確認與驗證講義稿201104岳勇.ppt

確認與驗證 岳勇,驗證的相關(guān)定義,確認與驗證的定義,確認證明廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器能正確運行并可達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。 驗證證明任何操作規(guī)程（或方法）、檢驗方法、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。,驗證與確認的關(guān)系,驗證和確認本質(zhì)上是相同的概念 確認通常用于廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器 驗證則用于操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng) 在此意義上，確認是驗證的一部分,2010-04,4,驗證與再驗證,驗證證明任何操作規(guī)程（或方法）、檢驗方法、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。 再驗證一項生產(chǎn)工藝，一個系統(tǒng)或設(shè)備經(jīng)過驗證并在使用了一個階段以后，旨在證實其驗證狀態(tài)沒有發(fā)生變化而進行的驗證活動。,2010-04,5,工藝驗證與工藝優(yōu)選,工藝驗證證明工藝在預(yù)期參數(shù)范圍內(nèi)運行時，能有效地、重復(fù)地生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品的有文件記錄的一系列活動。 工藝優(yōu)選工藝開發(fā)的一個階段，對工藝條件的優(yōu)化過程。,2010-04,6,最差條件與挑戰(zhàn)性試驗,最差條件在SOP范圍內(nèi)，由工藝參數(shù)的上、下限和相關(guān)因素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時，最差條件使產(chǎn)品或者生產(chǎn)工藝失敗的幾率為最大，但這類最差條件不一定必然導(dǎo)致產(chǎn)品或工藝的不合格。 挑戰(zhàn)性試驗確定某一個工藝過程或一個系統(tǒng)的某一組件，如一個設(shè)備、一個設(shè)施在設(shè)定的苛刻條件下能否確保達到預(yù)定的質(zhì)量要求的試驗。,2010-04,7,第一百三十八條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定。,2010-04,8,2010-04,9,第一百三十九條 企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。,2010-04,10,驗證狀態(tài)保持的主要手段有： 預(yù)防性維護保養(yǎng)（設(shè)備） 校驗（設(shè)備) 變更控制(質(zhì)量保證） 生產(chǎn)過程控制（物料采購、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制） 產(chǎn)品年度回顧（質(zhì)量保證） 再驗證管理（質(zhì)量保證、驗證管理）,2010-04,11,第一百四十條 應(yīng)當(dāng)建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預(yù)定的目標(biāo)。 第一百四十五條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗證總計劃，以文件形式說明確認與驗證工作的關(guān)鍵信息。 第一百四十七條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)確認或驗證的對象制定確認或驗證方案，并經(jīng)審核、批準。確認或驗證方案應(yīng)當(dāng)明確職責(zé)。 第一百四十八條 確認或驗證應(yīng)當(dāng)按照預(yù)先確定和批準的方案實施，并有記錄。確認或驗證工作完成后，應(yīng)當(dāng)寫出報告，并經(jīng)審核、批準。確認或驗證的結(jié)果和結(jié)論（包括評價和建議）應(yīng)當(dāng)有記錄并存檔。,2010-04,12,驗證組織及職責(zé),對于制藥企業(yè)來講，驗證是一項經(jīng)常性的工作且對驗證人員的專業(yè)知識有很高的要求，所以建議成立專管部門并且由專人進行管理。