進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良

進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥 概念 一組遺傳性肌肉變性病 臨床以緩慢進(jìn)行性加重的對稱性肌無力和肌萎縮為特征 可累及肢體和頭面部肌肉 少數(shù)可累及心肌 根據(jù)遺傳方式 發(fā)病年齡 萎縮肌肉的分布 有無肌肉假性肥大 病程及預(yù)后 可分為不同的臨床類型 大多有家族史 病因及發(fā)病機(jī)制 假肥大型肌營養(yǎng)不良 DMD 基因位點(diǎn)在Xp 染色體上 該基因是迄今發(fā)現(xiàn)的人類最大的基因 患者因基因缺陷 缺失或突變 而導(dǎo)致肌細(xì)胞內(nèi)缺少Dys 抗肌萎縮蛋白 造成功能缺失而發(fā)病 此類患者無感覺障礙 EMG無失神經(jīng)支配表現(xiàn) 也沒有代謝產(chǎn)物異常貯存的證據(jù) PMD的病因及發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜 遺傳因素即病理基因所引起的一系列酶及生化改變在發(fā)病中起主導(dǎo)作用 近年來多數(shù)學(xué)者認(rèn)同該病的細(xì)胞膜學(xué)說 由于肌細(xì)胞遺傳性某種代謝缺陷使細(xì)胞膜即肌纖維膜結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變 細(xì)胞膜尤其是膜蛋白研究已成為驗證DMD膜假說的重要手段 目前對Dys研究較多 正常骨骼肌含有足量及結(jié)構(gòu)正常的Dys 而DMD型Dys幾乎缺如 不足正常人的3 約85 BMD型主要是分子量的改變 其余15 為蛋白減少 Dys與肌纖維糖蛋白結(jié)合 成為抗肌萎縮蛋白結(jié)合蛋白 與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白發(fā)生聯(lián)結(jié) 近來解釋Dys減少引起肌無力的機(jī)制是與這些聯(lián)結(jié)失調(diào)有關(guān) 使肌纖維膜不穩(wěn)定導(dǎo)致肌纖維壞死 近來又發(fā)現(xiàn)一種utrophin蛋白 其序列的80 與Dys相同 位于第6號染色體 正常者該蛋白位于神經(jīng)肌接頭處 而在本病則移至細(xì)胞膜 病理 PMD的肌肉基本病理改變?yōu)榧±w維壞死和再生 肌膜核內(nèi)移 出現(xiàn)肌細(xì)胞萎縮與代償性增大相嵌分布的典型表現(xiàn) 并隨病情進(jìn)展這種肌細(xì)胞大小差異不斷增加 肥大肌細(xì)胞橫紋消失 光鏡下呈玻璃樣變 壞死肌細(xì)胞出現(xiàn)空泡增多 絮樣變性 顆粒變性和吞噬現(xiàn)象 肌細(xì)胞間質(zhì)內(nèi)可見大量脂肪和結(jié)締組織增生 肌活檢組化檢查見Dys缺失或異常 臨床表現(xiàn) 1 假肥大型由于Dys的空間結(jié)構(gòu)變化和功能喪失的程度不同 又分為兩種類型 1 假肥大型肌營養(yǎng)不良癥Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥 DMD 杜興肌營養(yǎng)不良癥最常見的X性連鎖隱性遺傳性肌病 由Duchenne 1868 首先描述 發(fā)病率約為1 3500活男嬰 無地理或種族間明顯差異 女性為基因攜帶者 所生男孩約50 發(fā)病 女孩患病者罕見 有些攜帶者可有肢體無力 腓腸肌肥大 