上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤研究進展.doc

上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤研究進展呂炳建,陳曉端(浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院,杭州310006)【關鍵詞】上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤；診斷；治療上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤(epithelioidtrophoblastictumor,ETT)是一種罕見且獨特的滋養(yǎng)細胞疾病,組織學上兼有滋養(yǎng)細胞腫瘤和癌的特征,多數(shù)病例更具有癌的特征(上皮樣特征)。WHO女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類(2003)將其作為妊娠滋養(yǎng)細胞疾病(gestationaltrophoblasticdisease,GTD)的單獨類型列出。1998年Shih等1正式提出ETT命名以來,國內外與ETT相關的文獻共計36篇(截止至2010年11月,除外綜述),剔除重復病例后,報道ETT共90例。絕大多數(shù)文獻為個案報道,難以對ETT的診斷、治療以及預后評估等形成統(tǒng)一的認識。1ETT的命名及組織學起源上世紀80年代末,有研究發(fā)現(xiàn)絨毛膜癌患者全身化療后的肺部轉移病灶病理形態(tài)學與上皮性癌極相似,此類病變被稱為“不典型絨毛膜癌(atypicalchoriocarcinoma)”。此后,又發(fā)現(xiàn)在水泡狀胎塊化療后消退的子宮切除標本也有類似的病變,被稱作“中間型滋養(yǎng)細胞多發(fā)結節(jié)(multiplenodulesofintermediatetrophoblast)”。直至1998年,Shih等1研究了14例無化療病史的類似腫瘤證實,此類腫瘤并非都與化療后改變有關,而是一類獨特的滋養(yǎng)細胞腫瘤類型。文獻報道,臨床資料比較完整的ETT54例中,11例有前期GTD化療病史(除外1例術前10h子宮肌層內注射MTX)。但是,在有化療病史的病例中,前期病變均無明確的病理學依據(jù),因此,其中部分病例本身很可能就是ETT。上述分析表明,ETT發(fā)生有兩條途徑:原位(denovo)發(fā)生和化療后繼發(fā)性改變,且以原位發(fā)生為主要途徑。Shih等還發(fā)現(xiàn),ETT的細胞形態(tài)學特征與正常絨毛膜型滋養(yǎng)細胞極相似,因此推測ETT起源于絨毛膜型滋養(yǎng)細胞。目前,這一假設得到了免疫組織化學染色以及雜合性丟失等分子生物學檢測結果的證實。有研究發(fā)現(xiàn)2,在ETT病變中,存在從絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細胞非腫瘤性病變-胎盤部位結節(jié)(placentalsitenodule,SPN)、不典型胎盤部位結節(jié)(atypicalplacentalsitenodule,a-SPN)到ETT的連續(xù)性病變,為ETT的起源提供了直接的組織學依據(jù)。近年胎盤組織學的研究表明,滋養(yǎng)細胞可分為細胞滋養(yǎng)細胞、合體滋養(yǎng)細胞、絨毛中間型滋養(yǎng)細胞、胎盤種植部位中間型滋養(yǎng)細胞以及絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細胞。其中,細胞滋養(yǎng)細胞是絨毛干細胞,可以分化為合體滋養(yǎng)細胞和絨毛中間型滋養(yǎng)細胞。合體滋養(yǎng)細胞是終末分化細胞,分泌HCG。絨毛中間型滋養(yǎng)細胞可進一步分化為胎盤種植部位中間型滋養(yǎng)細胞以及絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細胞。