,2010-04,13,2010-04,14,對于一個全新的制藥企業(yè)或車間，或者一個大型的技術(shù)改造項目，則有大量的驗證工作需在較短時間內(nèi)完成，那么就需要成立一個臨時的驗證組織機構(gòu)。,2010-04,15,2010-04,16,驗證的職能機構(gòu)的職責(zé),通常驗證部門的職責(zé)包括但不限于： 驗證管理和操作規(guī)程的制訂和修訂； 變更控制的審核； 驗證計劃、驗證方案的制訂和監(jiān)督實施； 參加企業(yè)新建和改建項目的驗證以及新產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗證； 企業(yè)驗證總計劃的制訂、修訂和執(zhí)行情況的監(jiān)督。,2010-04,17,驗證文件的管理,由于驗證文件是重要的GMP文件，所有的驗證文件必須按照企業(yè)文件的管理規(guī)程進行管理。,2010-04,18,驗證文件包括,驗證總計劃 (VMP) 驗證方案 驗證記錄 驗證報告 標(biāo)準操作規(guī)程(SOPs),2010-04,19,驗證總計劃( validation Master Plan，VMP),又稱驗證規(guī)劃，是項目工程整個驗證計劃的概述，是指導(dǎo)企業(yè)進行驗證的綱領(lǐng)性文件。 是為公司的整個驗證工作的實施提供政策、導(dǎo)向以及公司生產(chǎn)、設(shè)施、系統(tǒng)和質(zhì)量計劃的總體情況。 闡述企業(yè)應(yīng)進行驗證的各個系統(tǒng)、驗證所遵循的規(guī)范、各系統(tǒng)驗證應(yīng)達到的目標(biāo)，即驗證合格標(biāo)準和實施計劃。,2010-04,20,驗證總計劃（VMP）的目的,保證驗證方法的一致性和合理性 界定工藝、設(shè)備，使其處于受控狀態(tài) 是制定驗證程序、方案及報告的基礎(chǔ) 為驗證的有效實施提供保證 作為相關(guān)人員的培訓(xùn)工具,2010-04,21,驗證總計劃至少包括以下信息：,驗證必須遵循的指導(dǎo)方針與指南； 詳細說明驗證活動中相關(guān)部門的職責(zé)； 概述企業(yè)所有的驗證活動； 項目進度計劃。,2010-04,22,驗證總計劃（VMP）所包含的內(nèi)容（1）：,批準頁和目錄 介紹和目的 設(shè)施和工藝描述 人員、計劃和時間表 驗證委員會成員職責(zé) 工藝控制因素 需驗證的設(shè)備、儀器、工藝和系統(tǒng), 合格標(biāo)準 文件，如驗證方案和報告 標(biāo)準操作規(guī)程 (SOPs) 培訓(xùn)及其要求，使各個項目的驗證執(zhí)行人員可以清楚的知道驗證的方法和接受標(biāo)準,2010-04,23,驗證總計劃（VMP）所包含的內(nèi)容（2）,分析方法的驗證； 計算機系統(tǒng)驗證； 下次驗證的間隔周期； 下次驗證的間隔時間； 新工藝的周期驗證； 意外事件（不利因素），例如，動力停止，計算機的損壞和修復(fù)，過濾器的完整性檢驗失??； 關(guān)鍵可接受的標(biāo)準； 確保系統(tǒng)布局方法的文件，例如：培訓(xùn)記錄，原數(shù)據(jù)的保留記錄，校驗記錄，驗證方案，驗證報告等 相關(guān)的SOPs列表 計劃和日程 驗證的場地,2010-04,24,驗證方案,應(yīng)該能夠清楚地描述出驗證程序。 至少應(yīng)該包括： 重要的背景信息，驗證目的 負責(zé)人員，SOP的描述 設(shè)備（包括驗證前后的校驗） 相關(guān)產(chǎn)品和工藝的標(biāo)準，驗證類型和頻率 應(yīng)該清楚地確定需要驗證的工藝和/或參數(shù) 驗證方案應(yīng)在審核并得到批準后實施。,2010-04,25,驗證報告,應(yīng)反映驗證方案的要素 內(nèi)容至少包括： 簡介概述驗證總結(jié)的內(nèi)容和目的。 系統(tǒng)描述 對所驗證的系統(tǒng)進行簡要描述，包括其組成、功能以及在線的儀器儀表等情況。 相關(guān)的驗證文件 將相關(guān)的驗證計劃、驗證方案、驗證報告列一索引，以便必要時進行追溯調(diào)查。 人員及職責(zé) 說明參加驗證的人員及各自的職責(zé)，特別是外部資源的使用情況。 驗證的實施情況 預(yù)計要進行哪些試驗，實際實施情況如何。 驗證合格的標(biāo)準 可能的情況下標(biāo)準應(yīng)用數(shù)據(jù)表示。如系法定標(biāo)準、藥典標(biāo)準或規(guī)范的通用標(biāo)準(如潔凈區(qū)的級別)，應(yīng)注明標(biāo)準的出處，以便復(fù)核。 驗證實施的結(jié)果 各種驗證試驗的主要結(jié)果。 