東北地區(qū)夏秋花粉癥患者ASIT 長(zhǎng)期療效的評(píng)價(jià).doc

東北地區(qū)夏秋花粉癥患者ASIT長(zhǎng)期療效的評(píng)價(jià)林小平宋薇薇柴若楠仲歡歡呂智慧馮小娟遲秀麗沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院全軍呼吸內(nèi)科及變態(tài)反應(yīng)疾病診治中心110016摘要目的探討夏秋花粉癥病人變應(yīng)原特異性免疫治療(Allergenspecificimmunotherapy,ASIT)的長(zhǎng)期臨床療效。方法選擇2001夏秋季豚草(Ragweed)和蒿草(AtremisaVulgaris)致敏的花粉癥病人n=226（過(guò)敏性鼻炎=R，鼻炎伴哮喘=R+A），男n=121、女n=105，年齡24-39歲。其中隨機(jī)分為ASIT組n=107（R=59，R+A=48），對(duì)癥治療組（symptomatictherapy,ST）n=119（R=53，R+A=66）。ASIT療程3年。在停止ASIT后進(jìn)行6年的夏秋季節(jié)發(fā)病期隨訪，觀察其長(zhǎng)期療效。評(píng)價(jià)療效指標(biāo)包括：鼻炎和哮喘癥狀評(píng)分、用藥評(píng)分、皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)（SPT）、肺功能、血清特異性IgE（sIgE）、外周血嗜酸性粒細(xì)胞（Eos）計(jì)數(shù)、鼻炎發(fā)生哮喘和出現(xiàn)新的致敏原的比例。結(jié)果ASIT組3年治療，鼻炎癥狀評(píng)分、哮喘癥狀評(píng)分、肺功能指標(biāo)、用藥評(píng)分、血Eos計(jì)數(shù)和SPT的皮膚指數(shù)分別與ASIT前、ST組比較明顯改善(均p0.01)，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而停止ASIT后6年隨訪，分別與3年ASIT上述相同參數(shù)比較未見(jiàn)無(wú)明顯差異（均p0.05）。二組sIgE水平比較，均未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均p0.05）。停止ASIT后6年期間沒(méi)有鼻炎患者發(fā)展為哮喘，只有8.6%的病人SPT出現(xiàn)新的致敏原；2.43病人（3/81）復(fù)發(fā)。而ST組85.9%的鼻炎患者發(fā)展為哮喘，69.23%（54/78）的SPT出現(xiàn)新的致敏原。結(jié)論ASIT使機(jī)體對(duì)過(guò)敏原產(chǎn)生較好的免疫耐受狀態(tài)，明顯地改善花粉癥病人的臨床癥狀，具有停藥后持續(xù)而穩(wěn)定的長(zhǎng)期療效,可以防止過(guò)敏性鼻炎發(fā)展為哮喘。關(guān)鍵詞變應(yīng)原特異性免疫治療；花粉癥；過(guò)敏性鼻炎/哮喘；免疫耐受；皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)；血清特異性IgE抗體過(guò)敏性疾病已成為嚴(yán)重影響人類健康的全球性疾病1,2?；ǚ郯Y是一種由致敏花粉引起的季節(jié)性過(guò)敏性性疾病。受累的主要靶器官有眼、鼻與支氣管，可引起過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性鼻炎和過(guò)敏性哮喘等臨床病癥。這種過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展、消退與致敏花粉的播散季節(jié)有密切的自然關(guān)系?；ǚ郯Y發(fā)病機(jī)制的特點(diǎn)，決定了過(guò)敏性鼻炎、哮喘治療中的特異性，綜合性和長(zhǎng)期性1,2。ASIT是一種對(duì)過(guò)敏癥的個(gè)體逐漸增加其過(guò)敏原浸液的攝入,從而改善過(guò)敏癥狀的重要治療手段3。自1911年，Noon和Freeman首次應(yīng)用SIT治療“枯草熱”（現(xiàn)稱過(guò)敏性鼻炎）獲得成功以來(lái)4，經(jīng)歷了100年的臨床實(shí)踐，證實(shí)了ASIT一種是治療IgE介導(dǎo)的過(guò)敏性疾病的有效手段，是唯一可以影響過(guò)敏反應(yīng)性疾病自然進(jìn)程的治療方法3?，F(xiàn)將我科2001年以來(lái)，對(duì)226名夏秋花粉癥患者隨機(jī)分組進(jìn)行ASIT和ST的長(zhǎng)期療效對(duì)照研究報(bào)告如下。