白介素―22與特應(yīng)性皮炎的研究進(jìn)展[權(quán)威資料]

白介素 22 與特應(yīng)性皮炎的研究進(jìn)展 本文檔格式為 WORD,感謝你的閱讀。 【摘 要】特應(yīng)性皮炎（ AD）是一種遺傳和環(huán)境因素共同作用造成的慢性、瘙癢性、炎癥性皮膚疾病。病因尚不清楚，研究發(fā)現(xiàn) AD 患者皮膚中白介素 -22（ IL-22）水平明顯增高。 IL-22 是一類由 Th17 和 Th22 細(xì)胞為主的免疫細(xì)胞分泌產(chǎn)生。 IL-22 與相關(guān)受體結(jié)合后能激活傳導(dǎo)通路中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，通過與靶基因 DNA 結(jié)合區(qū)域相結(jié)合而實現(xiàn)相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)，參與 AD 的發(fā)病。本文就 IL-22 及其相關(guān)細(xì)胞因子在AD 的發(fā)病機(jī)制及治療中起的作用作一綜述，并為其提供新的治療策略。 【關(guān)鍵詞】白介素 -22；特應(yīng)性皮炎；細(xì)胞因子 0 引言 特應(yīng)性皮炎（ AD）是一種遺傳和環(huán)境因素共同作用造成的慢性、瘙癢性、炎癥性皮膚疾病。 AD 的發(fā)病機(jī)制是多因素的，包括遺傳、環(huán)境、免疫、皮膚屏障以及精神心理等因素。人類 IL-22 由 179 個氨基酸構(gòu)成，屬于 IL-10 家族。 IL-22 的作用具有組織選擇性，上皮細(xì)胞是其公認(rèn)的靶細(xì)胞，而在皮膚上皮中的作用主要體現(xiàn)在對角質(zhì)形成細(xì)胞的作用，該作用具有兩面性 。 IL-22 通過結(jié)合 IL-22 受體，激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子 3（ STAT3）途徑，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子發(fā)揮效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)無論 AD 的急性或慢性皮損中均有 IL-22 升高，急性皮損中升高較顯著 1。本文就 IL-22 的研究及其與AD 的關(guān)系展開綜述。 1 IL-22 與其受體 IL-22 最早由 Dumoutier 等 2命名為 IL-10 相關(guān)的 T細(xì)胞衍生可誘導(dǎo)因子，由 IL-9 誘導(dǎo)小鼠 T 淋巴細(xì)胞瘤產(chǎn)生，其 22%的氨基酸序列與 IL10 同源。在人類體細(xì)胞中檢測出該因子，因而命名為 IL-22。 IL-22 通 過由 IL-22R 和 IL-10R兩條鏈組成的異源雙體受體復(fù)合物發(fā)揮其作用。 IL-10R 也是IL-10、 IL-26、 IL-28 和 IL-29 等受體的亞基，廣泛表達(dá)于淋巴細(xì)胞和其他組織。 IL-22R 主要表達(dá)在皮膚、消化道、呼吸道等上皮組織。特別是在角質(zhì)形成細(xì)胞、胰腺高表達(dá)。 IL-22與其受體結(jié)合導(dǎo)致 Janus 激酶（ JAK）和 STAT 活化，尤其是要通過激活 STAT3 發(fā)揮作用 3。 IL-22 受體結(jié)合后可迅速誘導(dǎo) Jakl、 Tyk2 活化，導(dǎo)致 STATl、 STAT3、 STAT5 的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化。此外， IL-22 也可以 活化 MAPK 的 3 條主要通路： MEK-ERKRSK ， JNK/SAPK， p38 激酶途徑。 2 IL-22 的細(xì)胞來源 IL-22 最初認(rèn)為由 Th1 細(xì)胞分泌，隨之 Th17 細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為 Th17 細(xì)胞是分泌 IL-22 的主要細(xì)胞 4。 Th17 細(xì)胞是一種 CD4+T 效應(yīng)細(xì)胞，活化后產(chǎn)生 IL-17A、 IL-17F 和 IL-22。然而 Th17 細(xì)胞在人體內(nèi)分泌 IL-17 和 IL-22 不能同時進(jìn)行 5。最近發(fā)現(xiàn)了能夠特異性表達(dá) IL-22 的 Th22 細(xì)胞 6。Th22 細(xì)胞的表型為 CCR6+CCR4+CCRl0+， 其關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子是芳香烴受體（ aryt hydrocarbonreceptor， AHR），主要分泌IL-22，而不產(chǎn)生 IFN- 、 IL-4 和 IL-17，因此獨(dú)立于 Thl、Th2 和 Thl7 細(xì)胞亞群 6。 