有機合成心得.doc

有機合成心得（1）-引言搞了十余年藥物研發(fā)，感覺最深刻的是關(guān)鍵要有一個靈活的頭腦和豐富的有機合成知識，靈活的頭腦是天生的，豐富的有機合成知識是靠大量的閱讀和高手交流得到的。二者缺一不可，只有有機合成知識而沒有靈活的頭腦把知識靈活的應用，充其量只是有機合成匠人，成不了高手，也就沒有創(chuàng)造性。只有靈活的頭腦而沒有知識，只能做無米之炊。一個有機合成高手在頭腦中掌握的有機化學反應最少應為300個以上，并能靈活的加以運用，熟悉其中的原理（機理），爛熟于胸，就像國學大師爛熟四書五經(jīng)一樣，看到了一個分子結(jié)構(gòu)，稍加思索，其合成路線應該馬上在腦中浮現(xiàn)出來。有機合成心得（2）基本功的訓練每個行業(yè)都有自己的基本功，有機合成的基本功就是對有機化學反應的理解掌握與靈活運用。那么對有機化學反應的理解掌握應從那方面入手？你在大學里學到的有機合成知識，只是入門的東西，遠遠達不到高手的水平，學了四年化學，基本上不理解化學。遇到問題還是束手無策，不知從何處下手。這不是你的問題，而是大學教育體制的問題，在大學階段應該打下堅實的基本功，然后才能專，而我們的大學在這方面還做的遠遠不夠。下面我推薦幾本有機合成方面的書籍希望能夠達到上述的目的：有機化學反應的理解掌握方面的書籍：1. Marchs advanced organic chemistry.2. Carey, F.A.; Sundberg, R.J.: Advanced organic chemistry.化學3. Michael B. Smith: Organic synthesis.4. Richard C. Larock: Comprehensive organic transformation.5. 黃憲：新編有機合成化學6. 李長軒：有機合成設計前三本書是從機理方面來討論有機合成的，4、5兩本書是從官能團轉(zhuǎn)變的角度討論有機合成的，第6本書是討論有機合成路線設計的。以上幾本書應該隨時放在自己的身邊，作為案頭書。認真精讀，達到記憶理解，把反應分類記憶理解，這時你可能感覺很枯燥乏味，不要緊，經(jīng)過一段時間的合成研究再回過頭來閱讀，就會感覺耳目一新，有新的理解。掌握了這幾本書，可以說您已經(jīng)打下了一定的有機合成基本功，這時你應該最少掌握300個反應了，但并不意味者你已經(jīng)成為了有機合成高手，接下來你需要做的是將學到的有機合成知識能夠靈活運用，熟練的理解化學反應在什么情況下應用。下面推薦的幾本雜志，主要是關(guān)于如何運用有機化學反應的。1. Organic synthesis (80vol.)2. Organic Process Research & Development.這是美國化學會出版的一本有機合成雜志，主要講述一些化工產(chǎn)品的工藝研究，書中的反應均用在大規(guī)模的制備上，對產(chǎn)業(yè)化的研究很有幫助，這些反應具有很強的實用性，對理解化學反應的應用很有幫助。經(jīng)過以上知識的訓練，你已經(jīng)具備成為有機合成高手的潛力了，接下來需要做的就是大量的實踐研究了，相信經(jīng)過自己的努力和多年的實踐，多次的失敗，吃的苦中苦，你就成為有機合成高手了。有機合成心得（3）合成路線的選擇合成路線的設計與選擇是有機合成中很重要的一個方面，它反映了一個有機合成人員的基本功和知識的豐富性與靈活的頭腦。一般情況下，合成路線的選擇與設計代表了一個人的合成水平和素質(zhì)。