對(duì)象與方法一、對(duì)象：2001年以來(lái)過(guò)敏科門診花粉癥患者226例，包括過(guò)敏性鼻炎（R）和鼻炎伴哮喘（R+A）患者。1、納入標(biāo)準(zhǔn)：典型的鼻炎或哮喘的臨床癥狀,與夏秋季節(jié)有明顯的關(guān)系。符合過(guò)敏性鼻炎診斷標(biāo)準(zhǔn)5和哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)6。皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)：豚草和蒿草變應(yīng)原浸出液其中1項(xiàng)或2項(xiàng)為陽(yáng)性者(SI+)，其它皮膚試驗(yàn)為陰性。血清W1(豚草)，或W6(蒿草)sIgE抗體陽(yáng)性(2級(jí))。肺功能FEV1.0大于預(yù)計(jì)值70%。糞便蛔蟲卵陰性。兩組患者未接受任何免疫治療。二組治療前體溫、呼吸、心率、血壓、鼻炎、哮喘癥狀評(píng)分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2、病例分組：花粉癥病人n=226（年齡24-39歲，男n=121、女n=105）隨機(jī)分為ASIT組：n107，R組：n=59，男30例，女29例，平均年齡30.69.3歲，病程2-9年；R+A組：n=48，男23例，女25例，平均年齡29.510.3歲，病程3-11年。對(duì)癥治療組（ST）：n=119例，R組：n=53，男26例，女27例，平均年齡28.99.5歲，病程3-7年；R+A組：n=66，男31例，女35例，平均年齡30.48.9歲，病程2-14年。二、方法1、皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)（SPT）SPT方法及其陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)參照參考文獻(xiàn)5。對(duì)每位患者進(jìn)行常規(guī)14種常見(jiàn)吸入性抗原：屋塵螨（DermatophagoidespteronyssinusDP），粉塵螨（DermatophagoidesfarinaeDF）、豚草(Ragweed)、蒿草(AtremisaVulgaris)、貓、狗、草類花粉、樹木、豚草、蒿草、律草、向日葵、玉米、蟑螂、鉸鏈霉、多價(jià)霉菌，變應(yīng)原溶媒和0.1mg/ml磷酸組織胺分別作為陰性和陽(yáng)性對(duì)照。觀察15-20分鐘,根據(jù)皮丘和紅暈反應(yīng)的大小，判斷皮試反應(yīng)等級(jí)為0+7（SI0.3為0，SI=0.5為+,SI=0.5-1.0為+,SI=1.0-2.0為+，SI2.0為+。）2、抗原與蛋白質(zhì)含量測(cè)定8：花粉抗原由北京協(xié)和醫(yī)院協(xié)和新華聯(lián)藥業(yè)提供。收集自然的蒿草和豚草花粉，均為未修飾天然變應(yīng)原浸出液。其原液濃度蒿粉1/25（W/V），豚草1/25（W/V）。蛋白氮含量測(cè)定（微量凱氏定氮法）7，蒿草花粉浸出液PNU25200/mL；豚草花粉浸出液PNU28700/mL。3、血清sIgE測(cè)定、外周血Eos計(jì)數(shù)：采用CAPsystem瑩光酶聯(lián)免疫法（RASTFEIA）（瑞典）檢測(cè)sIgE、具體方法參照說(shuō)明。sIgE結(jié)果分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為1-6級(jí)(0.35100KUA/L為陽(yáng)性結(jié)果)。外周血Eos計(jì)數(shù)：瑞氏染色法（本院檢驗(yàn)科）。4、肺功能測(cè)定：應(yīng)用MEDIsoft肺功能儀測(cè)定肺功能（比利時(shí)麥迪公司）。5、ASIT和ST方案：ASIT方案選擇季節(jié)性發(fā)病前半年做為ASIT的開(kāi)始時(shí)間，季節(jié)發(fā)病期中止SIT治療(2002年2004年，1月初6月底/年。20052010年發(fā)病季節(jié)評(píng)估療效)。發(fā)病季節(jié)，可進(jìn)行癥狀性治療，如吸入或鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素、-2激動(dòng)劑和抗組胺藥等。ASIT的起始與維持濃度、劑量：W1和W6初始劑量濃度均為1:107，應(yīng)用劑量從0.21.0ml遞增皮下注射/次，3次/周。