抗乙肝病毒國家一類新藥阿甘定阿德福韋酯自主創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)化頂目可行性研究報(bào)告(2).doc

抗乙肝病毒國家一類新藥“阿甘定”阿德福韋酯自主創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)化頂目 福建*藥業(yè)有限公司1.項(xiàng)目的意義和必要性1.1 項(xiàng)目綜述1.1.1 項(xiàng)目背景目前乙型肝炎的治療主要采用抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、改善肝功能和抗肝纖維化等綜合治療。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎病人如僅有肝功能如alt的好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常，而hbv并未消除，此類病人極易復(fù)發(fā)，且不能阻止肝臟病變的發(fā)展。因此，用抗病毒治療來清除hbv是根本的治療措施?？筯bv藥物有干擾素、核苷類似物和免疫調(diào)節(jié)劑。但是，病毒性肝炎的抗病毒治療，目前存在療效不夠滿意，復(fù)發(fā)率高，耐藥性，有的藥物毒性較大和藥價(jià)昂貴等問題。核苷類藥物是近年來抗hbv藥物研究和應(yīng)用的熱點(diǎn)，進(jìn)展很快。阿德福韋酯（adefovir dipivoxil）是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韋（adefovir）的前藥，口服后可迅速水解為阿德福韋而發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋在體外具有抗肝dna病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒和皰疹病毒的廣譜抗病毒活性。它在細(xì)胞內(nèi)的活性代謝物為阿德福韋雙磷酸酯，后者選擇性抑制hbv dna聚合酯。由于阿德福韋的磷酸酯基帶負(fù)電荷，阿德福韋口服后在腸內(nèi)吸收不佳，因此開發(fā)了前藥-阿德福韋酯，以提高生物利用度?？诜笄八幉糠盅杆俦货ッ杆忉尫懦鲇坞x的阿德福韋進(jìn)入門靜脈和全身循環(huán)。阿德福韋酯是由美國gileadscience公司開發(fā)的新型核苷類抗乙型肝炎病毒（hbv）藥物，具有廣譜抗病毒活性，可以口服。于2002年9月20日被fda批準(zhǔn)用于治療成人慢性乙肝。*藥業(yè)公司與中國藥科大學(xué)聯(lián)合開發(fā)的阿甘定阿德福韋酯是國家一類新藥，進(jìn)口阿德福韋酯的替代藥物，于2004年3月12日獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)臨床研究。阿甘定-阿德福韋酯（adefovir dipivoxil）在體內(nèi)迅速水解為阿德福韋，經(jīng)細(xì)胞激酶磷酸化轉(zhuǎn)化為活性代謝物阿德福韋二磷酸，阿德福韋二磷酸競爭性抑制hbvdna聚合酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的底物脫氧腺苷三磷酸，從而抑制hbvdna聚合酶，摻入病毒dna鏈中，終止病毒dna的合成，阻礙病毒繁殖，降低體內(nèi)hbvdna水平。阿德福韋二磷酸對hbvdna聚合酶的抑制濃度（ki）為0.1m，因此顯示高選擇性的抗病毒作用。本品適用于治療乙型肝炎病毒活動復(fù)制和血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高的肝功能代償型的成年慢性乙型肝炎患者。臨床研究表明：肝炎患者目前的治療方法主要是口服拉米夫定，但治療一年后有15%30%患者出現(xiàn)耐藥，治療兩年后耐藥比例增加到38%，治療四年后耐藥比例增加到47%，而阿甘定-阿德福韋酯對以上耐藥患者均有良好的療效。