合理的合成路線能夠很快的得到目標化合物，而笨拙的合成路線雖然也能夠最終得到目標化合物，但是付出的代價卻是時間的浪費和合成成本的提高，因此合成路線的選擇與設計是一個很關(guān)鍵的問題。合成路線的選擇與設計應該以得到目標化合物的目的為原則，即如果得到的目標化合物是以工業(yè)生產(chǎn)為目的，則選擇的合成路線應該以最低的合成成本為依據(jù)，一般情況下，簡短的合成路線應該反應總收率較高，因而合成成本最低，而長的合成路線總收率較低，合成成本較高，但是，在有些情況下，較長的合成路線由于每步反應都有較高的收率，且所用的試劑較便宜，因而合成成本反而較低，而較短的合成路線由于每步反應收率較低，所用試劑價格較高，合成成本反而較高。所以，如果以工業(yè)生產(chǎn)為目的，則合成路線的選擇與設計應該以計算出的和實際結(jié)果得到的合成成本最低為原則。如果得到的目標化合物是以發(fā)表論文為目的，則合成路線的選擇與設計則有不同的原則。設計的路線應盡量具有創(chuàng)造性，具有新的思想，所用的試劑應該是新穎的，反應條件是創(chuàng)新的，這時考慮的主要問題不是合成成本的問題而合成中的創(chuàng)造性問題。如果合成的是系列化合物，則設計合成路線時，應該共同的步驟越長越好，每個化合物只是在最后的合成步驟中不同，則這樣的合成路線是較合理的和高效率的，可以在很短的時間內(nèi)得到大量目標化合物。每個目標化合物的合成路線一般有多步反應，為了避免雜質(zhì)放大的問題，最好的解決辦法是將合成路線一分為二，轉(zhuǎn)化為兩個中間體，最后將兩個中間體通過一步反應組裝起來得到目標化合物。盡量避免連續(xù)反應只在最后一步得到產(chǎn)物。有機合成心得（4）有機反應的實質(zhì)有機合成的任務是運用已知的或可能的化學反應來形成C-C鍵或C-雜鍵，從而將兩個或多個分子或離子連接起來。有機化學反應類型可分為三種：極性反應，協(xié)同反應，自由基反應，其中協(xié)同反應與自由基反應又稱為非極性反應。非極性反應可以采用一鍋法進行，而極性反應則需分步進行。因為極性反應的條件比較苛刻（無水、惰性氣體保護、強酸或強堿），而非極性反應的條件比較溫和。極性反應占80，非極性反應占20。極性反應的實質(zhì)就是分子中負電性的原子與正電性的原子的結(jié)合。所謂負電性與正電性都是指廣義而言的，原子的負電性可以是負電荷，也可以是孤電子對；原子的正電性可以是正電荷也可以是空軌道。負電性與正電性的密度越大，反應活性越高，但是高密度的負電性原子通常與高密度的正電性原子結(jié)合，低密度的負電性原子與低密度的正電性原子結(jié)合。如果分子中同時存在兩種相反電荷的原子則產(chǎn)生環(huán)合反應，如果分子中存在兩種相同電荷的原子，此時與另一分子中相反電荷的原子結(jié)合時就容易產(chǎn)生副反應，通常密度較高電荷的原子先進行反應。因此，在記憶化學反應時，只需分清分子中那個原子是正電性的，那個原子是負電性的就可以了。不必去記憶什么人名反應來浪費記憶力，也不必對親核、親電反應的類型太在意。所以，學習化學反應時，主要的任務就是了解各種正電性的基團和負電性的基團。這些正電性的基團和負電性的基團稱之為合成子。有機合成心得（5）后處理的問題后處理過程的優(yōu)劣檢驗標準是：（1）產(chǎn)品是否最大限度的回收了，并保證質(zhì)量；（2）原料、中間體、溶劑及有價值的副產(chǎn)物是否最大限度的得到了回收利用；（3）后處理步驟，無論是工藝還是設備，是否足夠簡化；（4）三廢量是否達到最小。后處理的幾個常用而實用的方法：（1）有機酸堿性化合物的分離提純具有酸堿性基團的有機化合物，可以得失質(zhì)子形成離子化合物，而離子化合物與原來的母體化合物具有不同的物理化學性質(zhì)。