血清CK增高等臨床表現(xiàn) 患兒多呈明確家族性 另有1 3患兒由新的基因突變所致病 臨床表現(xiàn)是 患兒均為男性 多在3 5歲發(fā)病 起病隱襲 開始癥狀多為行走慢 不能正常跑步 容易跌倒 肌無力自軀干和四肢近端開始緩慢進(jìn)展 下肢重與上肢 鴨步 骨盆帶肌肉無力 肌張力減低 由于髂腰肌和股四頭肌無力 而登樓及蹲位站立困難 進(jìn)而腰椎前凸 因骨盆帶肌無力而行走時向兩側(cè)搖擺 Gower征 攀登起立征 由于腹肌和髂腰肌的無力 仰臥站立時 患兒必須先轉(zhuǎn)為俯臥位 然后以雙手支撐雙足背 膝部等處順次攀附 方能起立 此為本病特征性表現(xiàn) 翼狀肩胛 肩胛帶肌同時受累 舉臂無力 因前鋸肌斜方肌無力 不能固定肩胛內(nèi)緣 使肩胛游離呈翼狀支于背部 當(dāng)雙臂前推時尤為明顯 四肢近端肌萎縮明顯 90 患兒雙側(cè)腓腸肌假性肥大 是因萎縮肌纖維周圍均被脂肪和結(jié)締組織充填 故體積增大而肌力減弱 觸之堅硬 假性肥大也可見于臂肌 三角肌 岡下肌等 可見輕度面肌無力 發(fā)音 吞咽 眼肌運(yùn)動不受累 腳尖走路而跟腱攣縮 9 12歲患兒不能行走 要坐輪椅 多數(shù)患兒心肌受累 少數(shù)患兒心肌受損嚴(yán)重可產(chǎn)生充血性心衰 約20歲時患者出現(xiàn)呼吸道癥狀 晚期病情加重需呼吸機(jī)支持 約1 3患兒智力發(fā)育遲緩 一般無消化道癥狀 少見的并發(fā)癥為急性胃擴(kuò)張 患者多在25 30歲以前死于呼吸道感染 心力衰竭或消耗性疾病 本型的病情是PMD中最嚴(yán)重的 其嚴(yán)重程度與患兒家族中遺傳代數(shù)成反比 即家族中受累代數(shù)越多 病情越輕 最重的是散發(fā)病例 預(yù)后不良 EMG為典型肌原性損害 血清肌酸磷肌酶 CK 乳酸脫氫酶 LDH GOT GPT和醛縮酶等可增高 尤其是CK顯著增高 可達(dá)正常者的50倍以上 尿中肌酸增加 肌酐減少 心電圖多數(shù)異常 表現(xiàn)為V 導(dǎo)聯(lián)RS波幅增加 左前導(dǎo)聯(lián)Q波深而窄 2 Becker假肥大性肌營養(yǎng)不良 BMD 由Becker 1957 首先報告 比DMD少見 具有DMD必有的特征 如X連鎖遺傳 腓腸肌肥大 近端肢體無力 血清CK增高 EMG和肌肉病理呈肌病表現(xiàn) 與DMD不同點(diǎn)是發(fā)病年齡較晚 常在12歲以后 病情進(jìn)展慢 病程可達(dá)25年以上 20歲以后仍能行走 多不伴有心肌受累或僅輕度受累 預(yù)后較好 又稱良性型 2 面肩肱型肌營養(yǎng)不良Landouzy Dejerine型是最常見的常染色體顯性遺傳的肌病 也有極少數(shù)散發(fā)病例 基因定位于常染色體4q 臨床表現(xiàn) 發(fā)病年齡自兒童期至中年不等 以青春期為多 兒童偶見 男女均可罹患 早期癥狀為面部表情肌無力和萎縮 如眼瞼閉合無力 吹哨 鼓腮困難 斧頭臉 侵犯面肌出現(xiàn)特殊的肌病面容 并可逐漸侵犯肩胛帶 三角肌 肱二頭肌 肱三頭肌和胸大肌的上半部 偶可見三角肌和腓腸肌的假性肥大 肩胛肌受累可出現(xiàn)翼狀肩胛 患者雙手平肩推墻表現(xiàn)明顯 口輪匝肌假性肥大可使口唇顯得增厚而微噘 下肢脛前肌 腓骨肌也常受累而表現(xiàn)遠(yuǎn)端無力 一般不伴心肌損害 病變可向軀干和骨盆代蔓延 病情進(jìn)展緩慢 一般不影響正常壽命 少數(shù)患者因病情嚴(yán)重而需坐輪椅 EMG為肌原性損害 肌肉活檢表現(xiàn)疾病特征 但組織學(xué)改變較輕 血清CK LDH等可正?