抗血小板治療.ppt

血栓栓塞性疾病及其防治 人生于血管通暢長于血管硬化死于血栓形成 北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科教授許俊堂教授血管病變 血栓形成 一定是后天一步一步緩慢形成的 換句話說 血栓性疾病是可以預(yù)防的 只要認(rèn)清引發(fā)血栓形成的各種危險因素 并行之有效地避免其發(fā)生 在一定程度上血栓性疾病是可以預(yù)防 可以治療的 血栓形成機(jī)制 血栓 栓塞 纖維蛋白原 的命名人德國的RudolfVirchow教授于1856年提出血栓形成三大要素 血管壁損傷 血流異常 血液成分異常 該理論至今仍被認(rèn)可 動脈血栓防治策略 動脈粥樣硬化血栓形成的病理過程 AdaptedfromLibbyP Circulation2001 104 365 372 血栓形成 動脈硬化 脂質(zhì)條紋 動脈粥樣血栓形成的分類分類心血管腦血管外周血管閉塞性ST段抬高的心肌梗死腦梗死急性肢體缺血和壞死非閉塞性非ST段抬高的ACSTIA間歇跛行 休息痛 不穩(wěn)定性動脈狹窄穩(wěn)定性心絞痛慢性缺血性腦病下肢間歇跛行 穩(wěn)定性 斑塊破損嚴(yán)重和 或 局部抗凝活性減弱 閉塞性血栓 血流中斷 動脈粥樣硬化斑塊破損不嚴(yán)重抗凝系統(tǒng)非?；钴S 血小板為主的非閉塞性附壁血栓 沒有血栓形成 就沒有致死和致殘的血管事件動脈粥樣硬化是數(shù)十年的發(fā)展過程 然而斑塊破裂是瞬間的 血栓形成也只需要十幾秒鐘 但導(dǎo)致的后果非常嚴(yán)重 是致死和致殘的血管事件 因此預(yù)防重于治療 動脈粥樣硬化血栓形成是一種全身性疾病 累及動脈系統(tǒng)多個血管床 相繼發(fā)生多種血管事件 最終導(dǎo)致血管性死亡動脈粥樣硬化 血栓形成需要全方位的干預(yù)策略 綜合治理各種相關(guān)危險因素和有效抗栓 動脈粥樣血栓形成的危險因素 不可干預(yù)危險因素年齡性別種族家族遺傳性 可干預(yù)危險因素吸煙 酗酒高血壓肥胖高血糖血脂異常 動脈粥樣血栓形成性疾病 病變始于青少年 發(fā)病始于中老年 死殘在于事件 首犯是血栓 從小來防范 益壽又延年 動脈粥樣血栓形成的防治 血栓栓子 血管壁損傷血小板附著血小板激活血小板聚集 血小板在動脈粥樣硬化血栓過程中的作用 血小板在動脈血栓過程中的作用 黏附 斑塊破潰后 內(nèi)皮下的膠原纖維暴露 血液中的vWF 黏 在膠原纖維上 血小板隨后通過表面的GP b 受體與vWF結(jié)合 在內(nèi)皮損傷部位形成 血小板膜 聚集 血小板之間通過GP b a受體與纖維蛋白原相互連接 即為血小板聚集 血小板的聚集通常需要誘導(dǎo)劑 使其表面GP b a受體形成 誘導(dǎo)劑如ADP 腎上腺素 凝血酶 膠原纖維等 Chest 2004 126 609S 626S 血小板在動脈血栓過程中的作用 活化 釋放 聚集的血小板在外部刺激物 ADP 膠原纖維 作用下 內(nèi)部的活性物質(zhì)被釋放出來 如52羥色胺 52HT ADP ATP Ca2 2TG vWF GP2140等 這些物質(zhì)一方面促進(jìn)血小板進(jìn)一步聚集活化 另一方面使血小板構(gòu)型改變 提供磷脂表面為凝血因子活化做準(zhǔn)備 