進(jìn)展期胃癌術(shù)前靶向微粒的介入放射化療.doc

進(jìn)展期胃癌術(shù)前靶向微粒的介入放射化療羅文新1 何敢想1 夏黎明2 胡義平1 舒洪1【摘要】 目的 借助放射介入治療技術(shù)，把含藥物的納米級的靶向微粒直接輸送到靶器官或靶組織，提高術(shù)前密集化療效果,解決目前進(jìn)展期胃癌的手術(shù)探查率高，手術(shù)切除率較低的問題。方法1996年9月-2004年12月間，對肝門轉(zhuǎn)移，腹水等不同并發(fā)癥的48例晚期胃癌患者采用單純藥物全身化療、白蛋白微球、白蛋白碘化油復(fù)乳微球等不同灌注、栓塞材料的介入放射治療等三種不同方法的新輔助化療。結(jié)果 白蛋白微球、白蛋白乳化碘微粒灌注組對腹水患者的病情有明顯緩解作用，部份患者浸潤指數(shù)從6降至5，獲得不同程度緩解，和手術(shù)切除機(jī)會。結(jié)論 白蛋白微球、白蛋白乳化碘微粒的介入放射治療是術(shù)前密集化療的最有效的治療方法。關(guān)鍵詞：靶向微粒，放射介入治療技術(shù)，白蛋白乳化碘微粒。中圖分類號：R815 .R 文獻(xiàn)標(biāo)識號:A Selected Techniques in Interventional Radiology of New Assistant Chemotherapy of Targeted Microsphere of Advanced Gastric Carcinoma Luo Wenxin, Xia Limeng，, Hu Aihong, Department Surgery, Affiliated Hospital, Hubei College of Traditional Chinese Medicine， Wuhan,430061，China. 【Abstract】 objective To raise the efficacy of chemotherapy, albumin microsphere ware transported to targeted organ with the method of interventional radiology treatment of malignant tumor. Methods Among 48 stomach cancer patients, 15 cases ware treated with chemotherapy druges,13 cases ware poured using chemotherapy druges,11 cases using albumin microsphere,9 cases using albumin and iodine complex microsphere. Results Chemotherapy of selected techniques in interventional radiology is effective method. The survival time: The average survival time of the rats in group with albumin and iodine complex microsphere was much longer than those in group poured with chemotherapy drugs Conclusion The treatment with albumin and iodine complex microsphere was more efficient. 【Subject words】 Targeted microsphere. New Assistant Coarctation Chemotherapy，Selected techniques in interventional radiology. Artery infusion. Albumin and iodine complex microsphere.