；蜉p度增高 EEG正常 3 肢帶型肌營養(yǎng)不良癥Erb型 包含一組肌營養(yǎng)不良癥的變異型 屬常染色體顯性或隱性遺傳 散發(fā)病例也不少見 病變主要累及肢體近端 通過遺傳模式 基因突變位點(diǎn) 受累蛋白的自然結(jié)構(gòu)等 可將此型與其他類型肌營養(yǎng)不良癥相區(qū)別 臨床表現(xiàn) 兒童 青少年或成人期發(fā)病 多在10 20歲 男女均可患病 首發(fā)癥狀常為骨盆帶肌肉萎縮 腰椎前凸 上樓困難 步態(tài)呈鴨步 下肢近端無力 上樓即從座位站起困難 膝腱反射較踝反射消失早 以后肩胛帶肌肉受累萎縮 抬臂困難 出現(xiàn)翼狀肩胛 頭面部肌肉一般不受累 有時可伴腓腸肌假性肥大 病情進(jìn)展緩慢 平均于發(fā)病后 20年左右喪失行動能力 EMG和肌活檢均顯示肌原性損害 CK LDH等 血清肌酶常顯著增高 但通常低于DMD型的水平 ECG正常 4 眼咽型肌營養(yǎng)不良癥Taylor 1915 首先報道 為常染色體顯性遺傳 也有散發(fā)病例 青年和成年發(fā)病 多在45歲以后 首發(fā)癥狀為上瞼下垂和眼球運(yùn)動障礙 雙側(cè)對稱 逐步出現(xiàn)輕度面肌力弱 咬肌無力和萎縮 吞咽困難 構(gòu)音不清 CK正?；蜉p度升高 5 遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良癥 Gower型 Gower 1902 首先報告 通常10 60歲之間起病 自肢端開始 主要影響手部和小腿肌肉 但較少見 6 眼肌型肌營養(yǎng)不良癥Kiloh Nevin型慢性進(jìn)行性核性眼肌麻痹較為罕見 于青壯年起病 病變主要侵犯眼外肌 易誤診為MG 7 先天型肌營養(yǎng)不良癥嬰兒期起病 診斷及鑒別診斷 根據(jù)臨床表現(xiàn)和遺傳方式 尤其是基因檢測和抗肌萎縮蛋白檢測 配合EMG 肌肉病理檢查及血清肌酶測定 一般均能作出明確診 應(yīng)與以下疾病鑒別 1 少年近端型脊髓性肌萎縮癥屬常染色體顯性和隱性遺傳 青少年起病 主要表現(xiàn)為四肢對稱性肌萎縮有肌束顫 EMG為神經(jīng)原性損害 肌肉病理為群組性萎縮 符合失神經(jīng)支配 基因檢測可發(fā)現(xiàn)染色體5p11 13上的SMN基因出現(xiàn)缺失 突變或移碼等異常 2 慢性多發(fā)性肌炎無遺傳病史 病情進(jìn)展較急性多發(fā)性肌炎緩慢 血清肌酶正常或輕度升高 肌肉病理改變符合肌炎表現(xiàn) 激素療效較好 1 迄今為止尚無特效治療 一般支持療法為主 避免過勞 防止繼發(fā)感染 2 藥物治療1 ATP 肌苷 肌生注射液 甘氨酸 核苷酸 苯丙酸諾龍及中藥 2 別嘌呤醇 可能由于防止一種供肌肉收縮的高能化合物分解而緩解病情的進(jìn)展 WBC 3000則停用 3 長期服用小量強(qiáng)的松對延緩病情進(jìn)展有一定效果 應(yīng)注意副作用 4 人胚肌細(xì)胞注入治療僅見短期效果 基因治療正在研究中 應(yīng)用 序貫式干細(xì)胞移植術(shù) 治療進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥 日前在解放軍463醫(yī)院投入臨床 療效明顯 開辟了從基因?qū)用娓芜@種疾病的新路 PMD主要預(yù)防措施 檢出攜帶者和產(chǎn)前檢查 1 檢出攜帶者可采取家譜分析 DMD女性親屬可能是攜帶者 可分為 肯定攜帶者 由一個或一個以上男患兒的母親 同時患者的姨表兄弟或舅父也患有同樣病者 很可能攜帶者 有兩名以上患者的母親 但母