白介素―22與特應性皮炎的研究進展[權威資料]

白介素 22 與特應性皮炎的研究進展 本文檔格式為 WORD,感謝你的閱讀。 【摘 要】特應性皮炎（ AD）是一種遺傳和環(huán)境因素共同作用造成的慢性、瘙癢性、炎癥性皮膚疾病。病因尚不清楚，研究發(fā)現(xiàn) AD 患者皮膚中白介素 -22（ IL-22）水平明顯增高。 IL-22 是一類由 Th17 和 Th22 細胞為主的免疫細胞分泌產(chǎn)生。 IL-22 與相關受體結合后能激活傳導通路中的信號轉導因子，通過與靶基因 DNA 結合區(qū)域相結合而實現(xiàn)相應的生物學效應，參與 AD 的發(fā)病。本文就 IL-22 及其相關細胞因子在AD 的發(fā)病機制及治療中起的作用作一綜述，并為其提供新的治療策略。 【關鍵詞】白介素 -22；特應性皮炎；細胞因子 0 引言 特應性皮炎（ AD）是一種遺傳和環(huán)境因素共同作用造成的慢性、瘙癢性、炎癥性皮膚疾病。 AD 的發(fā)病機制是多因素的，包括遺傳、環(huán)境、免疫、皮膚屏障以及精神心理等因素。人類 IL-22 由 179 個氨基酸構成，屬于 IL-10 家族。 IL-22 的作用具有組織選擇性，上皮細胞是其公認的靶細胞，而在皮膚上皮中的作用主要體現(xiàn)在對角質形成細胞的作用，該作用具有兩面性 。 IL-22 通過結合 IL-22 受體，激活信號轉導和轉錄因子 3（ STAT3）途徑，誘導上皮細胞產(chǎn)生炎癥因子發(fā)揮效應。研究發(fā)現(xiàn)無論 AD 的急性或慢性皮損中均有 IL-22 升高，急性皮損中升高較顯著 1。本文就 IL-22 的研究及其與AD 的關系展開綜述。 1 IL-22 與其受體 IL-22 最早由 Dumoutier 等 2命名為 IL-10 相關的 T細胞衍生可誘導因子，由 IL-9 誘導小鼠 T 淋巴細胞瘤產(chǎn)生，其 22%的氨基酸序列與 IL10 同源。在人類體細胞中檢測出該因子，因而命名為 IL-22。 IL-22 通 過由 IL-22R 和 IL-10R兩條鏈組成的異源雙體受體復合物發(fā)揮其作用。 IL-10R 也是IL-10、 IL-26、 IL-28 和 IL-29 等受體的亞基，廣泛表達于淋巴細胞和其他組織。 IL-22R 主要表達在皮膚、消化道、呼吸道等上皮組織。特別是在角質形成細胞、胰腺高表達。 IL-22與其受體結合導致 Janus 激酶（ JAK）和 STAT 活化，尤其是要通過激活 STAT3 發(fā)揮作用 3。 IL-22 受體結合后可迅速誘導 Jakl、 Tyk2 活化，導致 STATl、 STAT3、 STAT5 的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化。此外， IL-22 也可以 活化 MAPK 的 3 條主要通路： MEK-ERKRSK ， JNK/SAPK， p38 激酶途徑。 2 IL-22 的細胞來源 IL-22 最初認為由 Th1 細胞分泌，隨之 Th17 細胞的發(fā)現(xiàn)，認為 Th17 細胞是分泌 IL-22 的主要細胞 4。 Th17 細胞是一種 CD4+T 效應細胞，活化后產(chǎn)生 IL-17A、 IL-17F 和 IL-22。然而 Th17 細胞在人體內分泌 IL-17 和 IL-22 不能同時進行 5。最近發(fā)現(xiàn)了能夠特異性表達 IL-22 的 Th22 細胞 6。Th22 細胞的表型為 CCR6+CCR4+CCRl0+， 其關鍵轉錄因子是芳香烴受體（ aryt hydrocarbonreceptor， AHR），主要分泌IL-22，而不產(chǎn)生 IFN- 、 IL-4 和 IL-17，因此獨立于 Thl、Th2 和 Thl7 細胞亞群 6。 IL-6 和 TNF 可以誘導人初始 CD4+T細胞向 Th22 細胞的分化，而 INF- 、 TGF- 抑制 Th22 的分化。除此之外， CD8+ T 細胞、 T 細胞、 NKT 細胞和 LTi細胞在 IL-23 的作用下也能分泌 IL-227。 3 IL-22 與皮膚功能 IL-22 在皮膚中的作用具有兩面性，主要體現(xiàn)在對角質形成細胞的作用，既可以是保護性的，也可以是有害性的。具體表現(xiàn)為： IL-22 誘導角質形成細胞產(chǎn)生調節(jié)防御機制的細胞因子、補體因子及趨化因子，并產(chǎn)生抗微生物肽，如 -防御素、 S100A7 和 S100A8 等，形成機體抵御微生物入侵的第一道化學屏障。 IL-22 應用于小鼠，增強皮膚 S100A9 及 MMPl 的表達，結果表明 IL-22 參與調節(jié)皮膚組織的固有免疫，防止皮膚感染。 其次 IL-22 影響角質形成細胞的轉錄并下調終末期角質形成細胞分化基因，使分化相關蛋白如外皮蛋白、熱休克蛋白、中間絲相關蛋白等表達減少，抑制分化；上調組織修復相關基因的表達，提高上皮細胞增殖和遷移的能力8。 IL-22 促進角質形成細胞增殖，抑制分化，這種作用可在傷口愈合重塑及固有防御機制中發(fā)揮作用。