益賽普病例--類風濕關節(jié)炎靶向治療.ppt

類風濕關節(jié)炎靶向治療 益賽普應用體會,華中科技大學協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科 黃安斌,益賽普,通用名：注射用重組人型腫瘤壞死因子 受體-抗體融合蛋白 英文：rhTNFR:Fc，或者rhTNFR-Ig 結構：型TNF受體P75的細胞外部分和 人IgG1的Fc段形成的融合蛋白,競爭性結合腫瘤壞死因子（TNF），阻斷免疫細胞的信號傳遞，從而抑制腫瘤壞死因子活性，調節(jié)炎癥反應過程。,益賽普,作用機理,Etanercept適應癥 （美國 FDA 批準）,1998 類風濕關節(jié)炎 （2005 中國） 1999 幼年型類風關 2002 銀屑病關節(jié)炎 2003 強直性脊柱炎 (已報批） 2004 銀屑病 (已報批）,美國類風關治療指南 （2002年修訂）,常用的DMARD 羥氯喹(HCQ) 柳氮磺吡啶(SSZ) 甲氨蝶呤(MTX) 來氟米特 Etanercept(益賽普） infliximab。,較少使用DMARD 硫唑嘌呤(AZA) D青霉胺 金鹽 米諾環(huán)素 環(huán)孢素,美國ACR類風關治療指南（2002年修訂）,DMARDs比較-起效時間,美國ACR類風關治療指南（2002年修訂）,DMARDs比較-藥物毒性,TNF拮抗劑比較,循證醫(yī)學證據(jù)分級,Micromedex. Vol 127,2006.3,“Etanercept” 循證醫(yī)學證據(jù),Micromedex. vol127,2006.3,0 2 4 8 12 16 20 24,益賽普 25 mg SC + 安慰劑 PO (n=120),周數(shù),試驗設計,Total: 240 例,隨機分配,7.5 mg/wk,10 mg/wk,15 mg/wk,MTX PO +安慰劑SC (n=120),試驗組,對照組,益賽普起效迅速,第2周ACR20療效對比,病人百分比（%）,療效優(yōu)于甲氨蝶呤,來源：胡大偉，鮑春德，陳順樂等. 中華風濕病學雜志,2005,11:664-668,MTX,益賽普,周數(shù),* P0.05,ACR 20,ACR 70,0,20,40,60,80,2,8,16,24,*,*,*,*,*,*,病人百分比%,4,12,20,*,益賽普治療后 臨床指標變化的百分率,治療前后的細胞因子水平,促炎性因子IL-1b、IL-6、TNF-a 和INF-g水平明顯降低（P0.001） 抗炎性因子IL-10的水平明顯增高（P0.001）,益賽普治療前后 實驗室指標變化的百分率,指標變化程度（%）,安全性,* P0.05,來源：胡大偉，鮑春德，陳順樂等. 中華風濕病學雜志,2005,11:664-668,嚴重不良事件,死亡和嚴重不良事件： 沒有發(fā)生任何死亡病例和嚴重不良事件。 結核病和惡性腫瘤： 沒有發(fā)生任何結核病和惡性腫瘤。,腎功能檢查,24周治療中，腎功能檢查指標均正常 提示使用益賽普對腎功能沒有明顯影響 和國外研究結果一致,結 論,益賽普治療可以降低RA患者血清中TNF-a、INF-g、IL-1b、IL-6的水平，同時升高IL-10水平 在抑制了Th1型細胞因子的同時，增強了Th2型細胞因子的效應，從而改善RA的病情。,結論,益賽普用于治療中重度RA，具有良好的安全性和顯著的療效 在前12周治療期間益賽普較MTX起效快,效果更明顯,關節(jié)SHARP評分變化,D van der heijde et al. the TEMPO trial. Lancet.2004 Feb 28;363(9410):675-81,益賽普 治療強直性脊柱炎的 有效性和安全性多中心臨床試驗,試驗設計,6,試驗結束,隨機入組,12,10,8,4,2,0,周,益賽普（25mg/次，每周2次，皮下注射）,益賽普,安慰劑,對照期,開放期,Total N=144例,試驗組 72例,對照組 72例,主要療效指標,第6周時達到ASAS20改善程度的受試者比例 ASAS 20的定義：患者在以下方面中至少有3項有20%的改善，或者改善幅度至少有10個單位（VAS評分）： 1) 病人的總體VAS評分； 2) 病人評估的夜間背痛和總體背痛VAS評分； 3) BASFI（Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index）： 4) 炎癥反應：BASDAI中最后2項和晨僵有關的VAS平均得分。,次要療效指標,治療第12周時達到ASAS臨床顯效標準的受試者比例 與基線相比BASDAI改善分別達到20%、40%和70%的患者比例 與基線相比BASFI 夜間痛VAS評分 血沉（ESR） C反應蛋白（CRP）,結 果,ASAS 20,*P0.001,晨僵時間,治療6周后BASDAI評分改善程度,BASDAI評分,益賽普改善病情,脊柱活動程度 夜間和總體背痛 關節(jié)壓痛、腫脹數(shù)和程度 肌腱末端指數(shù)下降 血沉和CRP下降程度,不良反應發(fā)生率,安慰劑 益賽普 注射部位反應 1.39% 24.29% 皮膚及其附件異常 4.17% 8.57% 呼吸系統(tǒng)異常 13.89% 7.14% 淋巴細胞增多 2.78% 7.14% 頭暈 2.78% 1.43% 手震顫 0.00% 1.43% 面神經(jīng)炎 1.39% 0.00% 眼干 0.00% 1.43% 胃腸系統(tǒng)異常 6.94% 0.00% 乳房腫塊 0.00% 1.43% 發(fā)熱 2.78% 1.43%,全部不良反應的發(fā)生率,結 論,益賽普用于治療強直性脊柱炎具有良好的安全性和顯著的療效 