偏差及措施 闡述驗證實施過程中所發(fā)現(xiàn)的偏差情況以及所采取的措施。 驗證的結(jié)論 明確說明被驗證的子系統(tǒng)是否通過驗證并能否交付使用。,2010-04,26,第一百四十條 應(yīng)當(dāng)建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預(yù)定的目標(biāo)： （一）設(shè)計確認應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求； （二）安裝確認應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標(biāo)準； （三）運行確認應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合設(shè)計標(biāo)準； （四）性能確認應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準； （五）工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。,2010-04,27,28,制作、制造,工作測試 FAT,安裝確認 IQ,運行確認 OQ SAT,設(shè)計驗證 DQ,性能確認 PQ,維修、維護,報廢,系統(tǒng)啟用,工藝、方法學(xué)驗證,技術(shù)設(shè)計開發(fā),系統(tǒng)要求,質(zhì)量風(fēng)險分析,用戶需求,GXP法規(guī),驗證計劃,驗證發(fā)起,變更控制,驗證生命周期,確認,確認分四個階段： 一設(shè)計確認（DQ） 一安裝確認（IQ） 一運行確認（OQ） 一性能確認（PQ）,2010-04,29,確認,確認應(yīng)在生產(chǎn)工藝驗證實施前完成。確認的過程應(yīng)有邏輯性、系統(tǒng)性，應(yīng)起始于廠房、設(shè)備、公用設(shè)施和設(shè)備的設(shè)計階段。 根據(jù)設(shè)備、公用設(shè)施或系統(tǒng)的功能和操作，可能僅要求安裝確認(IQ)和運行確認(OQ)，因為設(shè)備、公用設(shè)施或系統(tǒng)的正確運行足以證明其性能。設(shè)備、公用設(shè)施和系統(tǒng)隨后應(yīng)按照常規(guī)計劃進行維護、監(jiān)控和校準。 主要設(shè)備以及關(guān)鍵公用設(shè)施和系統(tǒng)需要進行IQ、OQ和PQ 確認期間，應(yīng)準備操作、維護和校驗的所有SOP。 應(yīng)對操作人員進行培訓(xùn)并保存培訓(xùn)記錄。,2010-04,30,設(shè)計確認,應(yīng)提供文件證據(jù)證明符合設(shè)計標(biāo)準。,2010-04,31,安裝確認,應(yīng)提供文件證據(jù)證明安裝已完成且結(jié)果符合要求。 在安裝確認過程中，應(yīng)核對采購標(biāo)準、圖紙、手冊、備件清單、供應(yīng)商詳情。 控制和測量裝置應(yīng)經(jīng)校驗。,2010-04,32,運行確認,應(yīng)提供書面證據(jù)證明公用設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備以及所有的部件能按運行標(biāo)準操作。 應(yīng)設(shè)計測試以證明在整個正常運行范圍內(nèi)及其運行條件的上下限（包括最差條件）時都能正常運行。 應(yīng)測試運行控制、報警、開關(guān)、顯示以及其他運行要素。 應(yīng)完整闡述根據(jù)統(tǒng)計學(xué)方法而進行的測量。,2010-04,33,性能確認,應(yīng)提供文件證據(jù)證明公用設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備以及所有的部件在常規(guī)使用中能持續(xù)一致地符合性能標(biāo)準。 應(yīng)收集覆蓋適當(dāng)時間段的測試結(jié)果以證明一致性。,2010-04,34,第一百四十一條 采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當(dāng)驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。