在致瘤因素的作用下,細胞滋養(yǎng)細胞發(fā)生腫瘤性轉化,重演早期胎盤的發(fā)生與發(fā)育變化過程,形成妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤,即絨毛膜癌、胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤(placen-talsitetrophoblastictumor,PSTT)與ETT3?；熕幬锟赡苷T導絨毛膜癌細胞滋養(yǎng)細胞(腫瘤干細胞)向中間型滋養(yǎng)細胞分化,從而表現(xiàn)為化療相關ETT。2ETT的臨床特征ETT的臨床表現(xiàn)大致與PSTT相似?；颊叨嗵幱谟g期,文獻報道僅1例為絕經(jīng)后婦女,3例為圍絕經(jīng)期婦女(51歲),發(fā)病年齡1566歲,平均37.3歲。前期妊娠相關事件包括:足月妊娠(48%,36/75)、流產(chǎn)(25.3%,19/75)、水泡狀胎塊或妊娠滋養(yǎng)細胞疾病(24%,18/75,7例接受化療,2例未接受化療,9例治療不詳)、輸卵管妊娠與不孕(各占1.3%,1/75)。前次妊娠至ETT初次診斷間隔為0.5300個月,中位間隔時間為54個月。55例臨床資料完整的ETT分析發(fā)現(xiàn),其臨床表現(xiàn)以婦科癥狀為主,包括:陰道流血41例(75.5%,含絕經(jīng)后陰道流血、突發(fā)陰道大出血各1例),血清HCG升高6例(10.9%,其中肺ETT3例),胸背痛2例(3.6%,均為子宮外全身多發(fā)病灶),下腹痛、腸梗阻及肺部腫塊各1例(1.8%)。初診時血清HCG范圍0174315.5mIU/m,l中位值170mIU/m,l其中71.7%(33/46)病例輕中度升高(7.25484mIU/ml),10.9%(5/46)病例血清HCG10000mIU/m,l17.4%(8/46)病例血清HCG正常(5mIU/m,l其中1例血清-抑制素升高)。ETT的影像學檢查報道較少4。超聲檢查有助于術前鑒別診斷子宮ETT和PSTT。ETT陰道超聲較一致的表現(xiàn)是子宮和(或)頸管肌壁內單發(fā)高度異質性回聲結節(jié),可凸向宮腔,多普勒血流信號值較低。腫塊邊界清楚是ETT最重要的影像學特征,需注意與子宮平滑肌瘤鑒別。少數(shù)病例可見腫塊占據(jù)全肌層。PSTT則境界不清楚,血流信號相對較強。子宮ETT的CT和MRI資料極少,大致與B超相似,也表現(xiàn)為子宮和(或)頸管肌壁間異常增強回聲結節(jié),界限比較清楚。子宮外(肺、肝)ETT在CT和MRI表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)結節(jié)、腫塊,單發(fā)腫塊較常見。肺轉移性ETT則表現(xiàn)為雙側多發(fā)彌漫小結節(jié),有時易被X線胸片遺漏。CT和MRI檢查的敏感性要高得多,值得推薦。脊柱ETT轉移則表現(xiàn)為椎體骨質被破壞。3ETT的病理學特征及鑒別診斷3.1大體特征90例ETT腫瘤在0.88.5cm。74例病變位于子宮,其中54例腫瘤位于子宮體部,20例腫瘤位于子宮下段或頸管。15例腫瘤位于子宮外(子宮切除標本均未見腫瘤),包括肺8例,子宮外多處病灶3例,輸卵管、宮旁組織、小腸及甲狀腺各1例。子宮體、子宮下段及子宮外腫瘤平均最大徑分別為3.7cm、2.9cm、4.1cm。子宮內腫瘤多數(shù)位于子宮肌壁間,少數(shù)可突入宮腔。邊界清晰,呈推進性生長,部分病例腫瘤可位于深肌層。子宮外ETT大多表現(xiàn)為單發(fā)結節(jié),與轉移性ETT不同,后者在肺常為多發(fā)小結節(jié)。腫瘤切面灰黃、灰褐,質偏軟。局部出血壞死明顯,可呈囊實性或海綿狀。3.2鏡下特征可歸納為3個特點:(1)上皮樣的生長方式:腫瘤由相對一致的單核滋養(yǎng)細胞排列成巢狀或束狀,多數(shù)病例在腫瘤巢團周圍可見淋巴細胞浸潤；(2)滋養(yǎng)細胞腫瘤的特點:腫瘤細胞巢中或腫瘤細胞之間可見較明顯的嗜酸性玻璃樣物質沉積和細胞壞死。壞死嚴重的病例中可見壞死物及玻璃樣物質圍繞大小不一的瘤細胞島,形成特征性的地圖狀壞死。有時可見腫瘤組織圍繞血管腔排列。部分病例局部可見PSTT或絨毛膜癌圖像。