2009年抗骨質(zhì)疏松藥市場報告.doc

2009年抗骨質(zhì)疏松藥市場報告 截止2009年4月，sfda先后頒發(fā)了9個雙膦酸類藥物生產(chǎn)批件，新上市的品種顯現(xiàn)出強大的競爭力，擠占了舊品種的市場，引領(lǐng)了市場的更迭；本土企業(yè)在市場份額的爭奪上稍謙遜色。降鈣素類藥物新老品種也呈現(xiàn)出此長彼消之勢。 骨質(zhì)疏松癥是導致中老年人骨骼損傷的主要誘因之一，其不良預后嚴重影響了老年人的生活質(zhì)量。為了引起全社會的普遍關(guān)注，世界衛(wèi)生組織已將20002010年定為“骨與關(guān)節(jié)病十年”，旨在提高認識，重視骨與關(guān)節(jié)的病變，把骨質(zhì)疏松預防與治療關(guān)口前移。近年來，社會老齡化的趨勢和對骨質(zhì)疏松癥早預防、早治療、科學診斷與合理用藥的共識逐步推開，也推動了抗骨質(zhì)疏松藥物市場的發(fā)展。 需求推動市場快速增長 骨質(zhì)疏松癥（op）是一種內(nèi)分泌、營養(yǎng)、免疫、遺傳多種復合因素引起的代謝性疾病。也是沒有感覺和明顯臨床癥狀的病癥。它雖然可發(fā)生于任何年齡段，但是發(fā)生率隨年齡增高而增加，其主要特征是骨質(zhì)在代謝進程中，骨組織微觀結(jié)構(gòu)變化，表現(xiàn)為骨礦含量減少，致使骨密度下降、骨骼脆性不同程度地增加。隨著骨質(zhì)疏松的嚴重程度增加，可導致全身性骨骼疾病，造成骨骼持續(xù)疼痛、腰背畸形和脊柱變形，此外可引起椎骨及橈骨遠端骨折，被稱為吞噬老年人健康的“隱形流行病”。 進入2008年，全球骨質(zhì)疏松癥患者已超過2億人，位居中老年人五大疾病患病率之首。社會普查表明，許多中老年人均有不同程度的骨質(zhì)疏松。在女性中發(fā)生率約為40%，男性的發(fā)生率近15%。骨質(zhì)疏松患者中髖部骨折的發(fā)生率已超過了30%。 衛(wèi)生部組織的在全國范圍內(nèi)持續(xù)五年的骨質(zhì)疏松流行病調(diào)查顯示，我國大約有3500萬4000萬人患有骨質(zhì)疏松癥，占全國總?cè)丝诮?%；預計到2025年將達到1.5億多人。已嚴重影響了老年人的健康和生存質(zhì)量，也給國家醫(yī)療保障投入和廣大家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔。 強大的市場需求帶動了骨質(zhì)疏松癥治療藥物的快速增長。據(jù)ims公司公布數(shù)據(jù)顯本，2007年，世界八大藥市前500種暢銷藥品中，抗骨質(zhì)疏松處方藥物市場份額已達到了118.93億美元，同比上一年增長了11.81%。2008年，在全球經(jīng)濟危機、部分專利藥到期和仿制藥上市的影響下，抗骨質(zhì)疏松前10種處方用藥下降了4%，仍達到了113.65億美元（圖1、表1）。國外醫(yī)藥市場分析家認為，到2014年全球主要骨質(zhì)疏松藥品市場仍將超過140億美元。 圖1 全球暢銷藥品500強中抗骨質(zhì)疏松藥物市場與增長 表1 2008年全球八大藥品市場抗骨質(zhì)疏松領(lǐng)先藥物銷售額及增長率(億美元) 藥名 商品名 生產(chǎn)廠商 2007年 2008年 同比增長(%) 利塞膦酸鈉 actonel/benet 寶潔/賽諾菲安萬特/武田 19.15 20.67 7.94 阿侖膦酸鈉 fosamax/bonalon 默沙東/帝人 32.31 17.91 -44.57 唑來膦酸鈉 zometa/aclasta/ reclast 瑞士諾華 13.38 16.36 22.27 伊班膦酸鈉 bonviva(邦羅力) 