,工藝驗證方法,前驗證 指投入使用前必須完成并達到設(shè)定要求的驗證 適用于正常使用前的新設(shè)備/新工藝 同步驗證 指在工藝常規(guī)運行的同時進行的驗證 一般為前三批產(chǎn)品，為連續(xù)的三個全批量 風(fēng)險大，比較少用 回顧性驗證 對于現(xiàn)有的設(shè)備/工藝的驗證，建立在對豐富的歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析基礎(chǔ)上 常用于非無菌生產(chǎn)工藝,2010-04,36,第一百四十二條 當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應(yīng)當(dāng)進行確認或驗證。必要時，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準。 第一百四十四條 確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進行再驗證，確保其能夠達到預(yù)期結(jié)果,再驗證的分類,強制性再驗證 改變性再驗證 定期再驗證,2010-04,38,影響驗證狀態(tài)的變更包括：,起始物料的變更（包括物理性質(zhì)，如密度、粘度，或可能影響工藝或產(chǎn)品的粒徑分布）； 起始物料生產(chǎn)商的變更： 將生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到不同的場所（包括廠房的變更和影響工藝的安裝）； 內(nèi)包裝材料的變更（如用塑料替代玻璃）； 設(shè)備變更（如增加自動檢測系統(tǒng)、安裝新設(shè)備、機器或裝置有較大的改動以及故障）； 生產(chǎn)區(qū)和配套支持系統(tǒng)的變更（如區(qū)域重新布局，或采用新的水處理方法）； 出現(xiàn)不良的質(zhì)量趨勢； 基于新知識而出現(xiàn)的新情況，如新技術(shù)； 改變配套支持系統(tǒng),2010-04,39,工藝驗證的檢查要點,在工藝驗證中應(yīng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)測并以正式記錄形式存放在驗證文件中。 查三批產(chǎn)品（有代表性）驗證的完整記錄，看工藝運行是否穩(wěn)定。 抽查工藝規(guī)程，看工藝變更時，有無變更的驗證依據(jù)和記錄。 驗證過程是否有偏差： 偏差是否直接影響驗證結(jié)果 偏差是否進行過調(diào)查,處理 是否根據(jù)偏差情況進行變更 非最終滅菌的無菌產(chǎn)品的驗證是否包含如下內(nèi)容： 是否進行了無菌模擬分裝試驗 A級潔凈區(qū)是否進行了動態(tài)監(jiān)測 驗證過程是否無菌操作區(qū)內(nèi)操作人員進行了監(jiān)測 除菌過濾前對藥液是否進行微生物污染水平的監(jiān)控 除菌過濾器使用前后是否進行了完整性檢測,2010-04,40,工藝驗證的檢查要點,最終滅菌的無菌產(chǎn)品的驗證是否包含如下內(nèi)容： 局部百級環(huán)境是否進行了動態(tài)監(jiān)測 是否對滅菌前的產(chǎn)品進行微生物污染水平監(jiān)控 容器密封性（大容量注射劑產(chǎn)品）是否進行了微生物挑戰(zhàn)試驗 除菌過濾器使用前后是否進行了完整性檢測 下列情況是否進行的再驗證： 關(guān)鍵物料的物理特性的改變（如：密度、粘度、粒度等） 關(guān)鍵物料供應(yīng)商的改變 設(shè)備更換公用輔助系統(tǒng)的更換（如工藝用水系統(tǒng)的更新） 日常操作偏差超出范圍 生產(chǎn)場地的變更 生產(chǎn)工藝的變更 輔料變更 內(nèi)包裝材料的變更 關(guān)鍵設(shè)備的變更,2010-04,41,第一百四十三條 清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。 明確了對清潔驗證的要求。,2010-04,43,強調(diào)了為確認清潔規(guī)程的效力，應(yīng)進行清潔驗證。并且應(yīng)根據(jù)所涉及的物料，合理的確認產(chǎn)品殘留、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準。這個限度標(biāo)準應(yīng)該是可以達到的，能夠被證實的。 強調(diào)了應(yīng)使用經(jīng)驗證的、檢出靈敏度高的檢驗方法來檢測殘留或污染物。每種分析方法或儀器的檢測靈敏度應(yīng)足以檢測出設(shè)定合格限度水平的殘留或污染物。 通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗證。某些場合下，還應(yīng)考慮不直接接觸產(chǎn)品的部分。