少數(shù)病例可見PSN、a-PSN病變殘留。腫瘤細胞形態(tài)學與絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細胞非常類似,大小介于細胞滋養(yǎng)細胞與種植部位滋養(yǎng)細胞之間。細胞核圓,異型不明顯,胞漿嗜酸性或透明,邊界清。多數(shù)病例(20/29)可見多核滋養(yǎng)細胞隨機分布或以小簇存在。ETT核分裂較絨毛膜癌低,中位數(shù)2.75個/10HP,半數(shù)以上ETT病例(13/24)腫瘤細胞核分裂10個/10HP；(3)特殊的生長方式:ETT呈推進性生長,表現(xiàn)為腫瘤推擠周圍組織,腫瘤細胞在肌層間極少穿插,亦不侵及血管壁。位于子宮下段或頸管的ETT病例,可見腫瘤細胞局部取代宮頸表面上皮,頗似宮頸鱗狀上皮內瘤變。3.3免疫表型免疫組化對ETT的診斷與鑒別診斷極為重要,大致可歸納為3大類1,3,5:上皮性標記、滋養(yǎng)細胞標記和增殖標記。(1)上皮性標記:廣譜CK、CK7、CK18、p63、ECD、EGFR等彌漫強陽性,EMA中等程度表達,CK5/6、34E12、Cam5.2、CEA等表達相對較弱或局灶表達,p16表達陰性；(2)滋養(yǎng)細胞標記:HLA-G、P4-OHase、CD10等表達較強,-抑制素中等程度表達,HCG、hPL、PLAP、CD146等的表達較弱或僅局灶表達,特別是HCG表達基本上僅見于多核滋養(yǎng)細胞；(3)細胞增殖標記:Ki67是反映腫瘤細胞增殖狀況的可靠指標,ETTKi67指數(shù)5%86%,中位數(shù)20%。15/21例ETTCyclinE呈彌漫強陽性表達。在日常工作中,CK18、p63、HLA-G、HCG、hPL、CD146及Ki67組合已足夠用于ETT的診斷與鑒別診斷。3.4鑒別診斷典型ETT診斷不難,但診刮標本以及臨床資料不完整時易誤診。ETT的主要鑒別診斷包括鱗狀細胞癌、其它GTD以及上皮樣平滑肌肉瘤。ETT好發(fā)于子宮下段,腫瘤細胞常取代正常宮頸鱗狀上皮和腺上皮,在上皮內出現(xiàn)數(shù)層異型細胞,與宮頸鱗狀上皮內瘤變相似。有些形態(tài)學表現(xiàn)易誤診為鱗狀細胞癌6,兩者鑒別的要點是:(1)臨床特征:ETT好發(fā)于育齡婦女,有近期妊娠或GTN病史,多因陰道流血就診,血HCG輕中度升高,B超或其它影像學檢查提示界清腫塊；宮頸癌則年齡相對較大,多表現(xiàn)為接觸性出血,有HPV感染病史,血HCG不高,婦科檢查可見宮頸菜花狀腫物或質硬結節(jié)；(2)鏡下特征:ETT以玻璃樣變性背景中巢團或條索狀細胞增生為特點,細胞異型性較鱗狀細胞癌小,不出現(xiàn)細胞間橋,多數(shù)病例可見多核滋養(yǎng)細胞,周圍內膜常呈蛻膜樣改變；鱗狀細胞癌則以伴明確細胞角化的癌細胞巢團為特征,細胞異型較大,可見細胞間橋。多核瘤巨細胞偶見,異型性極大。極少出現(xiàn)透明樣變性物沉積,周圍間質一般亦不出現(xiàn)蛻膜樣間質；(3)免疫組化:ETT腫瘤細胞HLA-G、HCG、PLAP、hPL、-抑制素、CK18等陽性,p16陰性；鱗狀細胞癌的表達譜與前述ETT相反。需要指出的是,p63、34E12等鱗狀細胞癌相對特異的標志物在ETT也有表達,因此不具有鑒別診斷意義。GTD是ETT的另一類重要鑒別診斷,主要包括絨毛膜癌、PSTT與胎盤部位結節(jié)(PSN)1。ETT與絨毛膜癌的鑒別診斷非常重要,因為絨毛膜癌對化療更敏感。免疫組織化學染色對兩者的鑒別診斷理論意義大,但實際幫助非常有限,主要依賴HE的形態(tài)學觀察。兩者的鑒別要點是:ETT以中間型滋養(yǎng)細胞增生為主,多核滋養(yǎng)細胞較少,以單個或小簇散布于中間型滋養(yǎng)細胞之間。中間型滋養(yǎng)細胞的異型相對不大,核分裂較少(中位數(shù)10個/10HP少見)；絨毛膜癌則以出血壞死背景中,合體滋養(yǎng)細胞和單核滋養(yǎng)細胞共同形成的島狀、鞘狀結構為特征。在島狀結構中,合體滋養(yǎng)細胞特征性地環(huán)繞單核滋養(yǎng)細胞,重現(xiàn)了絨毛滋養(yǎng)細胞的分布特征。滋養(yǎng)細胞的異型較大,核分裂多10個/10HP。