藥理學(xué)第一至四章.ppt

藥理學(xué),陳少雅 福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 藥理學(xué)系,英國著名的細(xì)菌學(xué)家亞歷山大弗萊明/英國病理學(xué)家弗洛里/德國生物學(xué)家錢恩,第一章 藥理學(xué)總論緒言,藥理學(xué)(pharmacology) 醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)學(xué)科 藥物 (drug) 物質(zhì) 藥物效應(yīng)動力學(xué)(pharmacodynamics) 藥物代謝動力學(xué)(pharmacokinetics) 性質(zhì)與任務(wù) 實驗方法：臨床藥理學(xué)(clinical pharmacology) 藥物發(fā)展史 新藥開發(fā)與研究 學(xué)習(xí)方法及參考書,藥理學(xué),藥物代謝動力學(xué),藥物效應(yīng)動力學(xué),藥物,藥物對機體的作用及作用機制,藥物在機體影響下所發(fā)生的變化及其規(guī)律,改變或查明機體的生理功能和病理狀態(tài)，用以預(yù)防、診斷治療疾病的物質(zhì),性質(zhì)與任務(wù),性質(zhì) 橋梁學(xué)科 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)； 醫(yī)學(xué)與藥學(xué) 學(xué)科任務(wù) 闡明藥物作用及作用機制 研發(fā)新藥及老藥新用途 提供重要的科學(xué)依據(jù)和研究方法 實驗方法 實驗藥理學(xué)；實驗治療學(xué)；臨床藥理學(xué),藥理學(xué)發(fā)展簡史,古代 生活經(jīng)驗 中國 公元前1世紀(jì) 神農(nóng)本草經(jīng) 365種 唐 代：新修本草（唐本草） 844種 明 代： 本草綱目 52卷，1892種，190萬字 國外 公元前 醫(yī)神：古希臘阿伊斯古拉普斯(Aesculapius) 西方醫(yī)學(xué)之父：古希臘希波克拉底 (Hippocrates)（460-337BC） 醫(yī)學(xué)從迷信發(fā)展到對病程作系統(tǒng)的觀察 希波克拉底格言錄摘錄 “人生矩促，技藝長存”； “機遇誠難得，試驗有風(fēng)險，決斷更可貴”,中華人民共和國衛(wèi)生部 標(biāo)志圖案,希波克拉底誓詞核心,對知識傳授者心存感激； 為服務(wù)對象謀利益，做自己有能力做的事； 絕不利用職業(yè)便利做缺德乃至違法之事； 嚴(yán)格保守秘密,藥理學(xué)發(fā)展簡史,公元1世紀(jì)前后 埃及 埃伯斯醫(yī)藥籍 (Ebers Papyrus) 公元2世紀(jì) 古羅馬醫(yī)學(xué)大師蓋侖(Galen)(130-200):解剖學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)及醫(yī)療學(xué)方面有新發(fā)現(xiàn); 對植物,動物和礦物的藥用價值作了研究；建立血液的運動理論（最重要成就） 黑暗時期（Dark Ages） 公元476年-公元1000年 封建神學(xué)時代, 歐洲發(fā)展最慢的時期,藥理學(xué)發(fā)展簡史,7世紀(jì)英國W.Harvey(1578-1657)發(fā)現(xiàn)血液循環(huán) 意大利F.Fontana(1720-1805) 天然藥物都含有活性成分 德國藥師Serturner(1783-1841,1804)從阿片中提純嗎啡結(jié)晶 法國Magendi 和Bernald證明士的寧/筒箭毒堿作用部位（青蛙實驗） 德國R.Buchheim(1820-1879)建立第一個藥理學(xué)實驗室，第一本教科書，第一部雜志，成為第一位藥理教授；其學(xué)生Schmiedberg器官藥理學(xué) 德國P.Ehrich(1854-1915)篩選出砷凡納明 英國Florey分離青霉素，化學(xué)治療學(xué)的發(fā)展 