1.1.2 項(xiàng)目定位該項(xiàng)目工藝成熟、可行、合理，技術(shù)先進(jìn)，科技含量高，具備產(chǎn)業(yè)化條件。福建*藥業(yè)公司與中國藥科大學(xué)聯(lián)合開發(fā)的阿甘定阿德福韋酯是國家一類新藥，于2004年3月12日獲國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)臨床研究，現(xiàn)已全部完成阿甘定阿德福韋酯的臨床研究和藥代動力學(xué)研究，2007年8月31日已取得國家一類新藥證書和生產(chǎn)批件。福建*藥業(yè)有限公司是福建奧華集團(tuán)有限公司、萬利達(dá)集團(tuán)組成的股份制企業(yè)，不但具有相當(dāng)可觀的固定資產(chǎn)，還有充分的經(jīng)濟(jì)實(shí)力和企業(yè)盈利潛力。同時(shí)該公司經(jīng)過五年發(fā)展，聚集了很多藥學(xué)工藝、技術(shù)、生產(chǎn)、質(zhì)量管理、經(jīng)濟(jì)財(cái)務(wù)管理、市場營銷、企業(yè)管理等各領(lǐng)域高級人才，并已在柘榮富源工業(yè)區(qū)征地100畝，投資5000萬人民幣進(jìn)行g(shù)mp新廠建設(shè)工程，口服固體劑車間2004年12月8日通過國家藥監(jiān)局gmp認(rèn)證，并于2007年12月29日合成原料藥車間通過了gmp認(rèn)證。因此，福建*藥業(yè)有限公司具備了實(shí)施該項(xiàng)目的基本硬、軟條件：如土地、廠房、設(shè)備和技術(shù)、各類技術(shù)專業(yè)人才、知識產(chǎn)權(quán)。1.1.3 項(xiàng)目特點(diǎn)(1)阿德福韋酯抗乙肝病毒的高效性阿德福韋酯(adefovir dipivixil)是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韋（pmea）的前藥，具有廣譜抗病毒活性，可以口服。口服后可迅速水解為阿德福韋。不需要磷酸化即有抗病毒作用。能抑制hbv dna多聚酶的活性；并能摻入病毒的dna中，終止病毒dna鏈的延長，抑制病毒的復(fù)制。對拉米夫定和泛昔洛韋耐藥的hbv病毒株，均有很強(qiáng)的抑制作用。有資料表明,adv在治療hbeag陽性和hbeag陰性代償期慢性乙肝時(shí),可改善肝臟炎癥壞死和纖維化,顯著持續(xù)地降低hbv dna水平,使alt復(fù)常,部分hbeag陽性患者發(fā)生hbeag血清陰轉(zhuǎn)及轉(zhuǎn)換。在兩項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對照實(shí)驗(yàn)中，給hbeag陽性的慢性乙肝患者服用阿德福韋雙特戊酰氧基甲酯12周，研究其安全性及抗病毒效果。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)為11例alt正常的患者服用30mg/日的阿德福韋酯；另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)對39例堿性磷酸酶（alt）升高的患者每日分別給予5mg，30mg,60mg的阿德福韋酯，二項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中有17例患者每日接受安慰劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比。二項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中所有劑量阿德福韋酯均顯著降低hbv-dna水平（p0.001）。