羅氏/葛蘭素史克 10.61 13.25 24.92 雷洛昔芬 evista(易維特) 禮來/第一三共/中外制藥 12.65 12.48 -1.37 結(jié)合雌激素 premarin 惠氏 10.55 10.70 1.42 特立帕肽 forteo 禮來 7.09 7.79 9.87 cinacalcet sensipar 安進 4.63 5.97 26.94 阿發(fā)骨化醇 onealfa/alfarol 帝人/中外制藥 2.48 2.58 4.03 鮭降鈣素 密鈣息 瑞士諾華 2.81 2.47 -12.10 替勃龍 livia(利維愛) 阿克蘇諾貝爾歐加農(nóng) 1.88 1.80 -4.26 依降鈣素 elcitonin 旭化成 1.39 1.67 2.00 在全球臨床應(yīng)用的主要藥物中，雙膦酸鹽在市場中的比例占據(jù)了70%，而降鈣素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑也是重要品種。 近10年來，我國抗骨質(zhì)疏松產(chǎn)品結(jié)構(gòu)逐漸完善，尤其是國內(nèi)藥品批發(fā)領(lǐng)域和樣本醫(yī)院用藥市場規(guī)模增長較快。據(jù)中國醫(yī)藥商業(yè)協(xié)會統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，2006年，我國藥品批發(fā)領(lǐng)域200強中，抗骨質(zhì)疏松和補鈣藥品銷售額已達到了9.76億元。2007年，在藥品市場走出低谷后，同比上一年增長了22.53%，達11.96億元（圖2）。根據(jù)2008年上半年數(shù)據(jù)分析，2008年抗骨質(zhì)疏松和補鈣藥品批發(fā)領(lǐng)域銷售額將超過15億元的市場規(guī)模，全國骨質(zhì)疏松治療藥物市場容量約為60億元左右。 圖2 我國近四年藥品批發(fā)領(lǐng)域抗骨質(zhì)疏松市場分析 骨質(zhì)疏松癥是由于人體骨質(zhì)吸收和骨質(zhì)形成失衡所致的一類疾病，主要以預防為主。隨著正確用藥觀念推廣以及藥品與保健品概念的明晰，治療骨質(zhì)疏松藥物市場蓬勃發(fā)展。按作用機制，骨質(zhì)疏松癥防治藥物分為骨吸收抑制劑和骨形成促進劑兩大類。近年來，在我國骨質(zhì)疏松和補鈣藥品市場上，鈣制劑和活性維生素d3占據(jù)了市場的45%左右，雙膦酸鹽類占25%，降鈣素類占22%，此外還有激素替代療法類藥物。其中抗骨質(zhì)疏松的治療藥物主要是降鈣素、骨鈣調(diào)節(jié)劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（serms）和甲狀旁腺激素（pths）。 表2 近兩年國內(nèi)藥品批發(fā)領(lǐng)域抗骨質(zhì)疏松及鈣制劑銷售額 排序 品類 2007年 2006年 同比增長(%) 1 鈣爾奇d 47907 37303 28.43 2 鮭降鈣素 21495 16359 31.40 3 復合氨基酸鰲合鈣 14856 14331 3.66 4 葡萄糖酸鈣 9181 10766 -14.72 5 阿侖膦酸鈉 6374 3950 61.37 6 骨化三醇 9569 6494 47.29 7 阿法骨化醇 5446 4416 23.32 8 帕米膦酸鈉 4750 3972 19.59 雙膦酸類新品引領(lǐng)市場更迭 雙膦酸類藥物系強力骨吸收抑制劑，在低劑量時通過抑制破骨細胞活性，可減少成熟破骨細胞的分化和骨質(zhì)溶解，降低骨轉(zhuǎn)換率而達到骨鈣密度逐漸增加的作用，是治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和骨量減少、惡性腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移疼痛的標準藥物。 