此外,絨毛膜癌腫瘤組織易廣泛侵襲血管,出現(xiàn)較明顯的血管腔內生長現(xiàn)象。ETT與PSTT細胞均比較單一,鑒別診斷比較困難,所幸兩者治療原則基本一致,因此即使兩者診斷混淆,對后續(xù)治療的影響也不大。兩者最重要的區(qū)別在于生長方式不同。ETT表現(xiàn)為結節(jié)性、膨脹性生長,瘤細胞與周圍肌層分界清楚,腫瘤中的厚壁血管保留。而PSTT具有類似胎盤床反映種植部位中間型滋養(yǎng)細胞的特性,表現(xiàn)為瘤細胞彌漫性生長,插入并分隔肌纖維,彌漫侵犯并取代血管平滑肌細胞。此外,腫瘤巢團中央出現(xiàn)玻璃樣變性是ETT的特點,而PSTT的細胞體積較ETT的大。有學者認為,ETT和PSTT的多核滋養(yǎng)細胞形態(tài)學也有差別,前者細胞核通常為圓形,后者細胞核多呈卵圓形。但是,這種多核滋養(yǎng)細胞形態(tài)學上的差別主觀性較大,鑒別診斷價值不大。而且,這些細胞在ETT和PSTT均HCG陽性,它們很可能均類似于合體滋養(yǎng)細胞,反映了中間型滋養(yǎng)細胞的轉分化效應。免疫組織化學染色有助于ETT和PSTT的鑒別診斷,ETTp63彌漫強陽性,hPL、PLAP、CD146等胎盤種植部位滋養(yǎng)細胞標記弱陽性或陰性,而PSTTp63陰性,hPL、PLAP、CD146等彌漫強陽性。PSN和ETT共同起源于絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細胞,較易鑒別。PSN病灶很小,多數(shù)為鏡下偶然發(fā)現(xiàn),細胞數(shù)量較少且無異型,不出現(xiàn)核分裂,呈非浸潤性生長。細胞增殖能力低下,Ki67指數(shù)10%,CyclinE強陽性表達等特征。曾有1例ETT誤診為上皮樣平滑肌肉瘤的報道,結蛋白、肌動蛋白等肌源性標記免疫組化染色可供鑒別。4ETT的治療與預后ETT的病例較少,治療尚未達成共識。目前認為,ETT和PSTT是兩類不同的腫瘤,但兩者均起源于中間型滋養(yǎng)細胞,生物學行為相似,對傳統(tǒng)化療不敏感,手術切除為主要治療手段7。90%以上的ETT腫塊比較局限,手術可以完整切除。由于ETT易侵犯子宮下段及宮頸,因此子宮ETT基本采用子宮全切術,雙側附件大多可以保留。一般認為ETT不需清掃盆腔淋巴結。如同時存在子宮外病變,也應爭取一并切除。有報道顯示,3例肺ETT病灶接受單純肺葉切除后,術后分別隨訪15、45、90個月,均無復發(fā)、轉移。在我們所復習的病例中,5例多個臟器受累的ETT,3例分別于術后4、9、145個月死亡,1例帶瘤生存1個月。1例子宮ETT局部切取活檢的患者,7個月后全身廣泛轉移。Shih等1報道的14例ETT中,2例ETT僅接受診刮術,隨訪2個月,其中1例即發(fā)生肺轉移。上述研究提示,腫塊完整切除與否可能是影響ETT預后的重要因素。ETT患者接受活檢或診刮后存在腫瘤擴散的風險,宜盡快手術切除。受病例數(shù)較少和隨訪時間較短的影響,化療在ETT治療中的價值尚有待進一步評估。在Shih等提出ETT概念之前,ETT近似病變(不典型絨毛膜癌或中間型滋養(yǎng)細胞結節(jié))是絨毛膜癌或水泡狀胎塊化療后的殘余病灶,推測ETT應該對傳統(tǒng)化療方案不敏感,但缺乏明確的證據(jù)。我們分析7例接受術前化療的ETT病例發(fā)現(xiàn),4例接受MTX單藥化療ETT,其中1例ETT血清HCG升高,2例無明顯下降,僅1例下降約1/2后出現(xiàn)平臺期。3例接受EMA-CO或CHAMOC方案的ETT,血清HCG均有下降,但僅1例降至正常范圍。該分析表明,ETT對傳統(tǒng)的單藥化療不敏感,多藥聯(lián)合化療可能有一定療效,但單純化療并不能使ETT完全消退。Zavadil等8回顧分析25例不典型絨毛膜癌(大致相當于ETT)后發(fā)現(xiàn),在應用化療藥物前(19551963年),5例ETT均在4個月3年死亡；在單藥化療時代(19641980年),子宮切除術加術后單藥化療使ETT完全消退率上升至44%(4/9例)(隨訪20年)；在多藥化療時代(19812003年),子宮切除術加術后多藥化療使ETT完全消退率達82%(9/11例)(隨訪218年)。研究表明,子宮切除加多藥化療是治療ETT的有效手段。