我公司阿甘定的臨床研究結(jié)果顯示:在前12 周的雙盲對照試驗(yàn)中，試驗(yàn)組血清hbvdna陰轉(zhuǎn)率、alt復(fù)常率、hbeag陰轉(zhuǎn)率和抗-hbe陽轉(zhuǎn)率均高于安慰劑對照組，分別為50.0%比5.1%;35.0%比8.5%;12.5%比2.5%;5.8%比0。(x2值分別為59.89，24.52，p0.05;四格表確切概率法檢驗(yàn)，p0.05)。阿甘定在患者的耐受性、不良事件的發(fā)生率與其他已上市的同類藥物相似，耐受性和安全性良好。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,阿甘定治療hbeag陽性的慢性乙型肝炎，抑制hbv效果顯著，起效快，可明顯改善肝功能，安全性與國內(nèi)外臨床研究結(jié)果相似。 (2) 阿德福韋酯（adv）抗乙肝病毒的安全性和耐藥性期臨床研究安全性分析顯示,adv不良事件發(fā)生率在代償性肝病成年患者中與安慰劑組相似,并且在隨后48周的隨訪中,嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率亦與安慰劑相似。停用adv后,25%的患者肝炎加重,但通常為自限性,代償期肝病患者發(fā)生失代償?shù)奈ｋU(xiǎn)不增加,但相同情況發(fā)生于失代償肝病患者則較危險(xiǎn)。因此建議患者在停用adv后,至少應(yīng)密切觀察6個(gè)月。adv10 mg/日被認(rèn)為是安全劑量。阿德福韋相關(guān)腎毒性的定義是:血清肌酐比基線值升高0.5 mg/dl,或血磷0.5 mg/dl,無1例血磷降低。在連續(xù)治療5年的hbeag陰性患者中,不足1%的患者發(fā)生血磷0.5 mg/dl。因此adv10 mg/日長期治療安全性良好。大規(guī)模臨床研究顯示,在治療hbeag陽性和陰性慢性乙肝過程中，adv發(fā)生耐藥變異較晚，且發(fā)生率低。目前發(fā)現(xiàn)的變異類型中，rtn236t和rta18v變異與adv的耐藥有關(guān)。體外研究發(fā),rtn236t變異可致hbv對adv的敏感性降低414倍。adv抑制50%病毒dna復(fù)制的濃度(ic50)升至1.49,是野生株的7.5倍。在hbeag陽性患者中,adv治療3年的累計(jì)基因耐藥變異率為3.1%,而在hbeag陰性患者中1、2、3、4、5年累計(jì)基因耐藥變異率分別為0、3%、11%、18%、28% 。由于adv研究中對所有hbv dna陽性(1000拷貝/ml)患者進(jìn)行了基因耐藥檢測,并未排除初始治療應(yīng)答不良的患者。因此目前看來,adv長期治療的耐藥發(fā)生率低不僅得到證實(shí),而且其耐藥數(shù)據(jù)更可信。其他體外研究顯示,與adv耐藥相關(guān)的rtn236t、rta18v變異的hbv dna對拉米夫定敏感,但其敏感性降低了23倍,臨床專家建議,對adv耐藥或變異的患者,可考慮采用拉米夫定及其他核苷(酸)類似物繼續(xù)治療。(3)能有效抑制對拉米夫定產(chǎn)生抗藥性的乙肝病毒 拉米夫定在臨床使用過程中存在反跳現(xiàn)象，而服用阿德福韋酯的患者，其表面抗原的轉(zhuǎn)陰率更高，反跳率較低。 美國yang 等報(bào)告，慢性乙型肝炎（chb）患者接受阿德福韋酯(adv治療2年，發(fā)生的hbv聚合酶變異與adv耐藥無關(guān)。 據(jù)報(bào)道，用adv治療60周，患者沒有出現(xiàn)hbv耐藥變異。而用拉米夫定治療1年，有1432病人出現(xiàn)hbv拉米夫定耐藥株，用拉米夫定治療4年，耐藥株增至67。yang等對39例chb患者進(jìn)行了一項(xiàng)長期開放性研究，每天應(yīng)用adv 10 mg30 mg，觀察其安全性和療效，并監(jiān)測用adv治療近2年的該組患者，adv耐藥變異株的出現(xiàn)情況。結(jié)果顯示，48周標(biāo)本基因型分析顯示，8例患者有18個(gè)氨基酸被替換。72周以上標(biāo)本基因型分析發(fā)現(xiàn)，5例患者有12個(gè)氨基酸被替換。