Chest 2004 126 609S 626S 凝血反應(yīng) 隨著血小板活化釋放 大量凝血因子被 吸引 到聚集的血小板表面 在血小板磷脂表面 凝血因子瀑布式反應(yīng) 最終形成纖維蛋白血栓 沒有血小板 凝血反應(yīng)就失去反應(yīng)場所 組織因子 凝血酶原激活物 凝血酶原 凝血酶 a a Ca2 組織損傷 Ca2 a Ca2 纖維蛋白原 纖維蛋白 交聯(lián)纖維蛋白凝塊 a Ca2 a 凝血因子的激活 抗血小板藥 環(huán)氧化酶抑制劑 阿司匹林磷酸二酯酶抑制劑 西洛他唑 培達(dá) ADP受體抑制劑 波立維 氯吡格雷 5羥色胺受體抑制劑 安步樂克血小板GP b a拮抗劑 Abciximab 抗血小板藥物作用機(jī)制 膠原 5 羥色氨 ADP 凝血酶 TXA2 刺激傳遞系統(tǒng) 腎上腺素 cAMP Ca 釋放反應(yīng) GPIIb GPIIIa Ca GPIIIa GPIIb 纖維蛋白原 聚集 X X X X X 抗凝藥物 抗凝 血酶 藥物 a 間接凝血酶抑制劑 肝素類 包括低分子肝素 LMWH 和普通肝素 b 直接凝血酶抑制劑 水蛭素及其衍生物比伐盧定 阿加曲班 c 間接的因子Xa抑制劑 戊糖 磺達(dá)肝癸鈉 d 維生素K拮抗劑 VKA 華法林 肝素本身不和凝血酶作用 增強(qiáng)抗凝血酶III ATIII 與凝血酶的親和力 產(chǎn)生抗凝作用 低分子量肝素 LMWH 的小分子部分有較強(qiáng)的抗活化的因子 的作用 LMWH的抗 抗 的比值應(yīng) 215 肝素 ATIII 肝素 ATIII復(fù)合物 IIa 肝素 ATIII Iia復(fù)合物 ATIII 主要滅活I(lǐng)Ia和Xa 也滅活I(lǐng)Xa XIa XIIa 激肽釋放酶和纖溶酶等 g 羧化酶 維生素K環(huán)氧化還原酶 凝血因子II VII IX X 凝血因子IIa VIIa IXa Xa 氫醌型維生素K環(huán)氧型維生素K 維生素KvitaminK藥理作用活化凝血因子II VII IX X前體的羧化酶的輔酶 華法林 香豆素 維生素K拮抗藥 華法林warfarin藥理作用 抑制依賴維生素K的凝血因子 PC PS 谷氨酸羧基化 以致肝臟合成的這些凝血因子在凝血過程中不能發(fā)揮作用而抑制凝血過程的啟動 因子 和凝血酶的生成 因子 間接因子Xa抑制劑 因子Xa是凝血瀑布反應(yīng)中內(nèi)源和外源系統(tǒng)的共同通路 滅活因子Xa可以有效抑制凝血酶的產(chǎn)生 對已經(jīng)形成的凝血酶沒有直接滅活作用 其半衰期長達(dá)15小時 可以1日1次給藥 每日2 5mg 皮下注射 不需要監(jiān)測和調(diào)整劑量 預(yù)防和治療可以采用同一個劑量 戊糖 磺達(dá)肝癸鈉 外周動脈栓塞 心源性栓塞 心源性栓塞的栓子可以來自左心房 左心室和心臟瓣膜 二尖瓣 主動脈瓣 以非瓣膜病性房顫 NVAF 導(dǎo)致的腦動脈或者外周動脈栓塞最為常見 房顫伴或不伴左房擴(kuò)大引起左房失去收縮能力和血流減慢 淤積 誘發(fā)血栓形成 國外有報道 65歲以上老年人患病率可達(dá)7 14 房顫患者每年發(fā)生腦卒中的比例為5 6 非瓣膜病性房顫NVAF患者進(jìn)行 CHADS2 積分方法危險分層 近期充血性心力衰竭 C 患高血壓 H 年齡大于75歲 A 和患糖尿病 D 各1分 既往發(fā)生腦卒中 S TIA或外周動脈栓塞為2分 積分越高 發(fā)生栓塞的風(fēng)險越大 從抗凝得到的獲益也越大 心源性 非瓣膜病性房顫 NVAF 患者的抗凝治療 積分為0的低?