堿性化合物用有機酸或無機酸處理得到胺鹽，酸性化合物用有機堿或無機堿處理得到鈉鹽或有機鹽。根據(jù)有機化合物酸堿性的強弱，有機、無計酸堿一般為甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、磷酸。堿為三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。在一般情況下，離子化合物在水中具有相當大的溶解性，而在有機溶劑中溶解度很小，同時活性碳只能夠吸附非離子型的雜質(zhì)和色素。利用以上的這些性質(zhì)可對酸堿性有機化合物進行提純。以上性質(zhì)對所有酸堿性化合物并不通用，一般情況下，分子中酸堿性基團分子量所占整個分子的分子量比例越大，則離子化合物的水溶性就越大，分子中含有的水溶性基團例如羥基越多，則水溶性越大，因此，以上性質(zhì)適用于小分子的酸堿化合物。對于大分子的化合物，則水溶性就明顯降低。酸堿性基團包括氨基。酸性基團包括：酰氨基、羧基、酚羥基、磺酰氨基、硫酚基、1，3二羰基化合物等等。值得注意的是，氨基化合物一般為堿性基團，但是在連有強吸電子基團時就變?yōu)樗嵝曰衔?，例如酰氨基和磺酰氨基化合物，這類化合物在氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿作用下就容易失去質(zhì)子而形成鈉鹽。中合吸附法：將酸堿性化合物轉(zhuǎn)變?yōu)殡x子化合物，使其溶于水，用活性碳吸附雜質(zhì)后過濾，則除去了不含酸堿性基團的雜質(zhì)和機械雜質(zhì)，再加酸堿中合回母體分子狀態(tài)，這是回收和提純酸堿性產(chǎn)品的方法。由于活性碳不吸附離子，故有活性碳吸附造成的產(chǎn)品損失忽劣不計。中和萃取法：是工業(yè)過程和實驗室中常見的方法，它利用酸堿性有機化合物生成離子時溶于水而母體分子狀態(tài)溶于有機溶劑的特點，通過加入酸堿使母體化合物生成離子溶于水實現(xiàn)相的轉(zhuǎn)移而用非水溶性的有機溶劑萃取非酸堿性雜質(zhì)，使其溶于有機溶劑從而實現(xiàn)雜質(zhì)與產(chǎn)物分離的方法。成鹽法：對于非水溶性的大分子有機離子化合物，可使有機酸堿性化合物在有機溶劑中成鹽析出結(jié)晶來，而非成鹽的雜質(zhì)依然留在有機溶劑中，從而實現(xiàn)有機酸堿性化合物與非酸堿性雜質(zhì)分離，酸堿性有機雜質(zhì)的分離可通過將析出的結(jié)晶再重結(jié)晶，從而將酸堿性有機雜質(zhì)分離。對于大分子的有機酸堿化合物的鹽此時還可以采用水洗滌除去小分子的酸堿化合物已經(jīng)成鹽且具有水溶性的雜質(zhì)。對于水溶性的有機離子化合物，可在水中成鹽后，將水用共沸蒸餾或直接蒸餾除去，殘余物用有機溶劑充分洗滌幾次，從而將雜質(zhì)與產(chǎn)品分離。以上三種方法并不是孤立的，可根據(jù)化合物的性質(zhì)和產(chǎn)品質(zhì)量標準的要求，采用相結(jié)合的方法，盡量得到相當純度的產(chǎn)品。（2）幾種特殊的有機萃取溶劑化正丁醇：大多數(shù)的小分子醇是水溶性的，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇等。大多數(shù)的高分子量醇是非水溶性的，而是親脂性的能夠溶于有機溶劑。但是中間的醇類溶劑例如正丁醇是一個很好的有機萃取溶劑。正丁醇本身不溶于水，同時又具有小分子醇和大分子醇的共同特點。