其中1種替換（k587r）發(fā)生在第128周，位于hbv聚合酶保守區(qū)。具有t402n、y474c、v521m、e566d或y593h中一種變異的5種hbv變異株都對adv高度敏感。具有k587r的病人，在124周未檢測到hbv dna（ 400拷貝/ml），表明k587變異與adv耐藥性無關(guān)。此外，在48周出現(xiàn)t402n、y474c、e566d或y593h變異的4例病人，病毒載量持久抑制(106 copies/ml的慢乙肝病人試驗(yàn)。病人隨機(jī)分成三組10mgd-1 x 48 wk。30mgd-1 x4 wk,隨后10mgd-1 x44 wk;以及安慰劑x 48 wk。48 wk后,安慰劑組改為10mgd-1 x 48 wk,30 mg改為服安慰劑48 wk,10 mg組隨機(jī)分成10mgd-1 和安慰劑x48 wk。以肝活檢作為主要的終點(diǎn)結(jié)果,藥物安全性、血液hbv dna、hbeag/抗hbe和alt等次要終點(diǎn)。根據(jù)中期報(bào)告,adv10mg和30mg,二種劑量對于抑制病毒有明顯效果,hbv-dna降低3-4log10拷貝/ml,442例在48周時(shí)作肝活檢,adv治療病人的肝組織壞死炎癥程度較安慰劑組明顯改善,hai指數(shù)大于2。常見的不良反應(yīng)咽炎、頭痛、哮喘、腹痛、流感樣癥狀等,大多數(shù)耐受,2%由于藥物不良反應(yīng)而停藥。另一個(gè)報(bào)告,在ii期臨床試驗(yàn)結(jié)束后39例病人延長服用adv 30mgd-1中位數(shù)時(shí)間77wk(4-126wk)。如出現(xiàn)血肌酐增高,改為10mgd-1。病人獲得持續(xù)病毒抑制,24wk、48wk、76wk時(shí)血清hbv載量分別比治療前降低3.68、3.32和3.28log10拷貝ml。35%病人血內(nèi)測不到病毒(pcr法,400拷貝ml)。39%hbeag陰轉(zhuǎn),14%血清轉(zhuǎn)換。常見到實(shí)驗(yàn)室不良反應(yīng)有低磷酸血癥,alt和ast增高,3例(8%)由于血清肌酐較基線值0.5mgdl而停藥。12例(31%)由于與藥物不相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)而中止治療。會議的報(bào)告提及服用阿德福韋30mgd-1因血清肌酐升高和腎毒性需減量為10mgd-1。根據(jù)gilead公司收集到服用adv達(dá)72-136周的39例病人,未發(fā)現(xiàn)有hbv聚合酶的變異株后耐藥性產(chǎn)生。應(yīng)用adv治療hbv合并hiv感染病人35例,劑量10mgd-1,48wk時(shí)hbv dan降低4.07log10拷貝ml,50%病人肝組織學(xué)炎癥壞死改善,hai指數(shù)降低2。40例失代償乙肝有肝硬化病人,曾用拉米夫定治療出現(xiàn)耐藥,加用adv治療后,24wk時(shí)hbv dna降低3.9log10拷貝ml-,伴有alt、膽紅素和白蛋白的改善。二、 恩替卡韋(entecavir)181例曾接受拉米夫定治療hbv dan仍大于b.dna法10meqml-1或已發(fā)生ymdd變異者,隨機(jī)分成恩替卡韋0.1ml,0.5mg,1mg或拉米夫定100mgd-1,治療52wk。分析第24wkbdna法hbv dna陰轉(zhuǎn)率(3meqml-1的病人。分別給予25mgd-1、100mgd-1和200 mgd-1治療48wk。治療結(jié)束時(shí)此3組病人hbv dna分別降低2.37、2.49和2.64log10拷貝ml。alt從治療前42-82 ul-1降至20-25 ul-1。未觀察到藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。 四、l-脫氧胸腺嘧啶(ldt) l-dt在體外實(shí)驗(yàn)和土撥鼠動物模型對hbv和土撥鼠肝炎病毒有很強(qiáng)的抑制作用。