高血壓新進展文獻.doc

精品文檔（1）新近，歐洲高血壓協(xié)會（ESH）對2007版高血壓指南進行了更新并正式頒布。新指南以上一版指南為基礎，充分參照近兩年來新揭曉的臨床試驗證據(jù)，對高血壓的診斷與治療建議做出了更新與完善。在新版指南中，有以下10個方面值得關(guān)注： 1. 高血壓患者的心血管系統(tǒng)整體風險水平是制定降壓治療策略的基礎，因此對于每位患者，均應根據(jù)其血壓水平、并存的靶器官損害和/或亞臨床型靶器官損害情況進行心血管風險評估； 2. 對于不伴有糖尿病或無心血管病病史的正常血壓高值（SBP130-139mmHg或/和DBP85-89mmHg）人群，不建議進行藥物治療。若糖尿病患者血壓處于正常高值，且已經(jīng)存在亞臨床靶器官損害（特別是出現(xiàn)微量白蛋白尿或蛋白尿），應開始藥物治療； 3. 目前尚無充分證據(jù)支持將心血管風險極高危（有心血管事件史）或糖尿病患者收縮壓降至130mmHg以下，對于具有心腦血管病史的高血壓患者亦是如此。因此，不再強調(diào)將上述人群的血壓控制在130/80mmHg以下，而是建議根據(jù)患者具體情況適度降低血壓。薈萃分析顯示各類降壓藥物皆可降低糖尿病患者心血管事件發(fā)生率，故均可選用。有證據(jù)顯示糖尿病患者應用血管緊張素II受體拮抗劑(AR類藥物具有更好的腎臟保護作用，故可優(yōu)先選用； 4. 基于現(xiàn)有證據(jù)，將所有高血壓患者血壓目標值控制在130-139/80-85mmHg范圍是合理的，并在這個范圍將血壓盡可能降低； 5. 近年來，降壓治療過程中的J形曲線現(xiàn)象重新受到廣泛關(guān)注。新指南認為，除非患者存在嚴重動脈粥樣硬化病變，當血壓水平在120/75mmHg以上時，可能不會發(fā)生J形曲線現(xiàn)象。若患者已經(jīng)存在嚴重冠狀動脈疾病或缺血性腦卒中，不宜采取過于激進的降壓治療策略，以免血壓過低而對患者產(chǎn)生不利影響； 6. 傳統(tǒng)的一線、二線降壓藥物的分類方法缺乏科學性和實用性，本指南不推薦使用。常用5類降壓藥物即利尿劑、鈣通道阻滯劑（CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、ARB和受體阻滯劑的降壓作用無顯著差別，均可根據(jù)患者具體情況用于抗高血壓的初始與維持治療； 7. 繼2006年英國高血壓指南明確指出此類藥物不應繼續(xù)用作一線降壓藥物之后，其他國家的指南（如日本、加拿大等）均不同程度的下調(diào)了受體阻滯劑的地位。然而，本次修訂的歐洲指南認為現(xiàn)有證據(jù)尚不足以證明此類藥物的降壓效果與靶器官保護作用弱于其他降壓藥物。雖然受體阻滯劑對糖代謝具有潛在不良影響且可能增加新發(fā)糖尿病的發(fā)生率，但藥物誘發(fā)的糖尿病是否與自然發(fā)生的糖尿病具有相同的不良預后尚屬未知，因此不宜據(jù)此否認此藥的臨床作用。由于上述理由，冒然下調(diào)此類藥物的臨床地位是不甚妥當?shù)?，故受體阻滯劑仍應被視為一類有效的降壓藥物。 8. 雖然美國JNC7指南中認為噻嗪類利尿劑具有獨特地位，但新版歐洲指南認為此類藥物的臨床地位仍存在爭議，目前關(guān)于其逆轉(zhuǎn)靶器官損害的研究證據(jù)很少，現(xiàn)有的少數(shù)研究顯示噻嗪類利尿劑的靶器官保護作用遜于CCB或ACEI。不僅如此，大量研究還表明在各類常用降壓藥物中，利尿劑和受體阻滯劑的耐受性最差。此外，ACCOMPLISH 研究結(jié)果則有力撼動了噻嗪類利尿劑在聯(lián)合用藥中的基石地位?；谏鲜隹紤]，新指南并不認為噻嗪類利尿劑是一類出眾的降壓藥物。 9. 聯(lián)合用藥是提高患者血壓達標率的重要手段。固定劑量復方制劑可簡化治療方案，有助于提高患者治療依從性，故應優(yōu)先選用。臨床研究表明利尿劑與ACEI、ARB或CCB聯(lián)合應用更有助于改善患者預后，而新近大型研究顯示ACEI與CCB組合具有更佳療效。同時，ARB與CCB的聯(lián)合應用也被認為是合理的，因此上述組合均可作為聯(lián)合治療的首選方案。受體阻滯劑與利尿劑聯(lián)合應用可能對糖代謝產(chǎn)生不利影響，應盡量避免。