晚期胃癌病例手術(shù)切除率不高。姑息性手術(shù)后，絕大部分病人病情不能緩解，而且病情加重，加速了死亡的進(jìn)程。因此，實(shí)行術(shù)前化療，縮小癌腫的體積，減輕瘤負(fù)荷，是晚期癌癥提高根治性切除率的關(guān)鍵。有人使用新輔助化療，也有人使用密集化療，療效均不甚滿意。介入放射治療與靶向微粒的研究均興起于20世紀(jì)80年代。在胃癌的術(shù)前化療中，由于害怕空腔臟器穿孔，胃癌的術(shù)前治療很少采用介入栓塞。同時(shí)使用此項(xiàng)技術(shù)栓塞化療的研究也還不多見。近十年來，使用我們自己建立的腫瘤治療計(jì)劃系統(tǒng)，采用白蛋白微粒、白蛋白碘油復(fù)乳微粒、單純化療藥物等不同靶向灌注、栓塞材料的介入放射治療方法作為術(shù)前化療，使多數(shù)晚期胃癌患者病情緩解。部分患者可獲得根治手術(shù)切除機(jī)會。生存期明顯延長。臨床資料1.一般資料：晚期胃癌患者89例。其中,單純動脈灌注化療組：晚期胃癌患者13例，男10例，女3例, 男女之比3.3：1。白蛋白微粒介入治療組：晚期胃癌患者11例，男7例，女4例, 男女之比1.7：1。白蛋白碘油復(fù)乳微粒栓塞化療組：晚期胃癌患者9例，男8例，女1例，男女之比8：1。全身化療組：晚期胃癌患者15例，男12例，女3例, 男女之比4：1。對照組：晚期胃癌41例, 男28例，女13例, 男女之比2.1：1。2.晚期胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)胃鏡、鋇餐檢查發(fā)現(xiàn)胃腫瘤；活檢病理報(bào)告為胃癌；(2)CT發(fā)現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)腫大，或門脈、腔靜脈內(nèi)發(fā)現(xiàn)癌栓；(3)腹水細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞。(4)其它臟器發(fā)現(xiàn)明顯轉(zhuǎn)移灶。(5)浸潤指數(shù)評定為56分1。（按TNM分期：T4N2M0及任何T、任何N、M1分為IV期。）3侵潤指數(shù)評定：介入治療前、治療后30-60天作上腹部CT檢查，根據(jù)CT片作侵潤指數(shù)評定1。4.靶向微粒的制備2：(1) 白蛋白微球的制備：分別取ADM40mg，5%(w/v) 白蛋白20毫升。將ADM20mg溶入白蛋白中，混合攪拌510分鐘，然后將2%戊二醛按水相的1%比例加到乳劑中去，繼續(xù)攪拌25分鐘，得ADM白蛋白納米微球。(2) 白蛋白碘油復(fù)乳微球的制備：分別取ADM20mg，5%(w/v) 白蛋白20毫升。先將ADM溶入2毫升白蛋白中，在pH6.8條件下加入1毫升碘油，混合攪拌510分鐘，然后將乳化劑加到混合液中，繼續(xù)攪拌1030分鐘，得白蛋白碘油微球，再將余下的18毫升白蛋白加入到乳劑中得白蛋白碘油復(fù)乳納米微球2。5. 治療方法：(1)放射介入動脈插管：按Seldinger操作方法，在右腹股溝韌帶股動脈搏動處經(jīng)皮穿刺插管，在X線電視監(jiān)視下將導(dǎo)管送進(jìn)腹腔動脈；經(jīng)DSA攝片，明確腹腔動脈各分枝的解剖位置，再行超選擇插管技術(shù)，將導(dǎo)管經(jīng)腹腔動脈干插入支配原發(fā)腫瘤灶的所屬胃動脈血管（依胃網(wǎng)膜左，胃右，胃網(wǎng)膜右的順序，在三分支中任選一支）。(2)分組：隨機(jī)將89例患者分為4組。單純腹腔動脈灌注化療組（LAI）：按FAD+HCPT方案行動脈灌注化療。白蛋白微粒栓塞化療組（LAAI）：按FAD+HCPT方案行動脈灌注化療后，在X線電視監(jiān)視下，緩慢推入白蛋白微粒。