藥代動力學(xué)研究表明25mg至400mg劑量的范圍內(nèi),藥物劑量與cmax和auc成線性關(guān)系。35例慢乙肝病人采用逐步增加劑量的方法,分別給予25mg、50mg、100mg、200mg和400 mgd-1,服藥4wk,停藥后隨訪12wk。在第4周結(jié)束時(shí),以上5組的血清hbv dna量分別下降2.40.3、270.2、3.10.1、2.90.2和3.630.3log10。根據(jù)hbv復(fù)制動力學(xué)模型分析,在治療第1周(第1相)均見病毒量明顯下降。各劑量組差別不大。但于第2-4周(第2相)則可見到劑量與病量降低之間明的關(guān)系。認(rèn)為第2相時(shí)病毒的清除在決定療效時(shí)的重要性。35例服用l-dt4周,無明顯不良反應(yīng),安全性好。 五、 ly582563 (mcc-478) 為adv的衍生物,化學(xué)名：2-amino-9-2-bis(2,2,2-ticfluroethoxy) osphoryl-methoxylethy-6(4methoxyphenylthiolthio)purine)。體外實(shí)驗(yàn)對hbv有很強(qiáng)的抑制作用,對hiv無作用。對ymdd變異株仍有抑制作用。動物實(shí)驗(yàn)的毒性比adv低。在土撥鼠的乙肝模型中,0.5、2.5和10 mgkg-1d-1劑量,均可使血液內(nèi)病毒量降低4.log10拷貝/ml以上,停藥后且可持續(xù)有效。目前已完成了60例的藥代動力學(xué)和耐受性試驗(yàn)。本品吸收迅速,從10 mgd-1至60mg-1劑量的范圍內(nèi),cmax和auc與劑量成線性關(guān)系。進(jìn)食可影響藥物的吸收。其主要代謝產(chǎn)物為單酯。正在進(jìn)行慢乙肝病人的藥代動力學(xué)研究,ii期臨床試驗(yàn)已啟動。六、-lfd4c(-l氟-4-脫氧胞嘧啶)體外實(shí)驗(yàn)對hbv和hiv均有抑制,活性比拉米夫定強(qiáng)?？诜蘸蠼?jīng)磷酸化成為三磷酸化合物,在細(xì)胞內(nèi)的半衰期20h。健康志愿者口服5-100mg量,cmax和auc成線性關(guān)系,口服5mg,血濃度可達(dá)ic50(2.0m)。目前在補(bǔ)充i期臨床試驗(yàn)資料和啟動ii期臨床。七、克拉夫定(clevudine l-fmau) 在體外實(shí)驗(yàn)中有很強(qiáng)的抑制hbv作用,ic50平均為0.08m(0.02-0.15m)。在土撥鼠模型中,10 mgkg-1d-1,給藥12周,血清病毒量下降達(dá)9log10,停藥后隨訪56周,3/4動物未見病毒反跳。i/ii期臨床試驗(yàn)表明10 mgd-1和50 mgd-2種劑量治療28天均可有效抑制病毒復(fù)制,hbv dna量分別下降2.49和2.69log10。alt從114ul-1,降至66ul-1。但病例數(shù)較少,隨訪期較短,有待累積更多資料。 八、拉米夫定的新資料 拉米夫定(lam)自1998年在全球主要國家批準(zhǔn)治療慢性乙型肝炎以來,經(jīng)過進(jìn)一步的研究,證明于本品對抑制hbv復(fù)制、促進(jìn) hbeag/抗hbe血清轉(zhuǎn)換,改善肝組織學(xué)病變和肝功能的作用,其安全性和耐受性較好。但是在長期應(yīng)用過程中出現(xiàn)病毒hbv聚合酶基因地變異(簡稱：ymdd變異),從而降低對藥物的敏感產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象。 長期療效：36例港、臺、新加坡的慢乙肝病人在5年內(nèi)血清轉(zhuǎn)換達(dá)病人進(jìn)行隨訪,6-36個(gè)月。30例(83%)獲得持久的治療應(yīng)答,其中5例為ymdd變異病人。韓國報(bào)告病人獲得血清轉(zhuǎn)換后,持久療效與在血清轉(zhuǎn)換后的用藥時(shí)間有關(guān)。