；颊卟捎冒⑺酒チ?1 325mg d 積分為1的中危患者 口服阿司匹林81 325mg d或者華法林維持INR2 0 3 0均可以 積分 2的高?；颊弑仨毧诜A法林 并維持INR在2 0 3 0之間 心源性 左心室的附壁血栓 心肌梗死尤其大面積廣泛前壁梗死伴心功能不全或合并室壁瘤者易形成左心室的附壁血栓 脫落后導(dǎo)致腦動脈或者外周動脈栓塞 對該類患者應(yīng)積極采取抗凝措施 心肌梗死合并房顫或者心力衰竭的患者也要采取抗凝措施 即住院期間使用低分子肝素預(yù)防發(fā)生血栓栓塞 以后考慮使用華法林高強(qiáng)度抗凝 INR3 0 4 0 或者中等強(qiáng)度抗凝 INR2 0 3 0 加阿司匹林75 100mg d 心源性 左心室的附壁血栓 各種類型的心肌病 尤其伴心力衰竭或房顫者常發(fā)生左室附壁血栓 對于伴發(fā)房顫或者發(fā)現(xiàn)左室附壁血栓或已經(jīng)發(fā)生栓塞的心肌病患者 必須使用華法林抗凝 單純心力衰竭是否需要抗凝治療存在爭論 應(yīng)視患者情況和醫(yī)生對華法林掌握程度而定 心源性 心臟瓣膜病患者的抗凝治療 瓣膜病無房顫和栓塞病史者不需要抗凝或只使用阿司匹林 風(fēng)濕性二尖瓣病變左房 55mm 即使是竇性心律也應(yīng)使用華法林抗凝 維持INR2 0 3 0 瓣膜病換瓣者 尤其是二尖瓣部位的金屬瓣必須使用華法林抗凝 維持INR2 5 3 5 如合并房顫或抗凝情況下仍發(fā)生栓塞者 應(yīng)加用阿司匹林 合用阿司匹林時維持INR2 0 3 0 心源性 血管源性栓塞 血管源性栓塞主要是動脈近端到遠(yuǎn)端的栓塞 主動脈或者大動脈粥樣斑塊破裂 碎裂的粥樣物質(zhì)順血流栓塞遠(yuǎn)端更小的動脈 斑塊破裂后的創(chuàng)面或潰瘍面可以形成附壁血栓 這些血栓栓子脫落后導(dǎo)致遠(yuǎn)端血管栓塞 血管源性栓塞 非ST段抬高心肌梗死 NSTEMI 發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)是非閉塞的以血小板為主的附壁血栓脫落后 栓塞遠(yuǎn)端微小冠狀動脈 導(dǎo)致心肌發(fā)生微小梗死的結(jié)果 臨床表現(xiàn)ST段不抬高 但檢測肌鈣蛋白升高 反常栓塞 反常栓塞是深靜脈血栓形成 DVT 并脫落 通過異常通路到達(dá)左心或體循環(huán)動脈后導(dǎo)致遠(yuǎn)端動脈栓塞的疾病 這些通路既可能是先前存在的 如房間隔缺損 室間隔缺損 動脈導(dǎo)管未閉 法洛四聯(lián)癥 動靜脈瘺等 也可能因右心高壓卵圓孔開放或未閉所致 深靜脈血栓防治策略 DVT 靜脈血栓栓塞癥VTE PTE 深靜脈血栓 肺血栓栓塞 PE不可以稱為肺梗死 PE是肺動脈被各種栓子堵塞導(dǎo)致肺動脈高壓等一系列臨床表現(xiàn)的綜合征 肺梗死是肺組織的缺血性壞死 其發(fā)生率只占PE患者的5 