英國生理學(xué)家Langley提出藥物作用受體假說,W.Harvey,藥理學(xué)發(fā)展簡史,新藥開發(fā)的黃金時代 20世紀(jì)30年代50年代 研制開發(fā)的藥物：磺胺類藥物抗生素合成抗瘧藥抗組胺藥鎮(zhèn)痛藥抗高血壓藥抗精神失常藥抗癌藥激素類藥物維生素類藥等 當(dāng)代藥理學(xué)的發(fā)展 單一學(xué)科綜合學(xué)科宏觀研究微觀研究 分支學(xué)科 分子藥理學(xué)、免疫藥理學(xué)、遺傳藥理學(xué)、臨床藥理學(xué),新藥開發(fā)與研究,新藥 化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組份、藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物 藥品管理法對新藥的定義 未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品 已上市的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑 新藥研發(fā)過程 臨床試驗期(初步臨床藥理及人體安全性)期(治療作用初評)期(確證治療作用)期(應(yīng)用研究),新藥類別,一類 未在國內(nèi)外上市銷售的藥品： 通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑 二類 改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑 三類 已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品 四類 改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其 藥理作用的原料藥及其制劑 五類 改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑 六類 已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑,臨床前研究,臨床研究,新藥研發(fā)過程,上市后藥物監(jiān)測,臨床前藥理學(xué)研究,藥效學(xué)研究 篩選安全有效質(zhì)量可控的先導(dǎo)化合物 新藥藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 主要藥效學(xué)應(yīng)在體內(nèi)、體外兩種以上實驗方法獲得證明（其中一種必須是整體的正?；虿±砟Ｐ?，實驗?zāi)Ｐ捅仨毮芊从乘幬镒饔玫谋举|(zhì)與治療指征的相關(guān)性，證明作用強度、特點及與老藥相比的優(yōu)點） 一般藥理學(xué)研究 主要藥效以外的廣泛藥理作用 藥動學(xué)研究 新藥在動物體內(nèi)的動態(tài)變化及規(guī)律 新藥毒理學(xué)研究 外源性物質(zhì)對機體傷害作用的科學(xué) 新藥安全性評價 全身性用藥的毒性試驗；局部用藥的毒性試驗；特殊毒性試驗；藥物依賴性試驗,臨床藥理學(xué)研究,期臨床試驗 (臨床藥理和毒性作用試驗期)初步臨床藥理及人體安全性 期臨床試驗(臨床治療效果的初步探索試驗)治療作用初評 期臨床試驗(治療的全面評價)確證治療作用 期臨床試驗(銷售后的臨床監(jiān)視期)應(yīng)用研究、調(diào)查、監(jiān)視,第二章 藥物代謝動力學(xué),藥物代謝動力學(xué) 研究藥物的吸收分布代謝排泄（ADME）過程 (體內(nèi)過程) 用數(shù)學(xué)原理和方法闡釋藥物在機體內(nèi)的動態(tài)規(guī)律 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運：藥物通過單層或多層細(xì)胞膜 藥物跨膜轉(zhuǎn)運的方式 濾過 簡單擴(kuò)散（被動擴(kuò)散，主要方式） 載體轉(zhuǎn)運,藥物的體內(nèi)過程及作用部位藥物濃度變化的關(guān)系,藥物通過細(xì)胞膜的方式,藥物轉(zhuǎn)運的方式模式圖,簡單擴(kuò)散(simple