它能夠溶解一些能夠用小分子醇溶解的極性化合物，而同時又不溶于水。利用這個性質(zhì)可以采用正丁醇從水溶液中萃取極性的反應產(chǎn)物。丁酮：性質(zhì)介于小分子酮和大分子酮之間。不像丙酮能夠溶于水，丁酮不溶于水，可用來從水中萃取產(chǎn)物。乙酸丁酯：性質(zhì)介于小分子和大分子酯之間，在水中的溶解度極小，不像乙酸乙酯在水中有一定的溶解度，可從水中萃取有機化合物，尤其是氨基酸的化合物，因此在抗生素工業(yè)中常用來萃取頭孢、青霉素等大分子含氨基酸的化合物。異丙醚與特丁基叔丁基醚：性質(zhì)介于小分子和大分子醚之間，兩者的極性相對較小，類似于正己烷和石油醚，二者在水中的溶解度較小。可用于極性非常小的分子的結(jié)晶溶劑和萃取溶劑。也可用于極性較大的化合物的結(jié)晶和萃取溶劑。（3）做完反應后，應該首先采用萃取的方法，首先除去一部分雜質(zhì)，這是利用雜質(zhì)與產(chǎn)物在不同溶劑中的溶解度不同的性質(zhì)。（4）稀酸的水溶液洗去一部分堿性雜質(zhì)。例如，反應物為堿性，而產(chǎn)物為中性，可用稀酸洗去堿性反應物。例如胺基化合物的酰化反應。（5）稀堿的水溶液洗去一部分酸性雜質(zhì)。反應物為酸性，而產(chǎn)物為中性，可用稀堿洗去酸性反應物。例如羧基化合物的酯化反應。（6）用水洗去一部分水溶性雜質(zhì)。例如，低級醇的酯化反應，可用水洗去水溶性的反應物醇。（7）如果產(chǎn)物要從水中結(jié)晶出來，且在水溶液中的溶解度又較大，可嘗試加入氯化鈉、氯化銨等無機鹽，降低產(chǎn)物在水溶液中的溶解度鹽析的方法。（8）有時可用兩種不互溶的有機溶劑作為萃取劑，例如反應在氯仿中進行，可用石油醚或正己烷作為萃取劑來除去一部分極性小的雜質(zhì)，反過來可用氯仿萃取來除去極性大的雜質(zhì)。（9）兩種互溶的溶劑有時加入另外一種物質(zhì)可變的互不相容，例如，在水作溶劑的情況下，反應完畢后，可往體系中加入無機鹽氯化鈉，氯化鉀使水飽和，此時加入丙酮，乙醇，乙腈等溶劑可將產(chǎn)物從水中提取出來。（10）結(jié)晶與重結(jié)晶的方法基本原理是利用相似相容原理。即極性強的化合物用極性溶劑重結(jié)晶，極性弱的化合物用非極性溶劑重結(jié)晶。對于較難結(jié)晶的化合物，例如油狀物、膠狀物等有時采用混合溶劑的方法，但是混合溶劑的搭配很有學問，有時只能根據(jù)經(jīng)驗。一般采用極性溶劑與非極性溶劑搭配，搭配的原則一般根據(jù)產(chǎn)物與雜質(zhì)的極性大小來選擇極性溶劑與非極性溶劑的比例。若產(chǎn)物極性較大，雜質(zhì)極性較小則溶劑中極性溶劑的比例大于非極性溶劑的比例；若產(chǎn)物極性較小，雜質(zhì)極性較大，則溶劑中非極性溶劑的比例大于極性溶劑的比例。較常用的搭配有：醇石油醚，丙酮石油醚，醇正己烷，丙酮正己烷等。但是如果產(chǎn)物很不純或者雜質(zhì)與產(chǎn)物的性質(zhì)及其相近，得到純化合物的代價就是多次的重結(jié)晶，有時經(jīng)多次也提不純。這時一般較難除去的雜質(zhì)肯定與產(chǎn)物的性質(zhì)與極性及其相近。除去雜質(zhì)只能從反應上去考慮了。（11）水蒸氣蒸餾、減壓蒸餾與精餾的方法這是提純低熔點化合物的常用方法。一般情況下，減壓蒸餾的回收率相應較低，這是因為隨著產(chǎn)品的不斷蒸出，產(chǎn)品的濃度逐漸降低，要保證產(chǎn)品的飽和蒸汽壓等于外壓，必須不斷提高溫度，以增加產(chǎn)品的飽和蒸汽壓，顯然，溫度不可能無限提高，即產(chǎn)品的飽和蒸汽壓不可能為零，也即產(chǎn)品不可能蒸凈，必有一定量的產(chǎn)品留在蒸餾設備內(nèi)被設備內(nèi)的難揮發(fā)組分溶解，大量的斧殘既是證明。