但另一方面，在體內過度表達的 IL-22 可以誘導小鼠皮膚顯著增生和炎癥反應。因此在特應性皮炎和銀屑病患者皮損中發(fā)現(xiàn) IL-22 的水平顯著升高 9， 10。 4 IL-22 在 AD 中的作用與機制 4.1 AD 患者的 IL-22 水平 Nograles 等 11首次證實 IL-22 在 AD 的發(fā)病中起著重要作用。他們發(fā)現(xiàn)慢性 AD 患者的皮損 IL-22 水平甚至要比銀屑病患者的水平高。同時也發(fā)現(xiàn)血液中分泌 IL-22 的 CD4+T細胞和 CD8+T 細胞水平要比銀屑病的病人要高。與銀屑病不同， AD 的皮損區(qū)分泌 IL-22 的 CD4+T 細胞主要是 Th22 細胞，同時 IL-17 的水平要比銀屑病低很多 12。此前也有報道發(fā)現(xiàn)在 AD 病人的急性期外周血和皮損區(qū) Th17 細胞的水平是顯著上升的 13。然而在慢性的 AD 病人皮損區(qū)卻發(fā)現(xiàn) Th22 和Tc22 細胞明顯高于銀屑病人。分泌 IL-22 的 CD8+T 細胞水平和特應性皮炎評分指數(shù)成正相關，這些 CD8+T 細胞主要是Tc22 細胞，此類細胞 不分泌 IFN- 、 IL-4 和 IL-1711。Szegedi 等 14發(fā)現(xiàn)在慢性 AD 患者的浸潤 T 細胞主要是 Th22和 Tc22 細胞，而 Th17 細胞呈下降趨勢。最新研究發(fā)現(xiàn)急性期的 AD 皮損區(qū) IL-22 的水平顯著升高 1。與皮損區(qū)高表達的 IL-22 水平一致， AD 患者的血清中 IL-22 的水平也比健康對照組的病人顯著正高 15， 16。此外，血清中高水平的 IL-22 與反映 AD 嚴重程度的血清標記物 CCL17 成正相關 16。這些現(xiàn)象表明 IL-22 在 AD 中起著重要作用。 4.2 AD 患者中 Th22 細胞浸潤 CCL17 是一類趨化因子，能特異性的結合到 Th2 細胞的CCR4 上，在 AD 皮損區(qū)大量聚集 Th2 細胞。 CCL27 是一類CCR10 的配體，在 AD 皮損區(qū)升高 10。 CCR4 和 CCR10 都表達在 Th22 細胞表明，所以 AD 皮損區(qū)高水平的 CCL17 和 CCL27能募集 Th22 細胞的浸潤。朗格漢斯細胞（ LC）作為 T 細胞的抗原提呈細胞在 AD 的發(fā)病機理中起著關鍵性的作用 17。 LC能誘導 Th2 細胞、 Th22 和 Tc22 細胞的生成，因此在 AD 皮損區(qū)能看到大量的 LC 增殖 18。此外， LC 表面抗原 CD1a 在 AD皮損區(qū)上升 ，同時 CD1a 也是分泌 IL-22 的 Th22 細胞的常見表面抗原 19。這些現(xiàn)象也許可以解釋 Th22 在 AD 皮損區(qū)增多的原因。 4.3 IL-22 與 AD 屏障功能 兜甲蛋白、絲聚合蛋白和內皮蛋白是人角質形成細胞分泌的一類構成屏障保護作用的蛋白。人角質形成細胞的體外實驗表明在 IL-22 的作用下兜甲蛋白、絲聚合蛋白和內皮蛋白表達量下降 20。此外，絲聚合蛋白前體向成熟絲聚合蛋白轉變需要一種誘導酶，然而 IL-22 可以抑制編碼這種誘導酶基因的表達，從而抑制角質形成細胞的正常分化 20。AD 病人體 內 Th2 分泌細胞因子 IL-4 和 IL-13 與 Th22 分泌的IL-22 共同破壞表皮的屏障功能。有學者發(fā)現(xiàn)窄譜的紫外線 B（ NB-UVB）治療慢性 AD，可以降低皮損區(qū) IL-22 的水平，并恢復部分絲聚合蛋白量的表達 21。同時降低由 IL-22 誘導產(chǎn)生的抗菌肽：銀屑素（ S100A7）和鈣粒蛋白 A（ S100A8），進而改善臨床癥狀和組織病理情況。此外，經(jīng)過 NB-UVB 治療后 IL-22 顯著降低，同時 AD 病人的特應性皮炎評分指數(shù)也隨之下降，這也進一步提示 IL-22 在 AD 發(fā)病機理的重要作用21。 5 IL-22 與 AD 治療 細胞因子在炎癥過程中起著重要作用，以細胞因子作為靶向逐漸成為一種治療方向。 AD 作為 T 細胞介導的過敏性疾病，臨床上缺乏特異性的治療方案，細胞因子治療成為一種新型的治療手段。 Yasutomo 等 22證實 CP-690550 作為新型的 JAK 激酶抑制劑在大鼠 AD 模型上可以減輕慢性皮炎的表皮增生程度，降低皮損區(qū) IFN- 、 TNF- 和 IL-22 的水平。也有臨床實驗表明 ILV-094 作為一種新型的 IL-22 的特異性中和抗體，在銀屑病和風濕性關節(jié)炎的一期和二期臨床試驗中獲得明顯的療效，現(xiàn)在也正應用于 AD 的一期臨床試驗。中和 IL-22 的患者能迅速控制疾病的進展，改善病人的癥狀，提高病人的生存質量 23。最新研究表明環(huán)孢素能夠降低 IL-22 及其誘導的抗菌肽的水平，明顯逆轉 AD 患者的皮膚病理學表現(xiàn) 24。 IL-22 已經(jīng)證實是 AD 的炎性誘導因子，但是 IL-22 的細胞因子治療尚不能取代傳統(tǒng)治療，未來針對這方面的藥物研究仍具有光明的前景。 