隨著這一類藥物的快速發(fā)展，按照化學結(jié)構(gòu)中側(cè)鏈組合及其發(fā)展進程分為三代產(chǎn)品。目前，在第一代產(chǎn)品依替膦酸鈉的基礎(chǔ)上，已發(fā)展到第三代產(chǎn)品唑來膦酸鹽和利塞膦酸鈉，成為國內(nèi)外治療骨質(zhì)疏松、控制惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥、骨痛、變形性骨炎的高效藥物。 自雙膦酸類藥物問世后，全球已合成了300多個抗骨質(zhì)疏松癥藥物。國外已有10多個成熟品種廣泛用于臨床，國內(nèi)也相繼展開了該類藥物的研發(fā)工作。截至2009年4月數(shù)據(jù)資料，sfda已先后頒發(fā)了依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉、阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉、帕米膦酸鈉、英卡膦酸鈉、利塞膦酸、唑來膦酸和亞甲基二膦酸鹽等9個藥物的生產(chǎn)批件，產(chǎn)品上市后應(yīng)用于臨床治療。 依替膦酸鈉 依替膦酸鈉（etidronate）是第一個上市的雙膦酸鹽代表性藥物，亦稱為羥乙膦酸鈉，由美國寶潔公司和孟山都藥廠開發(fā)，商品名didronel。于1977年作為骨代謝調(diào)節(jié)劑在意大利首次上市，爾后在美國、加拿大、英國上市。20世紀90年代在日本上市，用于治療變形性骨炎和惡性高鈣血癥。普遍認為是一種較為理想、應(yīng)用較多的骨質(zhì)疏松治療藥物，已列入國家基本醫(yī)療保險藥物目錄鈣代謝調(diào)節(jié)藥物品種。 依替膦酸鈉的最大特點是對骨代謝具有調(diào)節(jié)作用，能廣泛地結(jié)合于骨形成表面，臨床中采用間歇、周期性加鈣聯(lián)合給藥方式，在防治原發(fā)性和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥方面取得較好效果，已成為當前醫(yī)學專家傾向性治療方案。 1996年，中國華西醫(yī)科大學、成都菊樂制藥有限公司共同開發(fā)了羥乙膦酸鈉原料藥及其片劑，獲得sfda的生產(chǎn)批文，商品名為“邦特林”。隨后上海醫(yī)工院與江蘇天晴制藥總廠合作開發(fā)了原料藥及其片劑，1997年2月獲得生產(chǎn)批文，商品名為“依膦”。 1998年以后，北京巨能制藥、浙江海正藥業(yè)、天津太平洋制藥有限公司、揚州中寶制藥有限公司也獲準生產(chǎn)。 從近兩年國內(nèi)市場看，依替膦酸鈉在同類品種中起伏波動較小，但增長不高，隨著新產(chǎn)品的相繼推出，第一代的雙膦酸鈉表現(xiàn)出用藥劑量較大，療效較弱的特點，并有抑制鈣的重吸收引起骨軟化的可能性，因此其市場表現(xiàn)出增長乏力之勢。 氯屈膦酸鈉 氯屈膦酸鈉是芬蘭利拉斯等制藥廠開發(fā)的藥物，1986年首次在芬蘭上市，商品名bonefos，現(xiàn)已在世界50多個國家地區(qū)上市。該藥特點是防止羥磷灰石結(jié)晶，直接抑制破骨細胞活性及形態(tài)變化，藥物分布在骨組織中，具有很強的親和力、吸附力。 臨床用于畸形骨炎、骨癌變及其所致的高鈣血癥，保持血清鈣水平，是治療乳腺癌引起骨病的一線藥物；本品能抑制老年人骨質(zhì)丟失或減緩骨質(zhì)丟失的速度，降低骨質(zhì)疏松所導致的脊椎骨折風險。 