白蛋白碘油復(fù)乳微粒栓塞化療組（LAAIC）：按FAD+HCPT方案行動脈灌注化療后，在X線電視監(jiān)視下，緩慢推入白蛋白碘油復(fù)乳微粒。全身化療組（HDC）：按FAD+HCPT方案，靜脈注射。對照組：以支持療法為主。6 療效評定標(biāo)準(zhǔn)：介入治療前作上腹部CT檢查，介入治療后30-60天復(fù)查CT，手術(shù)直視條件下作療效評定。完全緩解（CR）腫瘤完全消失，持續(xù)一月；(2)部分緩解（PR）腫瘤最大直徑與最小直徑的乘積減少50%以上，持續(xù)一月；(3)好轉(zhuǎn)（MR）腫瘤最大直徑與最小直徑的乘積減少25%，但小于50%；(4)穩(wěn)定（SD）腫瘤最大直徑與最小直徑的乘積增大或縮小25%或出現(xiàn)新病灶。結(jié)果表1、胃癌介入治療后緩解情況統(tǒng)計(jì)（ - xs ）Tab 1. Comparisons of abatement among five groupsN CR PR MR SD PD 緩解率 有效率化療灌注組 13 0 4 5 3 3 38.40% 92.3%,白蛋白微粒 11 1 3 5 2 2 36.4% 100%,碘油復(fù)乳 9 5 2 0 1 1 77.8% 100%,全身化療 15 0 4 4 3 4 26.7% 80%,對照組 41 0 0 0 2 39 0% 5%合計(jì) 89 注:與對照組比較,*P0.05；與同組比較,P0.01；與LAI比較P0.01；與LAAI比較,P0.05。表2、介入治療前、介入治療后(3060天)CT侵潤指教的比較（浸潤指數(shù) - xs）：Tab2 Comparisons of index among five group例數(shù)治療前治療后單純灌注組135.60.795.10.59白蛋白微粒115.60.685.10.64白蛋白碘油微粒95.70.775.10.79全身化療對照155.50.635.60.67對照組415.60.635.60.79注:與對照組比較,*P0.05；與同組比較,P0.01；與LAI比較P0.01；與LAAI比較,P0.05。討論 術(shù)前治療，縮小癌腫的體積后，再實(shí)行進(jìn)展期胃癌根治性切除術(shù)：根治性切除術(shù)是胃癌的首選治療方法。沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃癌，均需剖腹探查，這已是多年的胃癌治療原則。但相當(dāng)多的晚期病例，術(shù)前局部已被廣泛侵犯，根治性切除率不高。許多外科醫(yī)師常以首先解除消化道梗阻為由，一開始就行剖腹探查術(shù)。姑息性手術(shù)后，絕大部分病人病情加重，喪失了根除癌腫的的機(jī)會，加速了死亡的進(jìn)程。因此，實(shí)行術(shù)前使用各種不同的治療手段化療，縮小癌腫的體積后，再實(shí)行根治性切除術(shù)，是晚期胃癌提高根治性切除率的關(guān)鍵。我們以侵潤指數(shù)作為能否手術(shù)的客觀指標(biāo)，對進(jìn)展期胃癌患者侵潤指數(shù)大于5的患者使用靶向微粒的介入放射治療，治療后CT侵潤指教從6下降至5或4，獲得了根治性手術(shù)切除機(jī)會1。全身化療組局部癌腫的變化較小，能否提高手術(shù)切除率還待進(jìn)一步評價(jià)。靶向微粒的介入放射治療應(yīng)該成為無手術(shù)指證的晚期胃癌治療的一種主要方法。 介入放射化療的適應(yīng)癥：術(shù)前作浸潤指數(shù)評定1，積分在5分以上的病例，多只能作姑息手術(shù)，所以，這類病例應(yīng)優(yōu)先考慮作介入放射化療，待腫瘤縮小后再行手術(shù)治療，以提高手術(shù)切除率。浸潤指數(shù)評分在4分以下的病例，為提高療效也可先行介入放射化療，然后再行根治術(shù)。術(shù)前治療的選擇：術(shù)前治療方法研究很多，有術(shù)前放療，術(shù)前化療。術(shù)前化療又可分為新輔助化療，密集化療等。