子在結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生改變，導(dǎo)致酶、受體、載體等的缺陷，使機(jī)體的生化反應(yīng)和代謝出現(xiàn)異常，反應(yīng)底物或者中間代謝產(chǎn)物在體內(nèi)大量蓄積，引起一系列臨床表現(xiàn)的一大類疾病種類繁多，常見有400500種單一病種患病率較低，但是總體發(fā)病率較高、危害嚴(yán)重,48,一、遺傳代謝病的分類,氨基酸代謝病 碳水化合物代謝病 有機(jī)酸代謝病脂肪酸氧化障礙溶酶體貯積癥線粒體基因病核酸代謝異常金屬元素代謝異常類固醇代謝異常等,49,80%以上屬常染色體隱性遺傳,其余為X連鎖遺傳、常染色體顯性或者隱性遺傳，線粒體基因遺傳等,二、遺傳代謝病的發(fā)病機(jī)制,由于基因突變，導(dǎo)致蛋白酶功能降低，因酶代謝缺陷引起底物的堆積、產(chǎn)物的缺乏，堆積之底物循旁路代謝途徑產(chǎn)生大量旁路代謝產(chǎn)物，也可造成病理性損在不同的疾病類型中，常以單一因素，或底物堆積、或產(chǎn)物缺乏、或旁路代謝產(chǎn)物產(chǎn)生為主，或多種因素協(xié)同，產(chǎn)生病理損害。,50,三、遺傳代謝病常見癥狀與體征,遺傳代謝病臨床表現(xiàn)有急性危象期、緩解期和緩慢進(jìn)展期，急性癥狀和檢驗(yàn)異常包括急性代謝性腦病、高氨血癥、代謝性酸中毒、低血糖等，全身各器官均可受累，以神經(jīng)系統(tǒng)以及消化系統(tǒng)的表現(xiàn)較為突出有些有容貌異常,毛發(fā)、皮膚色素改變,51,四、遺傳代謝病的診斷,52,(一)苯丙酮尿癥,常染色體隱性遺傳疾病，因苯丙氨酸羥化酶基因突變導(dǎo)致酶活性降低，是先天性氨基酸代謝障礙中最為常見的一種臨床有智力發(fā)育落后，皮膚、毛發(fā)色素淺淡和鼠尿臭味。本病發(fā)病率具有種族和地域差異，我國的發(fā)病率約為1:11000,53,發(fā)病機(jī)制,苯丙氨酸（phenylalanine，Phe）是人體必需氨基酸攝入的Phe一部分用于蛋白質(zhì)的合成，一部分通過苯丙氨酸羥化酶，作用轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼醿H有少量的Phe經(jīng)過次要代謝途徑在轉(zhuǎn)氨酶的作用下轉(zhuǎn)變成苯丙酮酸,54,發(fā)病機(jī)制,苯丙氨酸羥化酶活性降低, 不能將苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸, 導(dǎo)致苯丙氨酸在血液、腦脊液及組織中的濃度極度增高通過旁路代謝產(chǎn)生大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和對(duì)羥基苯乙酸，高濃度的Phe及其代謝物導(dǎo)致腦損傷,55,發(fā)病機(jī)制,苯丙氨酸羥化酶基因位于第12號(hào)染色體上（12q2212q24），基因全長約90Kb，有13個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)含子，成熟的mRNA約2.4kb，編碼451個(gè)氨基酸在中國人群中已發(fā)現(xiàn)了100種以上不同基因突變類型。,56,臨床表現(xiàn),神經(jīng)系統(tǒng)：智力落后頭發(fā)：由黑變黃，皮膚白皙皮膚：濕疹較常見體味： 由于尿和汗液中排出較多苯乙酸，可有明顯鼠尿味,57,診斷,智力落后、頭發(fā)由黑變黃，特殊體味和血苯丙氨酸升高、尿蝶呤譜分析排除四氫生物蝶呤缺乏癥（BH4D）可以確診PKU需與BH4D鑒別本病應(yīng)力求早期診斷與治療, 避免神經(jīng)系統(tǒng)損傷， 新生兒疾病篩查已在全國推廣,58,治療,開始治療的年齡越小，預(yù)后越好采用低苯丙氨酸配方奶治療，待血濃度降至理想濃度逐漸少量添加天然飲食，首選母乳添加食品應(yīng)以低蛋白，低苯丙氨酸食物為原則，其量和次數(shù)隨血苯丙氨酸濃度而定Phe濃度過高或者過低都將影響生長發(fā)育。,59,治療,每個(gè)患兒對(duì)苯丙氨酸的耐受量不同，在飲食治療中，需定期測定血苯丙氨酸，根據(jù)患兒具體情況調(diào)整食譜。低苯丙氨酸飲食治療至少持續(xù)到青春期。終生治療對(duì)患者更有益成年女性患者在懷孕前應(yīng)重新開始飲食控制對(duì)診斷BH4D患者，治療需補(bǔ)充BH4、5-羥色胺和L-DOPA，一般不需飲食治療,60,(二)肝豆?fàn)詈俗冃?