ACEI與ARB聯(lián)合應用可顯著增加嚴重不良反應發(fā)生率，不推薦常規(guī)應用；10. 噻嗪類利尿劑、ACEI、CCB、ARB、受體阻滯劑均可用于老年患者的初始及維持治療。HYVET研究提示降壓治療同樣可使80歲以上高齡老年患者獲益，因此即使患者年齡80歲也應繼續(xù)或開始降壓治療。需要注意的是HYVET研究所入選患者健康狀況較好，其結(jié)論是否適用于心血管風險較高的80歲老年人群尚不清楚。在臨床實踐中應采取個體化的治療策略，根據(jù)患者具體情況決定是否進行降壓藥物治療，且治療期間應嚴密監(jiān)測患者病情。對于老年高血壓患者，現(xiàn)有的臨床終點試驗僅涉及了SBP160mmHg的人群，并且尚無研究證實將SBP控制在140mmHg以下能否使患者獲益，對此尚需進一步研究論證。 1. 老年擴張型心肌病的治療 治療目標：阻止誘發(fā)因素，有效的控制心力衰竭和心律失常，預防猝死和栓塞，提高老年性擴張性心肌病患者的生活質(zhì)量和生存率。 1.1 病因治療 對于不明原因的DCM要積極尋找病因，排除任何引起心肌疾病的可能病因并給予積極的治療，如控制感染、嚴格限酒或戒酒、改變不良的生活方式等。 1.2 藥物治療 心力衰竭的治療：2005年美國慢性心力衰竭診斷與治療指南將心力衰竭分為4個階段。DCM初次診斷時患者的心功能狀態(tài)各異，近年來由于DCM得到早期診斷和治療，使患者的預后有了明顯改善。因此，有必要針對DCM心力衰竭各個階段進行治療，國內(nèi)多中心資料將DCM分為6期。 在早期階段，僅僅是心臟結(jié)構(gòu)的改變，超聲心動圖顯示心臟擴大、收縮功能損害但無心力衰竭的臨床表現(xiàn)。此階段應積極地進行早期藥物干預治療，包括受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)，可減少心肌損傷和延緩病變發(fā)展。在DCM早期針對病因和發(fā)病機理的治療更為重要。 在中期階段，超聲心動圖顯示心臟擴大、LVEF降低并有心力衰竭的臨床表現(xiàn)。此階段應按中華醫(yī)學會心血管病學分會慢性收縮性心力衰竭治療建議進行治療3。 在晚期階段，超聲心動圖顯示心臟擴大、LVEF明顯降低并有頑固性終末期心力衰竭的臨床表現(xiàn)。此階段在上述利尿劑、ACEI/ARB、地高辛等藥物治療基礎上，可考慮短期應用cAMP正性肌力藥物(35)天，推薦劑量為多巴酚丁胺(25)g/kgmin，磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)50g/kg負荷量，繼以(0.3750.75)g/kgmin。藥物不能改善癥狀者建議考慮心臟移植等非藥物治療方案。 栓塞的預防：DCM患者擴大心腔內(nèi)形成附壁血栓很常見，栓塞是本病的常見合并癥，對于有心房顫動或深靜脈血栓形成等發(fā)生栓塞性疾病風險且沒有禁忌證的患者口服阿司匹林(75100)mg/d，預防附壁血栓形成。對于已經(jīng)有附壁血栓形成和發(fā)生血栓栓塞的患者必須長期抗凝治療，口服華法林，調(diào)節(jié)劑量使國際化標準比值(INR：)保持在(22.5)之間。 改善心肌代謝：輔酶Q10參與氧化磷酸化及能量的生成過程，并有抗氧自由基及膜穩(wěn)定作用，用法為輔酶Q10片10mg，每日3次。曲美他嗪通過抑制游離脂肪酸氧化，促進葡萄糖氧化，利用有限的氧，產(chǎn)生更多ATP，優(yōu)化缺血心肌能量代謝作用，有助于心肌功能的改善，可以試用于缺血性心肌病，曲美他嗪20mg口服，每日3次。 1.3 非藥物治療 少數(shù)患者有嚴重的心律失常，危及生命，藥物治療不能控制，LVEF30，伴輕至中度心力衰竭癥狀、預期臨床狀態(tài)預后良好的患者建議置入心臟電復律除顫器(ICD)，預防猝死的發(fā)生。CRT：大約1/3 LVEF降低和NYHA心功能級的心力衰竭患者，QRS增寬大于120ms，提示心室收縮不同步。有證據(jù)表明，心室收縮不同步導致心力衰竭死亡率增加，通過雙腔起搏器同步刺激左、右心室即CRT，可糾正不同步收縮，改善心臟功能和血流動力學而不增加氧耗，并使衰竭心臟產(chǎn)生適應性生化改變，能改善嚴重心力衰竭患者的癥狀、提高6分鐘步行能力和顯著改善生活質(zhì)量。