6 結論 綜上所述， IL-22 主要由 Th17 和 Th22 細胞為主的免疫細胞產(chǎn)生，與表達 IL-22 受體的角質形成細胞結合，在免疫細胞和角質形成細胞間起橋梁作 用， IL-22 誘導促炎因子基因的表達，抑制上皮細胞分化和促進角質形成細胞的遷移，在AD 的免疫發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。對于 IL-22 在 AD 治療中作用的研究目前仍在不斷深入，但由于受細胞因子機體復雜內環(huán)境及特有的網(wǎng)絡效應的影響使得目前對 IL-22 治療 AD的準確機制仍需進一步探索。 【參考文獻】 1Gittler JK， Shemer A， Suarez-Farinas M， et al.Progressive activation of t（ h） 2/t（ h） 22 cytokines and selective epidermal proteins characterizes acute and chronic atopic dermatitis J.The Journal of allergy and clinical immunology，2012， 130（ 6）： 1344-1354. 2Dumoutier L， Louahed J， Renauld JC.Cloning and characterization of il-10-related t cell-derived inducible factor （ il-tif）， a novel cytokine structurally related to il-10 and inducible by il-9 J.Journal of immunology， 2000， 164（ 4）： 1814-1819. 3Yang X， Zheng SG.Interleukin-22： A likely target for treatment of autoimmune diseases J.Autoimmunity reviews， 2014， 13（ 6）： 615-620. 4Zenewicz LA， Flavell RA. Recent advances in il-22 biology J. International immunology， 2011， 23（ 3）： 159-163. 5Rutz S， Ouyang W.Regulation of interleukin-10 and interleukin-22 expression in t helper cells J.Current opinion in immunology， 2011， 23（ 5）：605-612. 6Trifari S， Kaplan CD， Tran EH， et al. Identification of a human helper t cell population that has abundant production of interleukin 22 and is distinct from t（ h） -17， t（ h） 1 and t（ h） 2 cells J.Nature immunology， 2009， 10（ 8）： 864-871. 7Witte E， Witte K， Warszawska K， et al. Interleukin-22： A cytokine produced by t， nk and nkt cell subsets， with importance in the innate immune defense and tissue protection J.Cytokine growth factor reviews， 2010， 21（ 5）： 365-379. 8Sabat R， Ouyang W， Wolk K. Therapeutic opportunities of the il-22-il-22r1 system J. Nature reviews Drug discovery， 2014， 13（ 1）： 21-38. 9Hao JQ.Targeting interleukin-22 in psoriasis J.Inflammation， 2014， 37（ 1）： 94-99. 10Fujita H.The role of il-22 and th22 cells in human skin diseases J. Journal of dermatological science， 2013， 72（ 1）： 3-8. 11Nograles KE， Zaba LC， Shemer A， et al.Il-22-producing “t22” t cells account for upregulated il-22 in atopic dermatitis despite reduced il-17-producing th17 t cells J.The Journal of allergy and clinical immunology， 2009， 123（ 6）： 1244-1252 e1242. 