益賽普能迅速減輕患者的癥狀和體征，提高患者的功能、活動范圍和生活質量 具有起效時間更迅速、治療效果明顯，安全并且毒性反應小的特點,遠期療效與安全性,不使用其他DMARDs情況下 類風關病人長期應用Etanercept的 療效與安全性,Ann Rheum Dis published online 15 Mar 2006,3年報告,方法,瑞典、德國、法國、西班牙、比利時、美國多中心研究 549 例其他DMARDs療效不佳的RA病人 為期5年的開放性試驗 etanercept 25 mg 2次/周,Ann Rheum Dis published online 15 Mar 2006,3年后 ACR20,50,和70分別為78%,51%,27%,ACR療效,Ann Rheum Dis published online 15 Mar 2006,疾病活動分數(shù)（DAS）,Ann Rheum Dis published online 15 Mar 2006,血沉和C-反應蛋白,Ann Rheum Dis published online 15 Mar 2006,安全性,無中樞脫髓鞘病變和嚴重血液病的報道,Ann Rheum Dis published online 15 Mar 2006,嚴重感染和腫瘤發(fā)生率保持不變,Ann Rheum Dis published online 15 Mar 2006,結 論,3年的治療結果顯示： Etanercept（益賽普）治療類風濕關節(jié)炎 持續(xù)有效，且安全性好。,益賽普對類風濕因子IgM-RF、IgG-RF、IgA-RF及免疫球蛋白的影響,一、Ritchie指數(shù)（Ritchies articular index,RAI）評分（操作者簽名： ）,總分： 18 備注：無壓痛記0分；壓痛記1分；壓痛伴畏縮記2分；壓痛畏縮和躲避記3分。 頸椎、髖關節(jié)、距跟關節(jié)、中跗關節(jié)關節(jié)壓痛以活動關節(jié)計算（積分最多雙側為24）；顳頜關節(jié)、胸鎖關節(jié)、肩鎖關節(jié)按單位計算（積分最多9分）；掌指、柘趾關節(jié)、手近端指間關節(jié)按單位計算（積分最高45分）?？偡e分最高78分。,二、DAS28評分（操作者簽名： ） 28處關節(jié)疾病活動度評估（Disease Activity Score, DAS 28） 關節(jié)部位DAS28積分 ：_右左觸痛腫脹觸痛腫脹肩關節(jié)+肘關節(jié)+手腕關節(jié)+MCP 關節(jié) I+MCP關節(jié)II+MCP關節(jié)III+MCP關節(jié)IVMCP關節(jié)V拇指指間關節(jié)+PIP關節(jié)IIPIP關節(jié)III+PIP關節(jié)IV+PIP關節(jié)V膝關節(jié)+觸痛關節(jié)總數(shù)(左邊+右邊)7_腫脹關節(jié)總數(shù)(左邊+右邊)_13_血沉 53 毫米/小時整體健康狀態(tài)評估（見下圖）80 MCP 關節(jié)：掌指關節(jié) (MCP : Metacarpophalangeal) PIP 關節(jié)：近端指間關節(jié)(PIP: Proximal Interphalangeal) 整體健康狀態(tài)評估 (general health assessment)：0完全沒有不舒服100非常不舒服 疾病活動度積分方式如下： DAS28 = 0.56 TJC +0.28 SJC +0.7lnESR+0.014 GH TJC:觸痛關節(jié)數(shù)，SJC:腫脹關節(jié)數(shù)，ESR :血沉(單位：mm/h)， GH:在整體健康評估圖所呈現(xiàn)的整體健康狀態(tài)(general health status)。 DAS28 = 0.56 7 +0.28 13 +0.7ln53+0.014 80,0,100,三、實驗室檢查（請注名檢查單位及日期） 1、血常規(guī)：wbc 4.2G/L Rbc 3.51T/L HGB 109g/l PLT 157G/l 2、肝功能 Glb 37.6g/L r-GT125u/l 3、類風濕因子及滴度： IgM-RF 83 pg/ml IgG-RF 45 pg/ml IgA-RF 40 pg/ml （操作者： zhou ） 4、血沉 53mm/l C反應蛋白 10.4mg/l SAA 8.82mg/l 5、免疫球蛋白 IgM 0.5 g/l IgG 22.9 g/l IgA 5.11 g/l IgE,四、影象學評估 第 4 期 雙手X線分期 分期 影象學描述 I期 正?；蜿P節(jié)端骨質疏松。 II期 偶有關節(jié)軟骨下囊樣破壞或骨侵蝕樣改變。 III期 明顯關節(jié)軟骨下囊樣破壞，關節(jié)間隙狹窄， 關節(jié)半脫位等畸形。 IV期 除II、III期改變外，并有纖維性或骨性強直。,姓名 聶蜀珍 性別 女 年齡 59歲 住院號918867 職業(yè) 退休 電話 02783642573 通信地址 武漢解放大道空軍 18場 12棟 病史特點：多關節(jié)腫痛20余年 83年起病，累及雙手PIP，MCP，腕，肘， 膝，踝，晨僵大于半小時。以RA給予激素治療，關節(jié)逐漸出現(xiàn)變形，伴活動受限。 給藥方案： 益賽普 20mg iH 2/w,Ritchie指數(shù) ：1810 DAS28評分 ：DAS28 = 0.56 7 +0.28 13 +0.7ln53+0.014 80 DAS28 = 0.56 5 +0.28 10 +0.7ln38+0.014 60 實