水蒸氣蒸餾對可揮發(fā)的低熔點有機化合物來說，有接近定量的回收率。這是因為在水蒸氣蒸餾時，斧內(nèi)所有組分加上水的飽和蒸汽壓之和等于外壓，由于大量水的存在，其在100時飽和蒸汽壓已經(jīng)達到外壓，故在100以下時，產(chǎn)品可隨水蒸氣全部蒸出，回收率接近完全。對于有焦油的物系來說，水蒸氣蒸餾尤其適用。因為焦油對產(chǎn)品回收有兩個負面影響：一是受平衡關(guān)系影響，焦油能夠溶解一部分產(chǎn)品使其不能蒸出來；二是由于焦油的高沸點使蒸餾時斧溫過高從而使產(chǎn)品繼續(xù)分解。，水蒸氣蒸餾能夠接近定量的從焦油中回收產(chǎn)品，又在蒸餾過程中避免了產(chǎn)品過熱聚合，收率較減壓蒸餾提高34左右。雖然水蒸氣蒸餾能提高易揮發(fā)組分的回收率，但是，水蒸氣蒸餾難于解決產(chǎn)物提純問題，因為揮發(fā)性的雜質(zhì)隨同產(chǎn)品一同被蒸出來，此時配以精餾的方法，則不但保障了產(chǎn)品的回收率，也保證了產(chǎn)品質(zhì)量。應該注意，水蒸氣蒸餾只是共沸蒸餾的一個特例，當采用其它溶劑時也可。共沸蒸餾不僅適用于產(chǎn)品分離過程，也適用于反應物系的脫水、溶劑的脫水、產(chǎn)品的脫水等。它比分子篩、無機鹽脫水工藝具有設備簡單、操作容易、不消耗其它原材料等優(yōu)點。例如：在生產(chǎn)氨噻肟酸時，由于分子中存在幾個極性的基團氨基、羧基等，它們能夠和水、醇等分子形成氫鍵，使氨噻肟酸中存在大量的游離及氫鍵的水，如采用一般的真空干燥等干燥方法，不僅費時，也容易造成產(chǎn)物的分解，這時可采用共沸蒸餾的方法將水分子除去，具體的操作為將氨噻肟酸與甲醇在回流下攪拌幾小時，可將水分子除去，而得到無水氨噻肟酸。又比如，當分子中存在游離的或氫鍵的甲醇時，可用另外一種溶劑，例如正己烷、石油醚等等，進行回流，可除去甲醇。可見共沸蒸餾在有機合成的分離過程中占有重要的地位。（12）超分子的方法，利用分子的識別性來提純產(chǎn)物。（13）脫色的方法一般采用活性炭、硅膠、氧化鋁等?；钚蕴课椒菢O性的化合物與小分子的化合物，硅膠與氧化鋁吸附極性強的與大分子的化合物，例如焦油等。對于極性雜質(zhì)與非極性雜質(zhì)同時存在的物系，應將兩者同時結(jié)合起來。比較難脫色的物系，一般用硅膠和氧化鋁就能脫去。對于酸堿性化合物的脫色，有時比較難，當將酸性化合物用堿中和形成離子化合物而溶于水中進行脫色時，除了在弱堿性條件下脫色一次除去堿性雜質(zhì)外，還應將物系逐漸中和至弱酸性，再脫色一次除去酸性雜質(zhì)，這樣就將色素能夠完全脫去。同樣當將堿性化合物用酸中和至弱堿性溶于水進行脫色時，除了在弱酸性條件下脫色一次除去酸性雜質(zhì)外，還應將物系逐漸中和至弱堿性，再脫色一次除去堿性雜質(zhì)。有機合成心得（6）合成工藝創(chuàng)新合成工藝創(chuàng)新是有機合成中一個很重要得方面，涉及到許多方面的問題，本文只是從合成的角度來探討一下。最好的合成工藝創(chuàng)新，應該首先從創(chuàng)造性地合成路線入手，如果您研究的合成路線，在國內(nèi)外沒有報道，那么就是最先進的，如果成本很低，就會取得巨大的成功，相反，只是重復國內(nèi)外的文獻，那么，你的工藝也就跟別人沒啥兩樣，別人可能比你做的更好。