,2010-04,44,強調(diào)應(yīng)驗證設(shè)備使用與清潔的間隔時間，以及已清潔設(shè)備可保留的時間，并通過驗證確定清潔的間隔時間和清潔方法。,45,要求： 建立書面標(biāo)準操作程序（SOP），其中必須詳細規(guī)定設(shè)備各部件的清洗過程。 建立書面的清洗方法驗證通則要求。 清洗方法驗證通則應(yīng)規(guī)定執(zhí)行驗證的負責(zé)人、批準驗證工作的負責(zé)人、驗證標(biāo)準（合格標(biāo)準）、再驗證的時間。 對各生產(chǎn)系統(tǒng)或各設(shè)備部件進行清洗驗證之前，應(yīng)制定專一特定的書面驗證計劃，其中應(yīng)規(guī)定取樣規(guī)程、分析方法（包括分析方法的靈敏度）。 按驗證計劃進行驗證工作，記錄驗證結(jié)果。 做出最終的驗證報告，報告應(yīng)由有關(guān)管理人員批準，并說明該清洗方法是否有效。,2010-04,46,消毒（消毒劑濃度、消毒方法、消毒劑用量）； 裝配：按說明書、示意圖要求裝配； 干燥：明確清洗后干燥的方式和參數(shù)； 檢查：符合預(yù)定的標(biāo)準；,清潔規(guī)程的要點,2010-04,47,如果一臺設(shè)備用于3個不同產(chǎn)品，已做過清潔驗證，此時又有1個新產(chǎn)品，是否要做清潔驗證？ 視情況而定，取決于第4個產(chǎn)品的特性，如應(yīng)考慮是否高毒性，水溶性差等；如果不是最差條件，則可以不做。,清洗SOP的制定,制定SOP是清潔驗證的先決條件 參照設(shè)備的說明書制定詳細的規(guī)程，規(guī)定每一臺設(shè)備的清潔程序，保證每個操作人員都能以可重復(fù)的方式對其清洗，并獲得相同的清潔效果。（可重復(fù)的方式是很重要的） 為了證明方法是經(jīng)過驗證的，成功的，至少要對清潔程序進行三次連續(xù)的應(yīng)用。,2010-04,48,分析方法,應(yīng)確定用來測定殘留或污染的分析方法的專屬性和靈敏性。 分析技術(shù)的進展，使得生產(chǎn)和清潔過程的殘留物能在很低的水平檢測出來。但如果污染或殘留物的水平不能檢出，這并不意味著清潔后沒有殘留污染。只說明樣品中污染水平比分析方式的靈敏度或檢測限低。,2010-04,49,常用儀器方法：,色譜分析：HPLC對于殘留物或污染物水平的檢測，每個分析方法的檢測限度都應(yīng)該是靈敏的。GC（氣相），高效薄層色譜（HPTLC）是非常靈敏和有效的。TLC（薄層）就不夠靈敏的。 pH:：對氫離子非常敏感。用于清潔程序中的酸和堿的追蹤。 電導(dǎo)率：對所有離子敏感。（當(dāng)TOC，pH和電導(dǎo)率聯(lián)合使用時，在清潔驗證分析方法中被證明是非常有效的。） UV（紫外）光譜：有適度的特異性，不需要定量檢測。,2010-04,50,2010-04,51,檢驗方法應(yīng)經(jīng)過驗證。檢驗方法對被檢測 物質(zhì)應(yīng)有足夠的專屬性和靈敏度。 方法驗證還包括檢測限度，精密度，線性范圍，回收率試驗。,2010-04,52,取 樣,通常有兩種取樣方法: 1、常用和較好方法的是從設(shè)備表面直接取樣； 2、另一種方法用沖洗溶液法。 兩種方法結(jié)合使用效果好。,2010-04,53,清潔中使用清潔劑問題：在清潔劑的使用中最常見問題是它的成分。許多清潔劑的供應(yīng)商不會提供具體成分，這使用戶難以判斷殘留物。 對于產(chǎn)品殘留，企業(yè)評價清洗程序去除殘留的效果是能做到的。 但是，清潔劑的殘留不同于產(chǎn)品殘留，不是生產(chǎn)過程的一個部分，僅在清洗過程中添加到清潔設(shè)備中。所以我們希望清潔后沒有清潔劑存在（或者使用很嚴格的分析方法檢測殘留很低）。 清潔劑應(yīng)該容易被去除。否則，就要選擇另外一種不同的清 潔劑。 要考慮使用的清潔劑與產(chǎn)品產(chǎn)生的副產(chǎn)物。 不得使用類、類有機溶劑作為清潔劑。,清潔劑的殘留怎樣做？,2010-04,54,2010-04,55,假設(shè)使用Na2CO3溶液清洗，我們可以參照純化水測電導(dǎo)率來控制, 如果參照物質(zhì)是水溶性的,可以用TOC控制,即可以用TOC加電導(dǎo)率來做就可以了（標(biāo)準濃度（10ppm）的Na2CO3溶液，看電導(dǎo)率是多少，假設(shè)是11us/cm，那咱們就把限度定為小于11us/cm）；,2010-04,56,建立殘留限度的標(biāo)準 1、 殘留物濃度限度10106,2、 最低日治療劑量的1/1000 3、微生物污染控制標(biāo)準,2010-04,57,對某些抗過敏成分(例如，青霉素，頭孢菌素)和高效物質(zhì)(例如，雌性類固醇，雄性類固醇和細胞毒素)的清潔殘留不應(yīng)該被現(xiàn)有使用的分析方法發(fā)現(xiàn)。 