左右 臨床可以表現(xiàn)為咯血和胸膜性胸痛 PE之所以很少發(fā)生肺梗死主要由于肺組織有多重血液供應(yīng) 包括肺動脈 呼吸性細(xì)支氣管以下 支氣管動脈 呼吸性細(xì)支氣管以上 肺靜脈倒流 甚至通過氣道直接供氧 肺血栓栓塞癥 PTE PTE包括了PE和肺動脈內(nèi)血栓形成 盡管兩者在某些情況下可能同時存在 但兩者的發(fā)病原因和病理生理基礎(chǔ)完全不同 將兩類不同的疾病放在一起變成同一類疾病 合稱肺血栓栓塞癥似有不妥 DVT主要發(fā)生在下肢 上肢也有發(fā)生下肢DVT分近端及遠(yuǎn)端 以腘靜脈為界近端DVT可由遠(yuǎn)端DVT延展而來近端DVT發(fā)生PE的風(fēng)險約為70 遠(yuǎn)端DVT發(fā)生PE的風(fēng)險約7 近端DVT需要更長時間抗凝預(yù)防血栓栓塞復(fù)發(fā)遠(yuǎn)端者需較短時間口服抗凝治療 不需要溶栓廣泛的近端DVT往往需要溶栓治療DVT最主要的危害是導(dǎo)致致死性PE 沉寂的 殺手 肺栓塞 Virchow striad 靜脈損傷血流緩慢血液異常 內(nèi)皮細(xì)胞的損傷或功能異常是血栓形成的重要原因 New 內(nèi)科的高危險性情況 高危的內(nèi)科病人 重癥監(jiān)護(hù)病人 嚴(yán)重充血性心力衰竭 急性呼吸系統(tǒng)疾病 急性感染性疾病 癌癥 心肌梗死 因病長期臥床 外科的高危險性情況 下肢血管手術(shù) 顱腦手術(shù) 胸部手術(shù) 婦科手術(shù) 腫瘤手術(shù) 腹部手術(shù) 關(guān)節(jié)置換 美國報道 每千人口中每年有1 6例有癥狀DVT每年急性DVT25萬例 Coon1973年 外科手術(shù) 美國1990 50 以上的DVT發(fā)生并無癥狀 婦科手術(shù)30 髖 膝關(guān)節(jié)置換術(shù)50 腹部外科20 不同血管血栓形成的特點 相對于靜脈 動脈管腔細(xì) 壓力高 血液流速快 血液對血管壁的剪切應(yīng)力大 因此血小板容易被激活 尤其在血管狹窄或者損傷的部位 應(yīng)強(qiáng)化抗血小板治療 只有在病變急性期或者急性損傷情況下才使用抗凝藥物 靜脈管腔粗 壓力低 血液流速慢 血液對血管壁的剪切應(yīng)力小 血小板不容易被激活 血栓形成主要是由于血液高凝和淤血 形成的血栓是以纖維蛋白作為網(wǎng)架結(jié)構(gòu)的紅色血栓 治療應(yīng)主要針對抑制凝血酶的產(chǎn)生和 或 活性 抗血小板治療效果不佳甚至無效 靜脈血栓栓塞癥VTE的預(yù)防 首先應(yīng)該提高對VTE實際發(fā)生率及其危害程度的認(rèn)識水平 切實采取有效措施預(yù)防VTE的發(fā)生 應(yīng)該對每一位接診患者進(jìn)行VTE的危險評估 每一個科室或者醫(yī)院都應(yīng)該具備事先制訂好的危險評估方案和流程 根據(jù)危險評估的結(jié)果 結(jié)合出血的風(fēng)險 決定是否采取和具體采取什么樣的預(yù)防措施 預(yù)防的藥物 低劑量肝素 LDH 低分子肝素 LMWH 和戊糖等 阿司匹林效果不佳或無效 LMWH預(yù)防VTE的劑量是治療劑量的1 3 1 2 LDH只對低中危患者有效 高?