1992年，芬蘭利拉斯的氯屈膦酸鈉在我國通過臨床驗證后，獲準進口銷售，商品名為“骨膦”。目前，臨床用的進口氯屈膦酸鈉是拜耳先靈西藥部的產(chǎn)品“固令（bonefos）”。 國內(nèi)氯屈膦酸鈉產(chǎn)品開發(fā)較早，1998年sfda最先批準了廣州白云山明興制藥有限公司、南京制藥廠、金陵藥業(yè)南京金陵制藥廠3家生產(chǎn)原料藥及制劑。隨后又頒發(fā)了哈藥集團三精制藥股份有限公司、海南靈康制藥有限公司的生產(chǎn)批文。該藥在同類品種中具有許多優(yōu)點，口服與靜脈給藥平穩(wěn)，副作用低，是又一間歇、周期性給藥的藥物。其中進口品牌藥“固令”占據(jù)了90%以上的份額；國產(chǎn)藥物僅占10%左右，主要品牌是南京制藥廠的“洛屈”、廣州白云山明興制藥有限公司的“德維”和海南靈康制藥的“雅坤宇”。 帕米膦酸鈉 帕米膦酸鈉是由瑞士汽巴嘉基公司開發(fā)的焦磷鹽類似物，1987年在阿根廷以商品名aminomux上市，1989年在英國上市，商品名aredia（阿可達）。1991年10月獲得fda批準，用于治療惡性腫瘤并發(fā)的高鈣血癥、佩吉氏癥，骨質(zhì)溶解性轉(zhuǎn)移和特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。本品在美國的專利于2005年7月到期，世界范圍的專利申請量僅10余個，國內(nèi)沒有相關(guān)專利。1997年4月30日我國已授權(quán)對諾華公司帕米膦酸鈉與水合物及粉針劑的行政保護。 該藥物對膦酸鈣具有很強的親和性，通過降低血清鈣水平，減少骨質(zhì)破壞、吸收，進而減輕腫瘤溶骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛，抑制骨吸收作用比氯屈膦酸鈉強10倍，比依替膦酸鈉強100倍，國外報道長期口服可防止骨折的發(fā)生，對骨質(zhì)無明顯不良作用。帕米膦酸鈉也是改善癌癥晚期患者骨質(zhì)溶解性的藥物，可改善腫瘤患者生活質(zhì)量，從而推動市場銷售。 2001年，帕米膦酸鈉達到了市場頂峰7.52億美元，在全球暢銷藥品中位列第70名。隨著專利期的臨近和第三代藥物唑來膦酸鈉的上市，2003年后帕米膦酸鈉已從全球500強藥物市場退出，做為通用名藥物銷售。 帕米膦酸鈉在我國開發(fā)較早，1996年上海醫(yī)工院、南京藥物研究所、合肥醫(yī)工所分別研制成功，經(jīng)小批量試產(chǎn)和期臨床研究后，1998年12月深圳海王藥業(yè)取得了生產(chǎn)原料藥及其粉針劑生產(chǎn)批文。1999年3月浙江奧托康制藥集團取得了原料藥及其注射劑生產(chǎn)批文。至2009年4月，sfda已審核批準國內(nèi)27家生產(chǎn)原料藥，18家企業(yè)生產(chǎn)粉針或注射液。2007年，國內(nèi)藥品批發(fā)領(lǐng)域，帕米膦酸鈉銷售額4750萬元，同比上一年增長了19.59%（圖3）。 圖3 近年國內(nèi)藥物批發(fā)領(lǐng)域帕米膦酸鈉市場分析阿侖膦酸鈉 阿侖膦酸鈉是雙膦酸鹽類中的新產(chǎn)品之一，屬于第三代雙膦酸鹽類藥物。由意大利instituto gentili公司率先研制成功，1993年在意大利首次以商品名alendros上市。默克公司獲得轉(zhuǎn)讓后，1995年9月29日獲得美國fda批準再上市，商品名為fosamax。適用于治療骨質(zhì)疏松癥和變形性骨炎，隨后美國fda又批準其為預防骨質(zhì)疏松處方用藥，阿侖膦酸鈉對骨的增重作用類似于雌激素，優(yōu)于降鈣素，能顯著增加骨密度，降低骨折發(fā)生率，口服有效，作用持久，具有良好的耐受性和較高的安全性。