事實上這就意味著對于此類產(chǎn)品要有專門的生產(chǎn)設(shè)施。,清潔驗證的檢查要點,如果多個產(chǎn)品使用某些共同設(shè)備，且用同“程序進行清潔”，是否每個產(chǎn)品均做？如不是，是否選擇有代表性的產(chǎn)品做清潔驗證，其選擇的依據(jù)是什么。 清潔驗證的合格標(biāo)準是否根據(jù)溶解性、清洗難度，以及由活性、毒性和穩(wěn)定性計算出的殘留量作為合格標(biāo)準。清潔驗證的合格標(biāo)準是否包括“目檢合格”。 清潔驗證的效果是否包含清潔狀態(tài)可以保持的最長時間。 新生產(chǎn)線的清潔驗證如果在試生產(chǎn)（產(chǎn)品驗證）階段進行，應(yīng)檢查： 選擇的清潔參照物及理由； 取樣點位置； 清潔達到的標(biāo)準； 取樣的方法； 清潔驗證規(guī)程是否按規(guī)定的清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時間、經(jīng)清潔后設(shè)備可貯存的最長時間），同品種批之間的清潔、品種變更時的清潔是否有明確規(guī)定和記錄。 清潔驗證采用的檢驗方法如不是藥典規(guī)定的法定方法，應(yīng)進行方法驗證。 周期性的再評價。,2010-04,58,第一百四十九條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗證的結(jié)果確認工藝規(guī)程和操作規(guī)程。 強調(diào)工藝驗證報告與工藝規(guī)程和相關(guān)操作規(guī)程一致性，確保工藝驗證的狀態(tài)的有效控制。,驗證檢查中常見的問題及缺陷（1）,無專職驗證機構(gòu)，組織管理不到位，日常的驗證管理工作無專人負責(zé)。 驗證管理缺少系統(tǒng)性和計劃性。 驗證文件無系統(tǒng)編號，可追溯性差。 驗證文件不完整，原始記錄和原始資料未以文件形式歸檔，驗證數(shù)據(jù)沒有進行匯總評價，無偏差漏項記錄與調(diào)查，無再驗證的規(guī)定，無驗證相關(guān)人員的培訓(xùn)記錄。 驗證文件內(nèi)容不全，如缺少驗證的實施記錄、驗證報告等。 驗證方案制訂的不合理，可操作性差。 驗證方案內(nèi)容未針對企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量特性要求，進行適宜的驗證項目考察。,2010-04,60,驗證檢查中常見的問題及缺陷（2）,驗證方案中未制定驗證過程中采用的記錄、表格；驗證實施過程中使用記錄、表格的內(nèi)容與方案中的內(nèi)容不一致 驗證方案內(nèi)容未針對企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量特性要求進行適宜的驗證項目考察。 驗證方案、記錄和報告沒有進行整理歸檔；驗證記錄與驗證方案要求不相符合 個別驗證數(shù)據(jù)填寫不準確或數(shù)據(jù)缺乏真實性。 對驗證數(shù)據(jù)未進行總匯統(tǒng)計分析。 驗證記錄內(nèi)容填寫不全，缺少原始性，如驗證實施時間、操作過程記錄、相應(yīng)的驗證數(shù)據(jù)等。 驗證過程發(fā)生偏差時，無偏差處理的相關(guān)補充說明和記錄。 驗證實施時未嚴格按照驗證方案的內(nèi)容進行，且未進行變更說明。,2010-04,61,驗證檢查中常見的問題及缺陷（3）,空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)驗證方案制定內(nèi)容不完善，缺少參數(shù)監(jiān)測示意圖。 空氣凈化系統(tǒng)驗證無企業(yè)詳細的環(huán)境監(jiān)控記錄，沒有確定合適的警戒限和行動限，無詳細的空調(diào)系統(tǒng)監(jiān)控圖；高效過濾器沒有檢漏，初中效過濾器的初阻力未確認。 空氣凈化系統(tǒng)潔凈區(qū)監(jiān)測頻次與驗證文件規(guī)定不一致。 空氣凈化系統(tǒng)潔凈度部分測試項目原始記錄不全，如沉降菌測試記錄無房間編號、培養(yǎng)時間、培養(yǎng)溫度、每皿菌落數(shù)、平均菌落數(shù)；塵埃粒子數(shù)測試值未進行UCL值計算。 工藝用水系統(tǒng)驗證無水系統(tǒng)循環(huán)取樣示意圖；圖示取樣點與現(xiàn)場取樣點不符合；無材質(zhì)報告；無貯罐、分配管道的清洗消毒驗證。,2010-04,62,驗證檢查中常見的問題及缺陷（4）,工藝用水系