diffusion), 絕大多數(shù)藥物為弱酸性藥物或弱堿性藥物，在機體內(nèi)環(huán)境的pH值下，解離度符合Handerson-Hasselbalch公式,體液pH值對弱酸性或弱堿性藥物解離的影響,影響藥物通透細(xì)胞膜的因素,簡單擴(kuò)散：絕大多數(shù)藥物按此方式通過細(xì)胞膜 簡單擴(kuò)散速度的影響因素 藥物的解離度 體液的pH值 膜兩側(cè)的濃度差(符合Fick氏定律) 膜面積 藥物分子的脂溶度 細(xì)胞膜的厚度 局部的血流量,通透量（單位時間分子數(shù)）,第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程,吸收 給藥途徑: 口服 per os (po) 首過消除（first pass elimination）：腸壁及肝臟 又稱首過代謝首過效應(yīng) 吸入 局部用藥 舌下給藥 注射給藥 靜脈注射 intravenous injection (iv) 肌肉注射 intramuscular injection (im) 皮下注射 subcutaneous injection (sc) 動脈內(nèi)注射 intra-arterial (ia),分布,腸 血漿 組織 和血漿蛋白結(jié)合藥物 和組織結(jié)合藥物 游離藥物 游離藥物 游離藥物 受體 游離藥物（原尿） 尿, 血漿蛋白結(jié)合率, 藥物的酸堿度決定蛋白結(jié)合類型 弱酸性藥物- 白蛋白 弱堿性藥物- 白蛋白脂蛋白1酸性糖蛋白 D + P DP 藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點 非特異性 可逆性 飽和性 結(jié)合的藥物暫時失活, 高血漿蛋白結(jié)合率 的藥物相互作用,兩種藥物符合下列條件者有臨床意義，需減量 血漿蛋白結(jié)合率高（達(dá)90%以上） 分布容積（Vd）小 消除慢 治療指數(shù)低, 器官血流量 血流量豐富的器官，分布快 組織細(xì)胞結(jié)合 特殊親和力組織濃度高；發(fā)揮藥效，貯藥，毒性 體液的pH值和藥物的解離度 體內(nèi)屏障 血腦屏障(blood-brian barrier, BBB) 血腦，血腦脊液及腦脊液腦組成 血腦屏障的通透性（小分子非解離型高脂溶性） 胎盤屏障 絕大多數(shù)藥物能通過妊娠期應(yīng)謹(jǐn)慎用藥 血眼屏障 脂溶性小分子, 藥物代謝的作用 減毒失效;增效増毒 藥物代謝的部位 主要是肝臟, 還有胃腸肺皮膚腎, 體內(nèi)各種組織 藥物代謝步驟 相(氧化還原水解)相(結(jié)合) 細(xì)胞色素P450單加氧酶系(CYP) 藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制 藥酶誘導(dǎo)劑(利福平乙醇卡馬西平) 自身誘導(dǎo)劑(苯巴比妥格魯米特甲丙氨酯苯妥英保泰松) 藥酶抑制劑(別嘌醇氯霉素異煙肼雙香豆素西咪替丁),代謝（生物轉(zhuǎn)化）,代謝（生物轉(zhuǎn)化）,步驟 結(jié)果, 藥物代謝酶,特異性酶：AChE,MAO,COMT 非特異性酶 肝藥酶：細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)(CYP)，超家族:家族（數(shù)字,40%以上），亞家族（英文字母,55%以上）和單個酶（數(shù)字）3級 與藥物代謝有關(guān)者：CYP3A4和CYP2 個體差異大者：CYP2D6和CYP2C,CYP3A4,家族,亞家族,同工酶,藥物代謝,結(jié)合反應(yīng),Fe 3+,Fe 2+,Fe 2+,Fe 3+,代謝產(chǎn)物, 肝藥酶的特點,非特異性(專一性低) 活性有限 個體差異大 受某些藥物誘導(dǎo)增生或抑制, 肝藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑,肝藥酶誘導(dǎo)劑：巴比妥類苯妥英鈉乙醇卡馬西平 可誘導(dǎo)酶的增生或活性增強的藥物 