遺憾的是，目前國內(nèi)的企業(yè)大多是重復國外的文獻專利來組織開發(fā)生產(chǎn)的，因此工藝沒有創(chuàng)造性，多家的企業(yè)生產(chǎn)工藝雷同，商場上互相壓價，最后拼的個魚死網(wǎng)破，多敗具傷。這樣的企業(yè)沒有前途，只能一味的開發(fā)新的產(chǎn)品，起初市場很小時，利潤較高，等到別人也開發(fā)成功時，利潤迅速降低，最后陷入惡性競爭。這是中國化工企業(yè)目前的狀態(tài)。怎樣進行合成路線創(chuàng)新？首先，進行詳細的文獻調(diào)研，掌握文獻中各種合成路線，詳細分析每條路線的優(yōu)缺點，從而設想出自己的合成路線。第二，參考同系列產(chǎn)品的合成路線，有時，可以從同系列產(chǎn)品的合成路線得到借鑒。第三，搜索該產(chǎn)品的中間體，就可知道目前國內(nèi)外的合成路線。這時就可以設計自己的新的合成路線了。第四，在目前的合成路線基礎上，進行優(yōu)化，改變價格高的原料為價格低的原料，例如，如反應中用氫化鈉作為堿，則可嘗試采用氫氧化鈉，氫氧化鉀等便宜的堿代替。第五，如果有一部反應的收率很低，那么該步反應就是你的公關(guān)對象，通過優(yōu)化反應條件，獲得較高收率，那你就取得了成功。當然這需要扎實的基本功和成功地經(jīng)驗。平常多看一些合成路線的資料對你是很有幫助的。有機合成心得（7）工藝優(yōu)化方法學1合成工藝的優(yōu)化主要就是反應選擇性研究有機合成工藝優(yōu)化是物理化學與有機化學相結(jié)合的產(chǎn)物，是用化學動力學的方法解決有機合成的實際問題，是將化學動力學的基本概念轉(zhuǎn)化為有機合成的實用技術(shù)。首先分清三個基本概念轉(zhuǎn)化率、選擇性、收率。轉(zhuǎn)化率是消耗的原料的摩爾數(shù)除于原料的初始摩爾數(shù)。選擇性為生成目標產(chǎn)物所消耗的原料摩爾數(shù)除于消耗的原料的摩爾數(shù)。收率為反應生成目標產(chǎn)物所消耗的原料的摩爾數(shù)除于原料的初始摩爾數(shù)?？梢姡章蕿檗D(zhuǎn)化率與選擇性的乘積?？梢赃@樣理解這三個概念，反應中消耗的原料一部分生成了目標產(chǎn)物，一部分生成了雜質(zhì)，為有效好的原料依然存在于反應體系中。生成目標產(chǎn)物的那部分原料與消耗的原料之比為選擇性，與初始原料之比為收率，消耗的原料與初始原料之比為轉(zhuǎn)化率。反應的目標是提高收率，但是影響收率的因素較多，使問題復雜化。化學動力學的研究目標是提高選擇性，即盡量使消耗的原料轉(zhuǎn)化為主產(chǎn)物。只有溫度和濃度是影響選擇性的主要因素。在一定轉(zhuǎn)化率下，主副產(chǎn)物之和是一個常數(shù)，副產(chǎn)物減少必然帶來主產(chǎn)物增加。提高轉(zhuǎn)化率可以采取延長反應時間，升高溫度，增加反應物的濃度，從反應體系中移出產(chǎn)物等措施。而選擇性雖只是溫度和濃度的函數(shù)，看似簡單，卻遠比轉(zhuǎn)化率關(guān)系復雜。因此將研究復雜的收率問題轉(zhuǎn)化為研究選擇性和轉(zhuǎn)化率的問題，可簡化研究過程。2選擇性研究的主要影響因素提高主反應的選擇性就是抑制副反應，副反應不外平行副反應和連串副反應兩種類型。平行副反應是指副反應與主反應同時進行，一般消耗一種或幾種相同的原料，而連串副反應是指主產(chǎn)物繼續(xù)與某一組分進行反應。主副反應的競爭是主副反應速度的競爭，反應速度取決于反應的活化能和各反應組分的反應級數(shù)，兩個因素與溫度和各組分的濃度有關(guān)。因此選擇性取決于溫度效應和濃度效應?？墒?