IL-6 和 TNF 可以誘導(dǎo)人初始 CD4+T細(xì)胞向 Th22 細(xì)胞的分化，而 INF- 、 TGF- 抑制 Th22 的分化。除此之外， CD8+ T 細(xì)胞、 T 細(xì)胞、 NKT 細(xì)胞和 LTi細(xì)胞在 IL-23 的作用下也能分泌 IL-227。 3 IL-22 與皮膚功能 IL-22 在皮膚中的作用具有兩面性，主要體現(xiàn)在對角質(zhì)形成細(xì)胞的作用，既可以是保護(hù)性的，也可以是有害性的。具體表現(xiàn)為： IL-22 誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)節(jié)防御機(jī)制的細(xì)胞因子、補(bǔ)體因子及趨化因子，并產(chǎn)生抗微生物肽，如 -防御素、 S100A7 和 S100A8 等，形成機(jī)體抵御微生物入侵的第一道化學(xué)屏障。 IL-22 應(yīng)用于小鼠，增強(qiáng)皮膚 S100A9 及 MMPl 的表達(dá)，結(jié)果表明 IL-22 參與調(diào)節(jié)皮膚組織的固有免疫，防止皮膚感染。 其次 IL-22 影響角質(zhì)形成細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄并下調(diào)終末期角質(zhì)形成細(xì)胞分化基因，使分化相關(guān)蛋白如外皮蛋白、熱休克蛋白、中間絲相關(guān)蛋白等表達(dá)減少，抑制分化；上調(diào)組織修復(fù)相關(guān)基因的表達(dá)，提高上皮細(xì)胞增殖和遷移的能力8。 IL-22 促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，抑制分化，這種作用可在傷口愈合重塑及固有防御機(jī)制中發(fā)揮作用。但另一方面，在體內(nèi)過度表達(dá)的 IL-22 可以誘導(dǎo)小鼠皮膚顯著增生和炎癥反應(yīng)。因此在特應(yīng)性皮炎和銀屑病患者皮損中發(fā)現(xiàn) IL-22 的水平顯著升高 9， 10。 4 IL-22 在 AD 中的作用與機(jī)制 4.1 AD 患者的 IL-22 水平 Nograles 等 11首次證實 IL-22 在 AD 的發(fā)病中起著重要作用。他們發(fā)現(xiàn)慢性 AD 患者的皮損 IL-22 水平甚至要比銀屑病患者的水平高。同時也發(fā)現(xiàn)血液中分泌 IL-22 的 CD4+T細(xì)胞和 CD8+T 細(xì)胞水平要比銀屑病的病人要高。與銀屑病不同， AD 的皮損區(qū)分泌 IL-22 的 CD4+T 細(xì)胞主要是 Th22 細(xì)胞，同時 IL-17 的水平要比銀屑病低很多 12。此前也有報道發(fā)現(xiàn)在 AD 病人的急性期外周血和皮損區(qū) Th17 細(xì)胞的水平是顯著上升的 13。然而在慢性的 AD 病人皮損區(qū)卻發(fā)現(xiàn) Th22 和Tc22 細(xì)胞明顯高于銀屑病人。分泌 IL-22 的 CD8+T 細(xì)胞水平和特應(yīng)性皮炎評分指數(shù)成正相關(guān)，這些 CD8+T 細(xì)胞主要是Tc22 細(xì)胞，此類細(xì)胞 不分泌 IFN- 、 IL-4 和 IL-1711。Szegedi 等 14發(fā)現(xiàn)在慢性 AD 患者的浸潤 T 細(xì)胞主要是 Th22和 Tc22 細(xì)胞，而 Th17 細(xì)胞呈下降趨勢。最新研究發(fā)現(xiàn)急性期的 AD 皮損區(qū) IL-22 的水平顯著升高 1。與皮損區(qū)高表達(dá)的 IL-22 水平一致， AD 患者的血清中 IL-22 的水平也比健康對照組的病人顯著正高 15， 16。此外，血清中高水平的 IL-22 與反映 AD 嚴(yán)重程度的血清標(biāo)記物 CCL17 成正相關(guān) 16。這些現(xiàn)象表明 IL-22 在 AD 中起著重要作用。 4.2 AD 患者中 Th22 細(xì)胞浸潤 CCL17 是一類趨化因子，能特異性的結(jié)合到 Th2 細(xì)胞的CCR4 上，在 AD 皮損區(qū)大量聚集 Th2 細(xì)胞。 CCL27 是一類CCR10 的配體，在 AD 皮損區(qū)升高 10。 CCR4 和 CCR10 都表達(dá)在 Th22 細(xì)胞表明，所以 AD 皮損區(qū)高水平的 CCL17 和 CCL27能募集 Th22 細(xì)胞的浸潤。朗格漢斯細(xì)胞（ LC）作為 T 細(xì)胞的抗原提呈細(xì)胞在 AD 的發(fā)病機(jī)理中起著關(guān)鍵性的作用 17。 LC能誘導(dǎo) Th2 細(xì)胞、 Th22 和 Tc22 細(xì)胞的生成，因此在 AD 皮損區(qū)能看到大量的 LC 增殖 18。此外， LC 表面抗原 CD1a 在 AD皮損區(qū)上升 ，同時 CD1a 也是分泌 IL-22 的 Th22 細(xì)胞的常見表面抗原 19。