盡管存在病理學診斷標準的偏差,但該研究樣本較大,隨訪時間長,結果還是有一定的可信度。目前,對于ETT具體的化療方案和療程尚無一致的認識,建議參照FIGO/WHO推薦方案,并根據(jù)血清HCG水平下降程度適時調整。ETT預后相關報道尚不多見。有限的資料顯示,ETT的死亡率和復發(fā)率分別為10%和25%。我們分析了49例臨床資料完整的ETT病例,結果表明,死亡率和復發(fā)、轉移率較此略高,分別為18.4%(9/49)和29.2%(12/49),復發(fā)時間和死亡時間分別為2145個月(中位9個月)、3145個月(中位8.5個月)。上述結果基本支持ETT、PSTT兩者預后相近的結論。目前,ETT并無可靠的預后評估指標。PSTT的研究發(fā)現(xiàn),分裂相2/10HP的病例一般呈良性經(jīng)過,而核分裂相5/10HP的病例則易復發(fā)。一項全英國PSTT的回顧性研究9已經(jīng)證實,距前次妊娠時間(48個月)、FIGO分期、FIGO評分、血清HCG水平、核分裂計數(shù)等與PSTT預后相關,其中距前次妊娠時間(48個月)是唯一的獨立預后因素。我們分析文獻報道的48例ETTK-M生存曲線發(fā)現(xiàn),前次妊娠為水泡狀胎塊或妊娠滋養(yǎng)細胞疾病、Ki67指數(shù)20%以及子宮外ETT等預后相對較差或更易復發(fā)、轉移。其中,子宮外ETT較子宮ETT更易復發(fā)、轉移,有顯著的統(tǒng)計學意義(P0.05)。但是由于樣本量偏少、臨床資料缺項較多及隨訪時間過短,這些指標在評估ETT預后中的實際價值尚需進一步證實。5結語ETT是一類起源于絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細胞的罕見滋養(yǎng)細胞疾病,臨床上好發(fā)于育齡婦女,以陰道流血為主要癥狀,結合前期妊娠及相關疾病史、HCG輕中度升高以及影像學提示子宮和(或)頸管肌壁內界清結節(jié)或腫塊,臨床診斷應該不難。ETT好發(fā)于子宮下段及頸管,病理學兼具癌和滋養(yǎng)細胞腫瘤的形態(tài)學特征,需與宮頸鱗狀細胞癌、絨毛膜癌、PSTT等鑒別,CK18、p63、HLA-G、HCG、hPL、CD146等免疫組織化學染色可明確診斷。ETT預后與生物學行為接近PSTT,對傳統(tǒng)化療藥物不敏感,手術切除加多藥化療是首選治療方案?；熡锌赡茉黾覧TT的近期死亡率,遠期效果尚需要進一步觀察。ETT死亡率和復發(fā)、轉移率分別接近20%和30%,子宮外ETT較子宮ETT更易復發(fā)、轉移。目前,ETT尚無可靠的預后評估指標,需通過長期大樣本的多中心研究予以明確。參考文獻1ShihIM,KurmanRJ.Epithelioidtrophoblastictumor:aneoplasmdistinctfromchoriocarcinomaandplacentalsitetrophoblastictumorsimulatingcarcinomaJ.AmJSurgPatho,l1998,22(11):1393-14032TsaiHW,LinCP,ChouCY,eta.lPlacentalsitenoduletransformedintoamalignantepithelioidtrophoblastictumourwithpelviclymphnodeandlungmetastasisJ.Histopatho,l2008:53(5):601-6043MaoTL,KurmanRJ,HuangCC,eta.lImmunohistochemistryofchoriocarcinoma:anaidindifferentialdiagnosisandinelucidatingpathogenesisJ.AmJSurgPatho,l2007,31(11):1726-17324OkumuraM,FushidaK,RezendeWW,eta.lSonographicappearanceofgestationaltrophoblasticdiseaseevolvingintoepithelioidtrophoblastictumorJ.UltrasoundObstetGyneco,l2010:36(2):249-2515Sin