，活化能與反應級數(shù)的絕對值很難確定。但是我們沒有必要知道它們的絕對值，只需知道主副反應之間活化能的相對大小與主副反應對某一組分的反應級數(shù)的相對大小就行了。我們知道，升高溫度有利于活化能高的反應，降低溫度有利于活化能低的反應，因此選擇反應溫度條件的理論依據(jù)是主副反應活化能的相對大小，而不是絕對大小。（1）溫度范圍的選擇：在兩個反應溫度下做同一合成實驗時，可以根據(jù)監(jiān)測主副產(chǎn)物的相對含量來判斷主副反應活化能的相對大小，由此判斷是低溫還是高溫有利于主反應，從而縮小了溫度選擇的范圍。實際經(jīng)驗中，一般采取極限溫度的方式，低溫和高溫，再加上二者的中間溫度，可判斷出反應溫度對反應選擇性的影響趨勢。（2）某一組分濃度的選擇：在同一溫度下（第一步已經(jīng)選擇好的溫度下），將某一組分滴加（此組分為低濃度，其他組分就是高濃度）或一次性加入（此組分為高濃度，其他組分就是低濃度）進行反應，就可根據(jù)監(jiān)測主副產(chǎn)物的相對含量來判斷該組分是低濃度還是高濃度有利于主反應。確定了某一組分的濃度影響，接下來就是研究該組分的最佳配比問題。相同的條件下，再確定其他組分濃度的影響。3定性反應產(chǎn)物動力學研究方法要求副反應最小，而其他方法要求主反應最大。因此研究反應的選擇性，搞清副反應的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)是必要地前提。在條件允許的情況下，應盡量分析反應混合物的全部組分，包括主產(chǎn)物，各種副產(chǎn)物，分析他們在氣相色譜、液相色譜或薄層色譜上的相對位置和相對大小。從而可以看出各組分的相對大小及各組分隨溫度和濃度條件不同的變化。對不同的副反應采取不同的抑制方法。（1）首先搞清反應過程中那些副產(chǎn)物生成；（2）重點找出含量較多的副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，因為只有抑制了主要副反應，才能顯著提高主反應的選擇性；（3）根據(jù)主要副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，研究其生成的機理，速度方程和對比選擇性方程，并據(jù)此進行溫度效應、濃度效應分析；（4）由對比選擇性方程確定部分工藝條件，并據(jù)此設計獲取活化能相對大小和反應級數(shù)相對高低的試驗方按。（5）也應該找出最難除去的雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，進行（3），（4）的方法研究。4跟蹤定量反應產(chǎn)物在定分析的基礎上，對同一實驗不同時刻各組分的含量進行跟蹤測試，根據(jù)跟蹤測試結(jié)果認識影響因素，再根據(jù)影響因素調(diào)整實驗方案。（1）可在同一實驗中考察原料、中間體、產(chǎn)物，各副產(chǎn)物在不同條件下的變化趨勢，從一個實驗中盡可能獲取更多的信息，實驗效率大大提高。（2）根據(jù)實驗過程中的新現(xiàn)象調(diào)整和修改預定方按，使每一具體實驗的目標多元化，即可使每一次實驗的目的在實驗中調(diào)整和增加，從而提高工作效率和研究開發(fā)進度。（3）將不同時刻、不同組分的相對含量，整理成表格或曲線，從數(shù)據(jù)表或曲線中觀察不同組分的數(shù)量，各組分在不同階段依不同條件的變化趨勢和變化率，從而找出宏觀動力學影響因素，并根據(jù)這些因素去調(diào)整溫度、濃度因素，以提高選擇性。