現(xiàn)在阿侖膦酸鈉已在全球多國上市。1996年3月我國已授權(quán)對gentili的阿侖膦酸鈉片劑行政保護，1998年批準杭州默沙東公司的產(chǎn)品“福善美”用于臨床。 阿侖膦酸鈉與骨組織有較高的親和力，能減少骨的再吸收，臨床療效比帕米膦酸的強10倍，可抑制破骨細胞的發(fā)展。2002年美國骨礦物質(zhì)研究會上認為阿侖膦酸鹽是目前較為優(yōu)越藥品，患者長期應(yīng)用后腰椎骨礦物質(zhì)密度增加了70%，髖骨礦物質(zhì)密度增加了3倍，但是在應(yīng)用監(jiān)測中也逐漸暴露出消化道的不良反應(yīng)。為增加患者的順應(yīng)性，便于患者口服，相繼推出新的蠟狀劑型和長效制劑，均在美國和歐盟上市，與此同時以色列梯瓦公司已著手于阿侖膦酸鈉非專利藥市場的開發(fā)。 阿侖膦酸鈉在全球市場表現(xiàn)不菲，但2007年8月美國專利期滿后，無法避免市場的下滑，2008年，默克公司的fosamax在全球的銷售額急轉(zhuǎn)直下，降到15.53億美元，導致了全球抗骨質(zhì)疏松市場份額的縮水。 圖4 全球福善美市場銷售額分析 1996年，重慶醫(yī)工院、石家莊康平醫(yī)藥研究所開發(fā)了新藥阿侖膦酸鈉，1998年石家莊制藥集團歐意藥業(yè)獲得生產(chǎn)批件正式上市，商品名為“固邦”。同年海南曼克星制藥的“天可”也獲準用于臨床。目前，國內(nèi)已有8家生產(chǎn)原料藥19家片劑，臨床用藥有10 mg和70 mg兩種規(guī)格，其中10 mg片劑用量較大，國產(chǎn)藥主導市場，70 mg則由默沙東的福善美占據(jù)主流，每周1次給藥用于絕經(jīng)后預防骨質(zhì)疏松癥。 阿侖膦酸鈉市場基本上已經(jīng)形成了國產(chǎn)藥、合資藥、進口藥競爭角逐的局面，2007年國內(nèi)藥品批發(fā)領(lǐng)域，阿侖膦酸鈉銷售額6374萬元，同比增長61.37%。2007年樣本醫(yī)院國產(chǎn)70 mg阿侖膦酸鈉片劑市場上，北京萬生藥業(yè)的“安侖”占據(jù)了90%。2008年一季度樣本醫(yī)院用藥市場上，默沙東的“福善美”同比增長了46.36%，北京萬生藥業(yè)的“安侖”比上一年同期增長了348%，而揚子江集團上海海尼藥業(yè)的阿侖膦酸鈉片也是快速增長的藥物，石藥集團歐意藥業(yè)和海南曼克星制藥廠的阿侖膦酸鈉片增勢平緩，原研藥福善美零售價較高，因此占據(jù)廠市場份額的80%以上，國產(chǎn)藥不到20%（圖5）。 圖5 2008年上半年我國阿侖膦酸鈉用藥金額 利塞膦酸鈉 利塞膦酸鈉是第三代雙膦酸鹽類中首先上市的骨吸收抑制劑藥物，由寶潔公司與赫美羅研制開發(fā)。1998年首次在美國上市用于治療佩吉特氏病，2000年4月fda批準本品用于預治絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥和糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松癥，商品名為“actonel”。目前，歐盟20多個國家已經(jīng)批準利塞膦酸鈉用于這一適應(yīng)證。2008年，賽諾菲安萬特、寶潔公司和日本武田的actonel和benet市場銷售額為20.67億美元，同比上一年增長了7.94%。 該藥具有療效高、劑量小、副作用輕的特點，其抗骨質(zhì)再吸收作用是帕米膦酸鈉的10倍，其潰瘍發(fā)生率比阿倫膦酸鈉低3倍，更適合于中老年人應(yīng)用。 2000年3月，國內(nèi)廠商已申報臨床，至2009年4月sfda已批準了常州華生制藥、河南天方藥業(yè)、蕪湖華信生物藥業(yè)、昆明積大制藥、揚子江藥業(yè)集團、北京雙鷺藥業(yè)、江蘇豪森藥業(yè)等7家生產(chǎn)原料藥及片劑。