依次以10倍濃度逐漸遞增到維持濃度1:104，維持劑量為1.0ml，1次/周。每次注射后觀察30分鐘。療程為3年。ST方案：病人在季節(jié)發(fā)病期進(jìn)行癥狀性藥物治療。6、癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)；鼻部癥狀評(píng)分8：根據(jù)噴嚏、鼻涕、鼻堵和鼻癢癥狀為03分。0分=無(wú)癥狀，1分=輕微，無(wú)惱人癥狀，2分=中度，有惱人癥狀，可忍受，3分=重度，癥狀難以忍受。癥狀評(píng)分改善超過(guò)30%以上為治療有效病例。鼻部用藥評(píng)分8：1分1粒抗組胺藥物，（如氯雷他定10mg/片），0.75分1噴鼻用皮質(zhì)類固醇，0.25分1噴鼻用抗組胺藥哮喘癥狀評(píng)分：參考Hogg等9分別按氣促、咳嗽、喘鳴、胸悶癥狀評(píng)估。日間、夜間癥狀（發(fā)作的頻率和程度）分別為05分、04分。哮喘用藥評(píng)分：參考Bousequet10.根據(jù)每天用藥種類和劑量分別各藥劑量換算，每吸入2噴沙丁胺醇為1分，以不同哮喘治療藥物與吸入沙丁胺醇的臨床藥量比列關(guān)系為系數(shù)，合計(jì)每天用藥總分。三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：SPSS11.0軟件系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。數(shù)據(jù)用（SD）表示,并用配對(duì)t檢驗(yàn)、非配對(duì)t及2分析進(jìn)行比較。結(jié)果一、二組病人隨訪人數(shù)：ASIT失訪n=26，ST失訪n=41（圖1）。圖1、病人分組及隨訪結(jié)果入選病人n=226ASITn=107ST3年n=1126年隨訪n=783年隨訪n=89ASIT3年n=101停藥3年n=92停藥6年n=81STn=119二、二組皮膚點(diǎn)刺結(jié)果及sIgE、Eos變化比較。ASIT組花粉癥患者SPT的SI值、血Eos計(jì)數(shù)與治療前相比明顯下降，差異均有顯著性（P0.01）；分別與停止ASIT3年、6年相比無(wú)顯著性差異（均P0.05）。ST組間各參數(shù)比較無(wú)明顯變化。sIgE水平二組比較、治療前后、停藥3年、6年隨訪均無(wú)明顯變化（P0.05）。表1.表1.治療前后皮膚點(diǎn)刺結(jié)果及sIgE、Eos變化比較(xs)組別n皮膚點(diǎn)刺指數(shù)sIgE（KUA/L）Eos(x109/L)ASIT組治療前1071.460.7919.645.280.720.27治療后1010.090.29a,c16.957.11d0.130.13a,c停ASIT3年920.090.6717.719.320.090.25停ASIT6年811.020.5418.676.830.110.33ST組治療前1191.450.9121.267.690.970.47治療后1121.490.87b20.328.11d1.030.82b隨訪3年891.531.6122.415.290.950.71隨訪6年781.470.9621.379.831.010.92皮膚點(diǎn)刺指數(shù)（SI）=過(guò)敏原皮丘最小直徑+最大直徑/組胺最大直徑+最小直徑注：（最小直徑與最大直徑成直角）a與ASIT組治療前相比t=3.27，P0.05。b與ST組治療前、隨訪3年、6年相比，分別t=0.62、0.33、0.49，均P0.05。c分別與ST各組相比，分別t=4.31、3.94、7.12、5.31均P0.05。三、二組病人鼻部癥狀評(píng)分和用藥評(píng)分比較。見(jiàn)表2.在ASIT全程中，鼻部癥狀評(píng)分呈明顯下降趨勢(shì)。其中，癥狀評(píng)分減少30以上的患者96例（89.7）。表2.二組治療前、后鼻炎癥狀和用藥評(píng)分比較(xs)組別n鼻部癥狀評(píng)分用藥評(píng)分ASIT組治療前10710.731.891.980.84治療后1012.311.43a,c0.210.15a,c停ASIT3年922.090.670.190.61停ASIT6年811.980.540.230.73ST組治療前11910.451.131.760.69治療后1129.471.03b0.730.27b隨訪3年899.550.611.160.51隨訪6年7810.290.960.930.83a與ASIT組治療前相比t=4.02，P0.05。b與ST組治療前、隨訪3年、6年相比分別t=0.32、0.29、0.51，均P0.05。