這里的定量并非真正的含量，只是各組分的相對值。5分階段研究反應過程和分離過程大多數(shù)人習慣于每次實驗部分都分離提純產(chǎn)品并計算收率。然而，除非簡單的實驗外這是不科學的。（1）研究開發(fā)的初始階段，分離過程是不成熟的，很難估算分離過程損失，這樣，所得產(chǎn)品不能代表反應收率。（2）實驗的最終結(jié)果是反應過程與分離過程的總結(jié)果，影響因素太多，考察某一影響因素太難。（3）一個實驗真正做到完成分離提純的程度很難，往往后處理時間多于反應時間，若每個實驗都做到提純分離，則工作效率降低。（4）為降低科研費用，往往進行微量制備，而微量制備的實驗幾乎不能完成全過程。比如精餾，沒有一定數(shù)量就無法進行。（5）反應過程中直接取反應液進行中控分析最接近于反應過程的在線測試，最能反映出過程的實際狀態(tài)，對于某一因素的變化的影響也最敏感，應用起來方便。（6）做好反應過程是分離過程研究的基礎。副產(chǎn)物越少，則分離過程越簡單?？傊谘芯块_發(fā)的最初階段，應先回避分離過程而僅研究反應過程?？梢栽诜磻^程中得到一系列的色譜分析譜圖和定性分析結(jié)果，根據(jù)原料、中間體、產(chǎn)品、副產(chǎn)品出峰的相對大小來初步定量，根據(jù)不同反應溫度條件下不同組分的消漲來判斷活化能的相對大??；根據(jù)副產(chǎn)物結(jié)構(gòu)機不同的加料方式引起的副產(chǎn)物的消漲來判斷活性組分的反應級數(shù)的相對高低。從理論到實踐實現(xiàn)了動力學所要求的溫度效應、濃度效應，再實現(xiàn)最大轉(zhuǎn)化率，最后研究分離過程。這是一種循序漸進的、條理清晰的、理性的和簡單化的工藝優(yōu)化程序。6程序升溫法確定溫度范圍程序升溫法是另一種反應溫度的優(yōu)化方法。其是在實驗的最初階段采用的。一般采用微量制備，物料以滿足分析測試即可。為使放熱反應的溫度可控制，反應物料不必成比例（一般使某一種原料微量）。在跟蹤測試的基礎上，采取程序升溫大方法，往往一次實驗即可測得反應所適合的溫度范圍，并可得到主反應與某一特定副反應活化能的相對大小和確認反應溫度最佳控制條件。程序升溫過程如圖所示。在T1溫度下反應一段時間，取樣a分析；若未發(fā)生反應，則升溫至T2后反應一段時間后取樣b分析；若發(fā)現(xiàn)反應已經(jīng)發(fā)生，但不完全，則此時應鑒別發(fā)生的是否是主反應；若在溫度T2下先發(fā)生的是主反應，則繼續(xù)取樣c分析；若反應仍不完全，升溫至T3后反應一段時間取樣d分析；若仍不完全則升溫至T4，取樣e分析，直至反應結(jié)束。若樣品d中無副產(chǎn)物，e中有副產(chǎn)物，則主反應的活化能小于副反應的活化能，反應溫度為T4以下，再在T3上下選擇溫控范圍。若樣品b中發(fā)生的是副反應，則應立即升溫，并適時補加原料，邊升溫邊取樣f,g,h等，直至主反應發(fā)生。若主反應在較高溫度時發(fā)生了，說明主反應的活化能大于副反應的活化能，反應應避開較低溫度段。此時的程序升溫過程應在缺少易發(fā)生副反應的那種主原料下進行，即預先加熱反應底物至一定溫度，再滴加未加入的原料，后滴加的原料用溶劑稀釋效果更加?？梢?，一次程序升溫過程便可基本搞清主副反應活化能的相對大小和反應溫度控制的大致范圍，取得了事半功倍的效果。在低溫有利于主反應的過程中，隨著反應的進行，反應物的濃度逐漸降低，反應速度逐漸減慢，為保持一定的反應速度和轉(zhuǎn)化率以保證生產(chǎn)能力，就必須逐漸緩慢升溫以加速化學反應的進行，直至轉(zhuǎn)化率達到目標，這才