73例病人凡再持續(xù)治療6mons者,2年隨訪,90%持久有效;而治療500u/l,第2周后需100 ul-1。對乙肝和丙肝病人肝移植的對比研究,凡術(shù)前用hbig和lam預(yù)防的病人,其肝組織學(xué)的病變比丙肝輕,進(jìn)展少。 聯(lián)合治療：過去報(bào)告拉米夫定聯(lián)合干擾素治療并不明顯增加療效。最近意大利對151例慢乙肝進(jìn)行隨機(jī)、對照、多中心的研究。一組為ifn2b 9mu1周三次加lam 100mgd-1,共24wk。另一組為lam100mgd-1共52wk。二者h(yuǎn)bv dna陰轉(zhuǎn)率分別33%和15%,肝活檢改善率(hai2),分別為46%和27%。此研究提示大劑量ifn合并lam優(yōu)于單用lam。40例失代償肝硬化,曾用lam發(fā)生ymdd變異,改用adv和lam聯(lián)合治療52周,hbv dna下降3.9log10,alt下降0.6uln(41%復(fù)常),血清膽紅素和白蛋白異常者多見改善。未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。另一篇報(bào)告用peg irn2b(peg intron a)與拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用與單用治療慢乙肝的比較。病人分成3組,a組為peg intron a (聚乙二醇化ifn2b)100mg qw x48周;b組為peg intron a 200mg qw x 4wk, 然后改為100mg qwx44wk;c組為peg intron a 100mg加lam 100 mgd-1,x48wk。有16例完成了16周的治療。應(yīng)用病毒動力學(xué)的研究,此三組治療的抗病毒效率()分別為29.6%、75.8%和92.6%。提示pegintron a聯(lián)合拉米夫定優(yōu)于單獨(dú)的治療。1.4 項(xiàng)目的建設(shè)意義1.4.1 產(chǎn)品給消費(fèi)者提供的價(jià)值目前全國約有1.2億人是乙肝病毒攜帶者,現(xiàn)乙肝患者2800萬,現(xiàn)患率為2770/10萬,累計(jì)現(xiàn)行和既往的,中國有一半以上的人口經(jīng)受hbv感染,占全世界肝炎的80%,而且三分之一的人會演變成慢性肝炎、肝硬化或肝癌。本公司在產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)控全過程中運(yùn)用了現(xiàn)代制藥技術(shù)、自動控制技術(shù)、現(xiàn)代企業(yè)資源管理技術(shù)、現(xiàn)代制劑技術(shù)等高新技術(shù)，已形成較為完善的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)、生產(chǎn)基礎(chǔ)設(shè)施，能獨(dú)立研制出具有高科技含量的產(chǎn)品。隨著我國加入wto市場機(jī)制的進(jìn)一步完善，更使得該產(chǎn)品在國內(nèi)外市場的占有率不斷提高，且由于本公司產(chǎn)品在價(jià)格上的優(yōu)勢，在市場將得到更大的發(fā)展，給國內(nèi)患者帶來福音。1.4.2 產(chǎn)品給經(jīng)銷商提供的價(jià)值該項(xiàng)目投產(chǎn)后的產(chǎn)品，將通過經(jīng)銷商配送到各大醫(yī)院和藥店，由于該項(xiàng)目產(chǎn)品目前已經(jīng)被衛(wèi)生部列入乙肝防治指南的三個(gè)核心用藥之一，所以市場的銷售前景良好。因此，銷售該藥能夠大幅度地提升經(jīng)銷商的經(jīng)營業(yè)績，并且能夠幫助經(jīng)銷商拓寬肝藥的銷售渠道。而且我司在銷售政策的設(shè)計(jì)中，充分考慮了公司、經(jīng)銷商的利益，因此經(jīng)銷商代理該產(chǎn)品將給其帶來巨大的經(jīng)濟(jì)利益。