肝藥酶抑制劑：胺碘酮西咪替丁 可抑制酶的增生或使活性下降的藥物,排泄, 腎臟排泄(主要) 腎小球濾過 腎小管主動分泌(有機酸/有機堿載體) 腎小管重吸收（酸吸酸/堿吸堿/酸堿互排） 腎臟排泄的影響因素 消化道排泄 腸肝循環(huán)（hepatoenteral circulation） 其他途徑的排泄 汗液唾液淚液乳汁頭發(fā)皮膚呼吸道,尿pH值對藥物腎臟排泄的影響,酸性尿pH5.0,堿性尿pH7.0,第三節(jié) 房室模型,封閉性房室系統(tǒng) 開放性房室系統(tǒng) 開放性一房室模型 開放性二房室模型 開放性三房室模型 房室模型的運用目的 定量分析藥物在體內(nèi)的動態(tài)過程,藥物經(jīng)靜脈注射和口服給藥的二室模型,藥-時曲線(一次靜脈注射藥物的開放性二房室模型的c-t曲線及相關(guān)參數(shù)的計算),反映二室模型動力學(xué)過程 的數(shù)學(xué)公式,Ct 為t 時的血漿藥物濃度 為分布速率常數(shù) 為消除速率常數(shù) A為相線外延至縱坐標(biāo)的截距的反對數(shù) B為相線外延至縱坐標(biāo)的截距的反對數(shù),房室模型,開放性二 房室模型,藥物消除動力學(xué),消除：代謝排泄 條件：一室模型 常見消除動力學(xué)模型： 一級消除動力學(xué)(first-order elimination kinetics) 零級消除動力學(xué) 混合消除動力學(xué) 低濃度一級消除/高濃度 零級消除,直線回歸方程：Y = a + b X,零級消除動力學(xué)和一級消除動力學(xué)的藥-時曲線,常規(guī)坐標(biāo)圖,半對數(shù)坐標(biāo)圖,一次給藥的藥-時曲線,Cmax,Tpeak,多次給藥,穩(wěn)態(tài)濃度（Css） 多次給藥后,至體內(nèi)消除的藥物量速度（RE）和進(jìn)入體內(nèi)的藥物量速度（RA）相等時所達(dá)到的血藥濃度即穩(wěn)態(tài)濃度 Css=FD/CL Css=RE/CL=RA/CL=Dm/keVd Css-max=A/Vd/1-e-ket Css-min=Css-max.e-ket Css(已)/Css(需要的)RA(已)/RA(將調(diào)整的),多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度,MEC,MTC,MEC：最小有效濃度 MTC：最小中毒濃度,Css max,Css min,體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系,藥物代謝動力學(xué)的重要參數(shù),曲線下面積 (AUC) 消除半衰期（t1/2）:血藥濃度下降一半所需的時間 清除率(clearance,CL) 表觀分布容積(apparent volume of distribution,Vd): 生物利用度（bioavailability, F）:經(jīng)過首關(guān)消除后被吸收進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對量和速度 生物等效性 同一有效成分 劑量劑型給藥途徑 有效成分F無差別,藥物消除半衰期和指數(shù)衰減曲線,藥物的體內(nèi)蓄積和消除半衰期的關(guān)系,一級消除動力學(xué)藥物在體內(nèi)消除及累積量,T1/2數(shù) 一次用藥 消除總量 反復(fù)用藥 n 體內(nèi)剩余量 累積量 1 50%A0 50%A0 50%A0 2 25%A0 75%A0 75%A0 3 12.5%A0 87.5%A0 87.5%A0 4 6.25%A0 93.8%A0 93.8%A0 5 3.13%A0 96.9%A0 96.9%A0 6 1.56%A0 98.4%A0 98.4%A0 7 0.78%A0 99.2%A0 99.2%A0, 表觀分布容積（Vd), ,可由A求C0或由C0求A 由Vd可初步判斷藥物在體內(nèi)的分布 正常人總體液量占體重的60，約 0.6 L/kg (40L) 細(xì)胞內(nèi)液占總體液量55，約為 