目前，國內(nèi)利塞膦酸鈉市場較小，是一有待進行開發(fā)的品種。 圖6 近年安萬特/寶潔利塞膦酸鈉世界性銷售增長分析 唑來膦酸 唑來膦酸是異環(huán)型第三代雙膦酸類藥物，主要適用于惡性腫瘤引起的高鈣血癥，是瑞士諾華公司研制開發(fā)的新品種，2000年10月首先在加拿大獲準上市，2001年5月在英國上市，2001年8月獲美國fda批準，商品名zometa。2002年2月fda又批準了新的適應(yīng)證，用于包括惡性腫瘤引起的高鈣血癥以及多發(fā)性骨髓瘤和實體瘤骨轉(zhuǎn)移的治療。迄今為止，該藥已在包括歐盟表國、瑞士、巴西、加拿大和澳大利亞等60多個國家上市。 唑來膦酸能降低癌癥患者骨及軟組織轉(zhuǎn)移的發(fā)生率；可用于輔助治療骨轉(zhuǎn)移癌癥患者，以緩解高血鈣、骨痛和骨折的危險；還可用于延緩骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。其作用機制可能是抑制骨吸收而減少骨基質(zhì)生長因子的釋放或抑制癌細胞粘附于骨基質(zhì)。 從諾華公司公布的經(jīng)營銷售情況看，帕米膦酸鈉已不是世界七大藥品市場的主推品種，已把唑來膦酸作為換代產(chǎn)品去占據(jù)高端市場。2007年銷售額達到13.38億美元，2008年銷售額為16.36億美元，同比上年增長了22.27%，是全球高增長率的雙膦酸類藥物之一。我國已批準了包括北京諾華制藥有限公司在內(nèi)的12家廠商生產(chǎn)，主要制劑是粉針劑和注射液，從公布的銷售數(shù)據(jù)來看，市場開發(fā)力度不足導致銷售額較小。 經(jīng)過廣泛臨床應(yīng)用表明，雙膦酸鹽對骨代謝疾病具有較好療效，但是在物理、化學、生物及毒理學上各有差異，日前市場上新一代品種不斷推出，其療效與安全性更佳，除上述品種外，還有羅氏/葛蘭素史克的伊班膦酸鈉、賽諾菲公司的替魯膦酸鈉和日本山之內(nèi)開發(fā)的英卡膦酸鈉均已在國外獲準上市銷售，制藥廠商們也在期待著其帶來的收益。 降鈣素類幾家歡喜幾家愁 降鈣素是人和動物甲狀腺濾泡旁細胞分泌的激素，也是鈣代謝過程中的三大調(diào)節(jié)激素之一。能直接作用于破骨細胞的受體，抑制破骨細胞活性，促進成骨細胞形成，轉(zhuǎn)化為正常代謝。補充外源性降鈣素能刺激本體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素，防止溶骨流失，增加骨量，提高骨骼強度。同時具有明顯對骨骼的鎮(zhèn)痛作用。降鈣素生產(chǎn)工藝有化學合成法、提取法和dna重組法，合成降鈣素由瑞士汽巴嘉基開發(fā)后，1982年在瑞士和意大利首先以商品名cibacalcin上市，隨后在歐美多國上市，用于變形性骨炎的治療。目前應(yīng)用的藥品主要是合成鮭降鈣素和依降鈣素。 鮭魚降鈣素 鮭魚降鈣素（salcalcitonin）是由32個氨基酸組成的多肽類物質(zhì)。是一類具有高度活性的降鈣素，通過對骨骼、腎臟和胃腸道的調(diào)節(jié)使血鈣降低，能顯著降低高周轉(zhuǎn)性骨鈣的流失。是用于骨質(zhì)疏松、變形性骨炎、高鈣血癥的治療藥物。 20世紀90年代初，瑞士諾華制藥公司開發(fā)成功了鮭魚降鈣素，隨后通過了美國fda審批，以商品名miacalcin上市。臨床研究表明，其藥物作用高于人降鈣素20倍，抑制破骨細胞的活性較天然降鈣素強50倍，是治療婦女停經(jīng)后骨質(zhì)疏松的藥物，用藥期間療效較好，不良反應(yīng)輕。在全球骨質(zhì)疏松市場逐漸增