1.4.3 產(chǎn)品帶來的社會效益 目前全國約有1.2億人是乙肝病毒攜帶者,現(xiàn)有乙肝患者3600萬, 病患率為2770/10萬。其中有2.8%人口經(jīng)受hbv感染需要治療,占全世界肝炎的80%,而且三分之一的人會演變成慢性肝炎、肝硬化或肝癌，乙型肝炎已被國家衛(wèi)生部列為四大重點(diǎn)防治的傳染病之一。一旦感染上肝炎，就必須長期不間斷服藥，我國每年對癥治療各種病毒性肝炎所需醫(yī)療費(fèi)用約300-500億元人民幣，高額的醫(yī)藥費(fèi)用給國民經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展帶來了巨大壓力，如何預(yù)防和治療肝炎成為當(dāng)今世界重要的醫(yī)學(xué)課題。因此，乙肝專家普遍認(rèn)為，新型乙肝治療藥物的研發(fā)已成為全球醫(yī)藥界的熱點(diǎn)、重點(diǎn)和難點(diǎn)，而在我國乙肝藥物的開發(fā)空間十分巨大。由于該項(xiàng)目采用了自主研發(fā)藥物合成途徑，可大大降低成本，切實(shí)起到降低患者負(fù)擔(dān)，達(dá)到構(gòu)建和諧社會的目標(biāo)。同時(shí)，阿甘定項(xiàng)目產(chǎn)業(yè)化后,對福建醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展起著重要的推動作用。項(xiàng)目建設(shè)符合國家宏觀發(fā)展戰(zhàn)略和地方經(jīng)濟(jì)發(fā)展要求。2004年中國乙肝抗病毒藥物銷售超過了31.2億元,預(yù)測每年將超過15%增長(據(jù)spss統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行回歸分析)，該項(xiàng)目銷售初期以5%市場占有份額計(jì)算，即1.5億元。一類新藥在中國具有五年的排它性保護(hù)，因此市場前景輝煌，空間巨大。同時(shí)，從全國宏觀經(jīng)濟(jì)來看，東部沿海發(fā)達(dá)地區(qū)，唯有寧德市相對落后，經(jīng)濟(jì)總量不足，也缺少大型電子、通訊、家電、機(jī)械、礦產(chǎn)等支撐產(chǎn)業(yè)。經(jīng)過多年苦心經(jīng)營，各級領(lǐng)導(dǎo)強(qiáng)力支持，柘榮縣通過實(shí)施“閩東藥城”建設(shè)戰(zhàn)略，藥業(yè)經(jīng)濟(jì)已初具規(guī)模，實(shí)施阿甘定-阿德福韋酯項(xiàng)目產(chǎn)業(yè)化建設(shè)必將進(jìn)一步充實(shí)“閩東藥城”的內(nèi)涵，壯大柘榮藥業(yè)經(jīng)濟(jì)的規(guī)模，成為很有希望的新的經(jīng)濟(jì)增長點(diǎn)，起到帶動第一產(chǎn)業(yè)和第三產(chǎn)業(yè)，也為安排社會就業(yè)盡微薄之力。因此，本項(xiàng)目符合福建省政府提出的構(gòu)建“海峽西岸經(jīng)濟(jì)區(qū)”的戰(zhàn)略部署。1.5 項(xiàng)目的必要性1.5.1 是中國作為乙肝大國的需要目前全國約有乙肝患者3600萬,如何預(yù)防和治療肝炎成為當(dāng)今世界重要的醫(yī)學(xué)課題。因此，乙肝專家普遍認(rèn)為，新型乙肝治療藥物的研發(fā)已成為全球醫(yī)藥界的熱點(diǎn)、重點(diǎn)和難點(diǎn)，而在我國乙肝藥物的開發(fā)空間十分巨大。由于該項(xiàng)目采用了自主研發(fā)藥物合成途徑，可大大降低成本，切實(shí)起到降低患者負(fù)擔(dān)，達(dá)到構(gòu)建和諧社會好好的目標(biāo)。同時(shí)，國產(chǎn)阿甘定-阿德福韋酯可替代進(jìn)口阿德福韋酯，為國家節(jié)省大量外匯。