0.33 L/kg 細(xì)胞外液占總體液量35，約為 0.21 L/kg(1020L) 血漿容積占7.5%, 約為0.045 L/kg (5L) 細(xì)胞間液占27.5%,約為0.165 L/kg, 血漿清除率(plasma clearance,CL),定義：單位時間內(nèi)將多少容積血漿中的藥物被清除干凈,單位L.h-1或按體重計算L.kg-1.h-1 CL=RE/CP RE=K e A Cp=A/V d CL=k e Vd， CL肝的意義： CL肝小者，首關(guān)消除少，F(xiàn)高，但易受肝功能、血漿蛋白結(jié)合率、肝藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑的影響； CL肝大者，首關(guān)消除多，F(xiàn)低，易受血流量的影響。,絕對生物利用度與相對生物利用度, 生物利用度可反映藥物進(jìn)入體循環(huán)的相對份量和速度； 生物利用度是評價藥物制劑質(zhì)量的一個重要指標(biāo),三種不同的生物利用度,MEC: 最小有效濃度,四種由不同藥廠生產(chǎn)的相同劑量地高辛片劑的生物利用度,不同藥物制品中的生物不等效性，如治療指數(shù)低或量效曲線陡的藥物苯妥英、地高辛等,生物等效性是藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制的指標(biāo),一級動力學(xué)消除,dC/dt=-keC 恒比消除 LnCt=LnC0-ket 濃度對數(shù)值對時間為直線 t1/2=0.693/ke 半衰期為恒定值 At=A0(1/2)n 一次給藥個t1/2后剩余 At=A0(1-(1/2)n) 重復(fù)給藥5個t1/2后達(dá)Css 機體消除能力有余,零級動力學(xué)消除,dC/dt=-K 定量消除 Ct=C0-ket 濃度對時間為直線 t1/2=0.5C0/K 半衰期不為恒定值 理論上無Css，反復(fù)給藥 血藥濃度超比例增加 機體消除能力飽和,藥物劑量的設(shè)計,維持量 (maintenance dose, Dm) 給藥速度(單位時間的給藥量, RA) 負(fù)荷量(loading dose, Dl) 靜滴(=0) Dl=1.44t1/2RA 重復(fù)給藥(=t1/2) Dl=2Dm,三種不同給藥方案對穩(wěn)態(tài)濃度的影響,MTC：最小中毒濃度,A 縮短給藥時間,B 增加給藥劑量,C 負(fù)荷量,藥物劑量的優(yōu)化-個體化治療,確定C 估計VdCL 計算負(fù)荷量及維持量求靶濃度 給藥估計穩(wěn)態(tài)濃度測定血藥濃度C 由C求VdCL 重新修正靶濃度 修正后再重新確定C,藥效學(xué) ( pharmacodynamics),藥物作用與藥理效應(yīng) 治療效果 不良反應(yīng) 藥源性疾病(drug induced disease) 不良反應(yīng)類型 副反應(yīng)(side reaction) 毒性反應(yīng)(toxic reaction) 急性毒性、慢性毒性、特殊毒性 后遺效應(yīng)(residual effect) 停藥反應(yīng)(withdrawal reaction) 變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction) 特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncratic reaction),藥物作用的量-效關(guān)系曲線,藥量用真數(shù)劑量表示,藥量用對數(shù)劑量表示,藥物劑量與效應(yīng)的關(guān)系,藥物劑量與效應(yīng)的關(guān)系,量反應(yīng)的量效曲線特征位點,最小有效量（minimal effective dose, 最低有效濃度閾濃度閾劑量） 最大效應(yīng)（maximal effect, Emax；效能efficacy） 半最大效應(yīng)濃度（EC50） 效價強度（potency）,各種利尿藥效價強度及效能比較,效價強度最強,效能最高,質(zhì)反應(yīng)的量效曲線,半數(shù)有效量（ED50） 