；蛘邩O高?；颊呶焯堑男Ч詈?其次是LMWH 華法林適用于長期預(yù)防 但惡性腫瘤患者發(fā)生VTE早期采用LMWH抗凝至少3 6個月 以后按需要可考慮使用華法林 妊娠者則主要推薦使用普通肝素或者LMWH皮下注射 預(yù)防的器械 包括分級加壓彈力襪 GCS 和間歇充氣壓力泵 IPC 兩者單獨或者聯(lián)合主要用于血栓低?；颊呋蛘叱鲅呶；颊遃TE的預(yù)防 極高?；颊?如高齡髖骨骨折患者同時存在其他血栓相關(guān)危險因素應(yīng)該藥物和器械方法聯(lián)合使用 出血高?；颊呖蓡为殤?yīng)用 DVT后使用彈力襪可以減少血栓后綜合征50 但對于預(yù)防DVT復(fù)發(fā)無效 彈力襪也可用來預(yù)防經(jīng)濟(jì)艙綜合征 靜脈血栓栓塞癥VTE的預(yù)防 低危患者VTE的預(yù)防 包括內(nèi)科無活動障礙 住院時間短的患者 外科手術(shù)時間 30分鐘 可以活動 無其他危險因素的患者 建議多活動即可 無需采用其他預(yù)防措施 中危患者VTE的預(yù)防 包括內(nèi)科臥床的重癥患者 和大型普外科手術(shù) 泌尿科及婦科手術(shù)患者 選擇LDH或者LMWH預(yù)防 間歇充氣壓力泵僅適用于高出血危險患者 盡早應(yīng)用至出院 靜脈血栓栓塞癥VTE的預(yù)防 高?；颊遃TE的預(yù)防 主要指接受大型骨科手術(shù)的患者 全髖置換 全膝置換和髖骨骨折 可供選擇的藥物包括戊糖 LM WH和華法林 INR2 0 3 0 極高危患者應(yīng)該首選戊糖 多數(shù)患者于術(shù)后6 12小時開始抗凝 髖骨骨折手術(shù)者應(yīng)從術(shù)前開始抗凝 用藥持續(xù)至少10天 最好持續(xù)至35天 VTE的治療 DVT治療的主要目的是預(yù)防發(fā)生PE 尤其是致死性PE的發(fā)生 其次預(yù)防復(fù)發(fā)和血栓后綜合征的發(fā)生 PE治療的原則是快速 有效地溶解 破碎或清除血栓 恢復(fù)肺動脈前向血流 減少閉塞的血管床數(shù)量 降低肺動脈壓力和肺血管阻力 改善右心功能和心臟射血 挽救瀕臨死亡的患者 VTE的治療 抗凝是VTE治療的基礎(chǔ)用于VTE治療的藥物主要是靜脈普通肝素 維持活化部分凝血活酶時間 APTT 50 70秒 一旦診斷確立或者高度懷疑 應(yīng)同時開始肝素 LMWH 和華法林治療 當(dāng)INR值達(dá)到2 0 3 0連續(xù)2天時停用肝素類藥物 一般至少需要在肝素類藥物治療5 7天后才能達(dá)到 華法林抗凝的時限取決于復(fù)發(fā)的危險性 嚴(yán)重而可逆的危險因素一般3 6個月即可 不太嚴(yán)重也不容易消除的危險因素需要6 12個月 沒有可見的危險因素 特發(fā)性 要 12個月 復(fù)發(fā)性VTE需要長期甚至終身抗凝 VTE的治療 溶栓DVT溶栓的目的是溶解新鮮血栓 減少血栓負(fù)荷 減輕急性癥狀 減少發(fā)生血栓后綜合征的風(fēng)險應(yīng)僅限于廣泛的髂股靜脈血栓形成 溶栓方法有靜脈溶栓和導(dǎo)管引導(dǎo)的溶栓 溶栓治療沒有必要也不可能將血栓全部溶解干凈 體內(nèi)的纖溶系統(tǒng)會將全部或者部