雖然名稱繁多，療效卻不如人意。術(shù)前是否全身化療或放療，盡管存在有不少爭議，但因?yàn)閷τ诓荒苁中g(shù)切除的病例，經(jīng)術(shù)前治療后，再行較大范圍的手術(shù)切除是可能獲得根治的唯一途徑，所以仍然是目前研究的熱點(diǎn)。術(shù)前介入放射化療栓塞治療的局部濃度極高，全身副反應(yīng)小，可在短期內(nèi)縮小腫瘤等優(yōu)點(diǎn)，具有全身化療等許多其它治療方法不可比擬的優(yōu)越性，被越來越多的外科醫(yī)師所采用。 灌注、栓塞材料選擇：為提高療效，各種灌注、栓塞的藥品和材料的研究是目前的熱點(diǎn)，但胃癌術(shù)前化療（新輔助、密集）使用定向材料的介入放射治療的研究很少。近七年來，我們使用自已建立的胃癌治療計(jì)劃系統(tǒng)，采用乳化碘液、白蛋白微粒、單純化療藥物等不同灌注、栓塞材料的介入放射治療方法，使部分晚期胃癌患者的腫瘤明顯縮小。其中以乳化碘油效果最好,可能因碘油的栓塞較完全,持續(xù)釋放化療藥物的時(shí)間較長有關(guān)。將碘油乳化可擴(kuò)大栓塞治療的范圍。使合并有門脈癌栓、門腔短路、膽管阻塞等原來不適合栓塞治療的病例也能用白蛋白微粒、白蛋白碘化油復(fù)乳微粒栓塞治療，大大擴(kuò)大了栓塞治療的范圍，提高了療效。使腫瘤治療特別是晚期腫瘤的療效大為改觀。 被動定向制劑在體內(nèi)的分布與微粒本身的大小、表面電荷以及表面結(jié)構(gòu)的化學(xué)性質(zhì)有密切關(guān)系。小于50納米（nm）的粒子能透過血管內(nèi)皮，到達(dá)腫瘤組織， 100nm200nm的微粒,很快被單核巨噬系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞吞噬,2um12um的粒子被毛細(xì)血管網(wǎng)攝取。12um的粒子,阻滯于毛細(xì)血管床2,緩慢釋放,發(fā)揮抗癌作用。藥物嵌鑲于白蛋白網(wǎng)狀空隙內(nèi)，通過胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞體內(nèi)，在溶媒體作用下，使微球降解，釋放出藥物。 白蛋白微粒在胃腫瘤組織中緩慢釋放藥物，使藥物在所需要的靶部位釋放，濃度維持時(shí)間延長，提高藥物有效濃度，從而提高療效。同時(shí)其它部位的藥物濃度相應(yīng)降低，藥物毒性減小。給藥劑量可相應(yīng)加大。動物實(shí)驗(yàn)表明，注射初期有90%的微球蓄積在毛細(xì)血管和小動脈，第二天，僅發(fā)現(xiàn)稀疏的出血栓塞后的疤痕及微球栓塞血管，三天后疤痕及微球完全消失。因?yàn)樗ㄈ臅r(shí)間不長，臨床對合并有門脈癌栓，膽管阻塞胰管阻塞等并發(fā)癥的胃癌病人應(yīng)用白蛋白微粒、白蛋白碘化油復(fù)乳微粒栓塞治療是安全可靠的3。 治療方法：用普通栓塞劑治療，空腔臟器容易出現(xiàn)穿孔而加重病情。出現(xiàn)并發(fā)癥的機(jī)會較多，由放射科醫(yī)師進(jìn)行這項(xiàng)治療的風(fēng)險(xiǎn)較大，所以，目前多不主張作介入栓塞治療。晚期胃癌患者的腫瘤體積一般較大，普通治治療難以奏效。只有完全阻礙斷血液供應(yīng)，才有治愈的可能。如果在治療的開始階段就大刀闊斧的手術(shù)、全身化療或放療，?？蓪?dǎo)致不可逆多臟器功能損害，加重病情。因此，適度把握胃癌的栓塞是介入治療的關(guān)鍵。 白蛋白微球顆粒小，大多被毛細(xì)血管或組織細(xì)胞攝取，緩和釋放而發(fā)揮抗癌作用。白蛋白碘化油復(fù)乳微粒雖然可栓塞毛細(xì)血管，但因栓塞的時(shí)間不長，且僅栓塞，胃右，胃網(wǎng)膜左，胃網(wǎng)膜右中三分支動脈中的任一支，胃壁組織仍有很好的血液供應(yīng)。另一方面，我們造影時(shí)發(fā)現(xiàn)，大部分晚期胃癌