c分別與ST各組相比分別t=5.03、4.17、5.94，7.23均P0.01。四、二組病人鼻部癥狀評(píng)分和用藥評(píng)分比較。見(jiàn)表3表3.二組治療前、后哮喘癥狀、用藥評(píng)分和肺功指標(biāo)比較(xs)組別n日均哮喘癥狀評(píng)分用藥評(píng)分FEV1(L)FEV1(%)PEF(L/s)ASIT組治療前483.931.340.970.712.370.4767.226.374.282.49治療后440.710.23ac0.210.16ac5.010.36ac95.216.33ac7.931.98ac停SIT3年400.690.570.290.214.890.1694.637.317.041.63停SIT6年340.770.460.250.124.920.7693.285.837.571.29ST組治療前663.621.720.890.932.230.3963.927.393.974.19治療后622.982.57b0.820.79b2.910.61b71.738.05b4.133.77b隨訪3年503.061.390.790.882.490.6369.919.273.723.25隨訪6年413.772.050.850.732.820.7270.748.293.265.03a與ASIT組治療前相比t=5.07，P0.05。b與ST組治療前、隨訪3年、6年相比t=0.63、0.37、0.59P均0.05。c分別與ST各組相比分別t=7.16、5.13、3.89，6.31均P0.01。五、二組鼻炎發(fā)展哮喘和出現(xiàn)新的皮膚SPT陽(yáng)性的比例比較。ASIT組沒(méi)有鼻炎患者發(fā)展為哮喘。3例病人在停藥6年隨訪中鼻炎癥狀復(fù)發(fā)，占2.43（3/81），癥狀輕微，用2周抗組胺藥治療癥狀緩解。7例病人SPT出現(xiàn)新的過(guò)敏原，占8.6%（7/81）。ST組，6年隨訪中有85.9%（67/78）的鼻炎患者發(fā)展為哮喘，69.23%（54/78）病人出現(xiàn)新的SPT陽(yáng)性反應(yīng)，二組相比，232.47（P0.01）。討論經(jīng)過(guò)了一個(gè)世紀(jì)的國(guó)內(nèi)外基礎(chǔ)與臨床研究，有力地證明了ASIT在治療IgE介導(dǎo)的敏性疾病的主要地位，是唯一可以影響過(guò)敏反應(yīng)性疾病自然進(jìn)程的治療方法3。自1998年WHO制定了特異性免疫治療的指導(dǎo)性文件3，充分肯定了ASIT在臨床的應(yīng)有價(jià)值和廣泛的應(yīng)用前景。本研究對(duì)東北地區(qū)主要夏秋花粉（豚草、蒿草）致敏的花粉癥病人，進(jìn)行3年的ASIT治療和停止ASIT后的6年長(zhǎng)期隨訪。通過(guò)臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室各種參數(shù)的變化分析，3年的ASIT對(duì)花粉癥患者不僅有十分明顯的臨床療效，而且在停止ASIT6年的隨訪中仍然具有穩(wěn)定而持久的療效。本研究中，ASIT組3年治療，及停止ASIT3年、6年的臨床觀察顯示鼻炎、哮喘的癥狀評(píng)分和用藥評(píng)分明顯下降，肺功能得到顯著改善，血Eos水平恢復(fù)正常，SPT的SI值減少、增強(qiáng)了個(gè)體對(duì)致敏原耐受性。與ST組相比，在花粉季節(jié)期，呈現(xiàn)癥狀逐年逐年加重、上述指標(biāo)差異均有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果與近期國(guó)外研究報(bào)道花粉癥患者ASIT的5年、10年長(zhǎng)期療效一致13，14。本研究顯示，ASIT組沒(méi)有鼻炎患者發(fā)展為哮喘，8.6%患者在停ASIT6年發(fā)現(xiàn)新的過(guò)敏原，2.43病人鼻炎癥狀復(fù)發(fā)；ST組，85.9%的鼻炎患者發(fā)展為哮喘，69.23%病人出現(xiàn)新的SPT陽(yáng)性反應(yīng)。本研究結(jié)果更進(jìn)一步證明了ASIT具有降低靶器官的敏感性，防止新的過(guò)敏癥狀發(fā)生,尤其能有效地阻止過(guò)敏性鼻炎發(fā)展為哮喘的預(yù)防性作用。本研究二組患者sIgE水平治療前后比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示sIgE代表過(guò)敏病人的特異質(zhì)狀況，臨床癥狀的控制與sIgE的水平無(wú)線性關(guān)系，因此應(yīng)充分認(rèn)識(shí)ASIT的