半數(shù)致死量（LD50） 治療指數(shù)（therapeutic index, TI） TI=LD50 / ED50 安全范圍（MECMTC） 安全指數(shù)（ LD5 ED95 或LD1 ED99）,質(zhì)反應(yīng)的量-效曲線,藥物效應(yīng)和毒性的量-效曲線,藥物與受體,1878年Langley 提出藥物作用受體學(xué)說 1905年Langley 提出接受物質(zhì)(receptive substance) 1908年Ehrlich ：豐富了Langley受體假說，受體(receptor) 他認(rèn)為靶細(xì)胞的某些點是很活潑的，只有化學(xué)結(jié)構(gòu)與此點結(jié)構(gòu)相匹配的藥物才能與它吻合起作用。 1920-30s Clark 和Gaddum提出藥物受體作用的定量觀點：占領(lǐng)學(xué)說(occupation theory) 1948年Ahlguist :受體亞型 1954年Ariens引進(jìn)“內(nèi)在活性” 1956年Stephenson引進(jìn)“效能”的概念 1972年Sutherland :第二信使學(xué)說 1980s 受體蛋白質(zhì)氨基酸序列分析，構(gòu)效關(guān)系 1990s受體的基因克隆，受體蛋白空間（三維）構(gòu)象,受體的概念和特性,概念：功能蛋白質(zhì) 識別微量化學(xué)物質(zhì) 信息放大系統(tǒng) 生理藥理效應(yīng) 特性： 靈敏性（sensitivity） 特異性 (specificity) 飽和性 (saturability) 可逆性 (reversibility) 多樣性 (multiple-variation),受體與藥物的相互作用, 經(jīng)典的受體占領(lǐng)學(xué)說及受體藥物反應(yīng)動力學(xué),受體藥物反應(yīng)動力學(xué), 當(dāng)DR/RT50 DKD pD2= -log KD 內(nèi)在活性 01,D遠(yuǎn)大于KD時，DR/RT=100%,作用于受體藥物的分類, 類別 親和力 內(nèi)在活性 激動藥(agonist) 強 拮抗藥(antagonist) 強 部分激動藥或部分 較強 01 拮抗藥(partial agonist) ,三種激動藥與受體親和力及其 內(nèi)在活性的比較,競爭性拮抗藥與非競爭性拮抗藥,A加入競爭性拮抗藥,B加入非競爭性拮抗藥,A,A+I,A+ 10I,I,10I,EC50,受體學(xué)說,占領(lǐng)學(xué)說 藥理效應(yīng)的大小與藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比 （局限性 不能解釋備用受體） 備用受體學(xué)說和速率學(xué)說 備用受體學(xué)說 藥物產(chǎn)生效應(yīng)不需要占領(lǐng)全部受體，多余的受體稱為備用受體或貯備受體 內(nèi)在活性/效能/最大效應(yīng) 靜息受體 速率學(xué)說 藥物的作用與單位時間內(nèi)藥物的結(jié)合速率常數(shù)k1和解離速率常數(shù)k2有關(guān) 激動劑k2大，作用快而短（局限性 不能解釋藥物與受體多種類型的相互作用） 變構(gòu)學(xué)說和能動受體學(xué)說 變構(gòu)學(xué)說（二態(tài)學(xué)說） 靜息態(tài)R和活化態(tài)R* 能動受體學(xué)說 說明受體分子如何在細(xì)胞膜內(nèi)運動/偶聯(lián)/傳遞或放大信息,受體的二態(tài)模型,靜息狀態(tài)Ri,活動狀態(tài)Ra,基本概念,拮抗參數(shù)(pA2): pA2越大,拮抗作用越強 儲備受體 二態(tài)模型學(xué)說 反向激動劑,基本概念,pD2 稱親和力指數(shù) ，藥物受體復(fù)合物解離常數(shù)的負(fù)對數(shù)值，其值與親和力呈正比 pA2 稱拮抗參數(shù)，表示競爭性拮抗藥的作用強度。當(dāng)激動