12Guttman-Yassky E， Lowes MA， Fuentes-Duculan J， et al. Low expression of the il-23/th17 pathway in atopic dermatitis compared to psoriasis J.Journal of immunology， 2008， 181（ 10）： 7420-7427. 13Koga C， Kabashima K， Shiraishi N， et al. Possible pathogenic role of th17 cells for atopic dermatitis J.The Journal of investigative dermatology， 2008， 128（ 11）： 2625-2630. 14Szegedi K， Kremer AE， Kezic S， et al. Increased frequencies of il-31-producing t cells are found in chronic atopic dermatitis skin J. Experimental dermatology， 2012， 21（ 6）： 431-436. 15Kanda N， Watanabe S.Increased serum human beta-defensin-2 levels in atopic dermatitis： Relationship to il-22 and oncostatin m J. Immunobiology， 2012， 217（ 4）： 436-445. 16Hayashida S， Uchi H， Takeuchi S， et al. Significant correlation of serum il-22 levels with ccl17 levels in atopic dermatitis J.Journal of dermatological science， 2011， 61（ 1）： 78-79. 17Dubrac S， Schmuth M， Ebner S.Atopic dermatitis： The role of langerhans cells in disease pathogenesis J.Immunology and cell biology， 2010，88（ 4）： 400-409. 18Chorro L， Sarde A， Li M， et al. Langerhans cell （ lc） proliferation mediates neonatal development， homeostasis， and inflammation-associated expansion of the epidermal lc network J.The Journal of experimental medicine， 2009， 206（ 13）： 3089-3100. 19Fujita H， Shemer A， Suarez-Farinas M， et al.Lesional dendritic cells in patients with chronic atopic dermatitis and psoriasis exhibit parallel ability to activate t-cell subsets J.The Journal of allergy and clinical immunology， 2011， 128（ 3）： 574-582 e571-512. 20Gutowska-Owsiak D， Schaupp AL， Salimi M， et al.Interleukin-22 downregulates filaggrin expression and affects expression of profilaggrin processing enzymes J.The British journal of dermatology， 2011， 165（ 3）： 492-498. 21Tintle S， Shemer A， Suarez-Farinas M， et al. Reversal of atopic dermatitis with narrow-band uvb phototherapy and biomarkers for therapeutic response J.The Journal of allergy and clinical immunology， 2011， 128（ 3）： 583-593 e581-584. 22Fujii Y， Sengoku T.Effects of the janus kinase inhibitor cp-690550 （ tofacitinib） in a rat m