常染色體隱性遺傳性疾病P型ATP7B基因異常,導(dǎo)致銅在體內(nèi)儲(chǔ)積臨床上以肝硬化、眼角膜K-F環(huán)和錐體外系三大表現(xiàn)為特征病率約為1：30000。,61,臨床表現(xiàn),無癥狀期，從出生開始到發(fā)病前,隨著體內(nèi)銅沉積量的增加, 患兒逐漸出現(xiàn)器官受損肝臟損害最常見，以512歲發(fā)病最多見. 呈慢性或者急性發(fā)病神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀較多在10歲以后出現(xiàn)，有程度不等的錐體外系癥狀，如腱反射亢進(jìn), 肢體震顫、面無表情、構(gòu)音及書寫困難等可有溶血性貧血，血尿或蛋白尿，精神異常,62,血清銅藍(lán)蛋白 小兒正常含量為200400mg/L, 患者通常低于200mg/L血清銅氧化酶活性 銅氧化酶吸光度正常值為0.170.57, 患者明顯降低24小時(shí)尿銅排出量，伴有血銅濃度降低K-F環(huán)檢查 早期需在眼科裂隙燈下檢查, 以后肉眼亦可見到,63,實(shí)驗(yàn)室檢查,診斷,根據(jù)肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征特別是角膜K-F環(huán)陽性實(shí)驗(yàn)室檢查，血清銅藍(lán)蛋白低于200mg/L，銅氧化酶吸光度低于0.17可確立診斷,64,治療,防止或減少銅在組織內(nèi)蓄積，越早治療預(yù)后越好，需終身治療使用促進(jìn)銅的排泄藥物，減少銅吸收的藥物常用鋅制劑，青霉胺與鋅鹽聯(lián)合治療可減少青霉胺用量, 低銅飲食，減少銅的攝入,65,(三)糖原累積病,是一組由于先天性酶缺陷所造成的糖原代謝障礙性疾病。這類疾病的共同生化特征是糖原代謝異常，多數(shù)疾病可見到糖原在肝臟、肌肉、腎臟等組織中儲(chǔ)積量增加依其所缺陷的酶可分為12型，多數(shù)屬分解代謝上的缺陷，使糖原異常堆積。除GSD IXb型為X連鎖隱性遺傳外，其余都是常染色體隱性遺傳性疾病,66,67,粘多糖的分類及臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn)：糖原累積病1型,娃娃臉，肌張力低下，低血糖，肝腫大，智能發(fā)育多數(shù)正常。重癥在新生兒期即可出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖、酸中毒，高乳酸血癥、高尿酸血癥，少數(shù)可出現(xiàn)低血糖驚厥。幼兒期表現(xiàn)為生長落后、身材矮小，低血糖、肝大，易感染，也可出現(xiàn)高脂血癥骨質(zhì)疏松，由于血小板功能不良 , 患兒常有鼻衄等出血傾向，可并發(fā)腎病或腎功能異常,68,實(shí)驗(yàn)室檢查,生化異常 低血糖、酮癥酸中毒、乳酸血癥，血脂及尿酸升高，肝功能可正?；虍惓?。腎上腺素試驗(yàn)胰高血糖素試驗(yàn) 肝組織活體檢查：肝組織糖原染色見糖原增多外周血白細(xì)胞DNA分析，進(jìn)行基因診斷。,69,診斷,根據(jù)病史、體征和血生化檢測結(jié)果可作出臨床診斷腎上腺素或胰高血糖素等試驗(yàn)可輔助診斷準(zhǔn)確分型需進(jìn)行酶學(xué)測定和基因診斷,70,治療,嚴(yán)重低血糖時(shí)，靜脈給予葡萄糖0.5g/kg.h日間少量多次喂給碳水化合物食物和夜間用鼻飼點(diǎn)滴葡萄糖(10mg/kg.min維持)，維持血糖45mmol/L,71,治療,一歲后可用生玉米淀粉治療，每46小時(shí)喂給1.75g2.0g/kg/次飲食治療需注意補(bǔ)充各種微量元素和礦物質(zhì)家庭中有末發(fā)病的同胞兄妹，可做基因突變分析，以確定是否患者或攜帶者,72,(四)粘多糖貯積病,粘多糖貯積(mucopolysaccharidosis，MPS) 是一組因粘多糖降解酶缺乏的疾病，使酸性粘多糖不能完全降解, 導(dǎo)致粘多糖積聚在機(jī)體不同組織, 產(chǎn)生骨骼畸形、智能障礙等一系列臨床癥狀和體征,73,發(fā)病機(jī)制,粘多糖是結(jié)締組織細(xì)胞間的主要成分，是帶陰性電荷的多聚物,重要的粘多糖有硫酸皮膚素(DS)、硫酸肝素(HS)、硫酸角質(zhì)素(KS)、硫酸軟骨素(CS)、透明質(zhì)酸（HA）等,前3種是粘多糖病的主要病理性粘多糖。,74,發(fā)病機(jī)制,多糖鏈的降解在溶酶體中進(jìn)行，溶酶體含有許多種糖苷酶、硫酸脂酶和乙酸轉(zhuǎn)移酶