1.5.2 是降低患者治療費(fèi)用、減輕患者負(fù)擔(dān)的需要我國乙肝病毒攜帶者及乙肝患者人數(shù)巨大,乙肝疾病在發(fā)展成慢性乙肝后,患者的治愈率差、治療周期長且傳染性較強(qiáng),患者往往要經(jīng)受疾病的痛苦和巨大經(jīng)濟(jì)損失的雙重壓力,這已是一種普遍的社會現(xiàn)象,尤其在乙肝發(fā)率高、衛(wèi)生條件較差的農(nóng)村人群中尤為嚴(yán)重,許多家庭因家中有乙肝患者而因病致窮,生活困苦。目前,國內(nèi)患者抗乙肝病毒治療的費(fèi)用為每人每天1530元,我公司的阿德福韋酯上市后,因其生產(chǎn)規(guī)模較大、專業(yè)化程度高,生產(chǎn)成本會大輻度降低,市場零售價(jià)在上市后會將零售價(jià)逐步降低,大約會在2年內(nèi)將市場零售價(jià)降到目前同類品種的三分之一,甚至更低,這將極大地減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。1.5.3 是乙肝病毒難以清除、易于變異的需要乙肝病毒復(fù)制是導(dǎo)致慢性乙型肝炎進(jìn)展的根本原因，抑制乙肝病毒復(fù)制是治療慢性乙型肝炎的關(guān)鍵。hbv變異 hbv是一種易于變異的病毒，為了逃避機(jī)體對其清除和殺傷它們的作用而發(fā)生變異，可發(fā)生在hbv結(jié)構(gòu)的不同部位，變異可自發(fā)或在治療后發(fā)生，是較為常見的現(xiàn)象。變異hbv不僅對人體致病性發(fā)生改變，影響對乙型肝炎診斷及預(yù)防，發(fā)生變異的hbv對以前有效的抗hbv藥物，產(chǎn)生抵抗力，從而使藥物降低療效或發(fā)生耐藥，這就給抗hbv藥物研制帶來更大困難。目前國內(nèi)比較常用的方法是抗病毒藥物治療和免疫調(diào)節(jié)治療，但這些方法也只能是控制病情發(fā)展，防止其向肝硬化或肝癌發(fā)展,經(jīng)治療慢性乙肝病人肝功能可以恢復(fù)正常，但治療時(shí)間一長又會導(dǎo)致乙肝病毒發(fā)生變異,使病情反復(fù)。本項(xiàng)目阿德福韋酯在治療乙肝方面不僅高效、安全,尤其重要的是乙肝病毒對它的耐藥率極低,阿德福韋酯對拉米夫定、恩替卡韋等耐藥和變異的病毒均有良好的治療效果。1.5.4 是正確治療乙肝的需要阿德福韋酯是慢性乙型肝炎防治指南中的推薦的一線治療藥物,目前對慢性乙型肝炎（chb）的治療應(yīng)是抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、改善肝功、抗纖維化等的整體綜合治療；對無癥狀hbv攜帶者則宜因人而異選擇藥物或采用飲食治療。科技在不斷進(jìn)步，人們會不停地做著對hbv斗爭的更新、更有成效的探索。抗病毒治療是目前國內(nèi)外公認(rèn)的、有效的方法。1.5.5 是我公司肝健康領(lǐng)域藥物產(chǎn)業(yè)化發(fā)展的需要 福建*藥業(yè)有限公司是專業(yè)從事肝健康領(lǐng)域的藥物研發(fā)與生產(chǎn)的公司,公司不僅有保肝降酶的中成藥-茵白肝炎膠囊,該產(chǎn)品已上市兩年多,市場銷售良好,而且投巨資研發(fā)并申報(bào)了另兩種抗乙肝病毒的核苷類藥物-拉米夫定和恩替卡韋,這兩種藥物將在未來2年內(nèi)獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)并投產(chǎn)上市,會進(jìn)一步完善我公司的肝健康產(chǎn)品線。阿德福韋酯項(xiàng)目建設(shè)不僅具有巨大的市場空間，而且符合國家宏觀發(fā)展戰(zhàn)略和地方經(jīng)濟(jì)發(fā)展要求，實(shí)施阿甘定-阿德福韋酯項(xiàng)目產(chǎn)業(yè)化建設(shè)必將進(jìn)一步充實(shí)“閩東藥城”的內(nèi)涵，壯大柘榮藥業(yè)經(jīng)濟(jì)的規(guī)模，成為很有希望的新的經(jīng)濟(jì)增長點(diǎn)，起到帶動第一產(chǎn)業(yè)和第三產(chǎn)業(yè)，也為安排社會就業(yè)盡微薄之