這些現(xiàn)象也許可以解釋 Th22 在 AD 皮損區(qū)增多的原因。 4.3 IL-22 與 AD 屏障功能 兜甲蛋白、絲聚合蛋白和內(nèi)皮蛋白是人角質(zhì)形成細(xì)胞分泌的一類構(gòu)成屏障保護(hù)作用的蛋白。人角質(zhì)形成細(xì)胞的體外實驗表明在 IL-22 的作用下兜甲蛋白、絲聚合蛋白和內(nèi)皮蛋白表達(dá)量下降 20。此外，絲聚合蛋白前體向成熟絲聚合蛋白轉(zhuǎn)變需要一種誘導(dǎo)酶，然而 IL-22 可以抑制編碼這種誘導(dǎo)酶基因的表達(dá)，從而抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的正常分化 20。AD 病人體 內(nèi) Th2 分泌細(xì)胞因子 IL-4 和 IL-13 與 Th22 分泌的IL-22 共同破壞表皮的屏障功能。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)窄譜的紫外線 B（ NB-UVB）治療慢性 AD，可以降低皮損區(qū) IL-22 的水平，并恢復(fù)部分絲聚合蛋白量的表達(dá) 21。同時降低由 IL-22 誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗菌肽：銀屑素（ S100A7）和鈣粒蛋白 A（ S100A8），進(jìn)而改善臨床癥狀和組織病理情況。此外，經(jīng)過 NB-UVB 治療后 IL-22 顯著降低，同時 AD 病人的特應(yīng)性皮炎評分指數(shù)也隨之下降，這也進(jìn)一步提示 IL-22 在 AD 發(fā)病機(jī)理的重要作用21。 5 IL-22 與 AD 治療 細(xì)胞因子在炎癥過程中起著重要作用，以細(xì)胞因子作為靶向逐漸成為一種治療方向。 AD 作為 T 細(xì)胞介導(dǎo)的過敏性疾病，臨床上缺乏特異性的治療方案，細(xì)胞因子治療成為一種新型的治療手段。 Yasutomo 等 22證實 CP-690550 作為新型的 JAK 激酶抑制劑在大鼠 AD 模型上可以減輕慢性皮炎的表皮增生程度，降低皮損區(qū) IFN- 、 TNF- 和 IL-22 的水平。也有臨床實驗表明 ILV-094 作為一種新型的 IL-22 的特異性中和抗體，在銀屑病和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一期和二期臨床試驗中獲得明顯的療效，現(xiàn)在也正應(yīng)用于 AD 的一期臨床試驗。中和 IL-22 的患者能迅速控制疾病的進(jìn)展，改善病人的癥狀，提高病人的生存質(zhì)量 23。最新研究表明環(huán)孢素能夠降低 IL-22 及其誘導(dǎo)的抗菌肽的水平，明顯逆轉(zhuǎn) AD 患者的皮膚病理學(xué)表現(xiàn) 24。 IL-22 已經(jīng)證實是 AD 的炎性誘導(dǎo)因子，但是 IL-22 的細(xì)胞因子治療尚不能取代傳統(tǒng)治療，未來針對這方面的藥物研究仍具有光明的前景。 6 結(jié)論 綜上所述， IL-22 主要由 Th17 和 Th22 細(xì)胞為主的免疫細(xì)胞產(chǎn)生，與表達(dá) IL-22 受體的角質(zhì)形成細(xì)胞結(jié)合，在免疫細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞間起橋梁作 用， IL-22 誘導(dǎo)促炎因子基因的表達(dá)，抑制上皮細(xì)胞分化和促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移，在AD 的免疫發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。對于 IL-22 在 AD 治療中作用的研究目前仍在不斷深入，但由于受細(xì)胞因子機(jī)體復(fù)雜內(nèi)環(huán)境及特有的網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)的影響使得目前對 IL-22 治療 AD的準(zhǔn)確機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。 【參考文獻(xiàn)】 1Gittler JK， Shemer A， Suarez-Farinas M， et al.Progressive activation of t（ h） 2/t（ h） 22 cytokines and selective epidermal proteins characterizes acute and chronic atopic dermatitis J.The Journal of allergy and clinical immunology，2012， 130（ 6）： 1344-1354. 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