8個全球大范圍隨機臨床試驗資料提示，LVEF120ms伴有室內(nèi)傳導阻滯的嚴重心力衰竭患者是CRT的適應癥。 1.4 外科治療 近年來，藥物和非藥物的治療的廣泛開展，多數(shù)DCM患者生活質(zhì)量和生存率提高，但部分患者盡管采用了最佳的治療方案仍進展到心力衰竭的晚期，需要考慮特殊治療策略。左室輔助裝置治療可提供血流動力學支持，建議：等待心臟移植;不適于心臟移植的患者或估計藥物治療1年死亡率大于50的患者，給予永久性或“終生”左室輔助裝置治療。對于常規(guī)內(nèi)科或介入等方法治療無效的難治性心力衰竭，心臟移植是目前惟一已確立的外科治療方法。 1.5 探索中的治療方法 目前DCM的治療主要針對心力衰竭和心律失常，現(xiàn)有的抗心力衰竭藥物能在一定程度上提高患者的生存率，但至今仍無有效的治療措施從根本上逆轉(zhuǎn)心肌細胞損害、改善心臟功能。對于DCM病因及發(fā)病機理的闡明，有助于探索針對DCM的早期防治。以下列舉幾種治療方法。 免疫學治療：DCM患者抗心肌抗體介導心肌細胞損害機制已闡明，臨床常規(guī)檢測抗心肌抗體(抗ANT)進行病因診斷，有助于對早期DCM患者進行免疫學治療。阻止抗體效應：針對DCM患者抗ANT抗體選用地爾硫卓、抗受體抗體選用受體阻滯劑，可以阻止抗體介導的心肌損害，防止或逆轉(zhuǎn)心肌病的進程。免疫吸附抗體：幾項研究表明免疫吸附清除抗1受體抗體使DCM患者LVEF、LVEDd和心功能明顯改善，臨床試驗證明自身抗體在DCM發(fā)病中有作用。免疫調(diào)節(jié)：新近診斷的DCM(出現(xiàn)癥狀時間在5個月內(nèi))患者靜脈注射免疫球蛋白，通過調(diào)節(jié)炎癥因子與抗炎因子之間的平衡，產(chǎn)生良好的抗炎癥效應和改善患者心功能10。免疫抑制治療：近年來有研究指出免疫抑制治療對DCM有益。類固醇和硫唑嘌呤短期免疫抑制治療對慢性心力衰竭和經(jīng)免疫組織學證實的心肌炎患者有益。在治療DCM時，國際上采用環(huán)磷酰胺、抗CD4單抗阻斷自身免疫反應進行治療，取得了良好療效。 重組人生長激素治療：基因重組分泌型人生長激素對DCM心力衰竭患者具有一定的改善心功能的作用，生長激素直接或間接通過血漿中的胰島素樣生長因子發(fā)揮作用5。有研究指出，生長激素增加了心肌質(zhì)量，縮小了心室內(nèi)徑，導致血流動力學參數(shù)和心肌能量代謝及臨床狀態(tài)的改善。 細胞移植：骨髓干細胞具有多向分化能力，可產(chǎn)生與親代表型和基因一致的子代細胞。有報道骨髓干細胞移植至心臟可以分化為含連接蛋白(connexin 43，CX43)的心肌細胞而與原心肌細胞形成縫隙連接，參與心臟的同步收縮抑制左室重構(gòu)，還可分化為內(nèi)皮祖細胞(EPC)在缺血區(qū)能形成新的營養(yǎng)血管，促使心臟功能的恢復6，7。在美國，DCM心力衰竭細胞治療已初步形成規(guī)則，部分市場化，F(xiàn)DA已介入。用統(tǒng)一的細胞株培養(yǎng)、擴增后由導管或手術(shù)時注入心臟，主要用肌原細胞作為研究實踐應用，部分進入期臨床。 基因治療：隨著分子生物學技術(shù)的發(fā)展和對DCM認識的深入，發(fā)現(xiàn)基因缺陷是部分患者發(fā)病機制中的重要環(huán)節(jié)，通過基因治療DCM也成為了目前研究熱點。近年實驗研究發(fā)現(xiàn)補充正常delta-SG基因、肝細胞生長因子基因治療DCM倉鼠，可改善心功能、延長壽命;轉(zhuǎn)染單核細胞趨化蛋白-1基因治療可明顯減輕自身免疫性心肌炎8-10。 中醫(yī)藥療法11：臨床實踐發(fā)現(xiàn)生脈飲、真武湯等中藥可以明顯改善DCM患者心功能。中藥中有一些能保護臟器和抗纖維化的藥物，如丹參、當歸、黃芪、茯苓等，中醫(yī)復方抗纖維化是一個很有研究價值和應用前景的領域。 2. 老年心肌病治療中的特殊性 老年心肌病在治療中應充分注意老年人的生理特點，個體差異。治療用藥與其他年齡組患者的用藥相同，包括：限鹽、休息、強心、利尿、血管擴張劑等綜合治療。利尿劑的應用，老年人腎功能減退、腎小管重吸收能力差，因此，利尿劑應合理、間歇使用為宜，如利尿劑使用不當會導致致命性心律失常。老年心肌病心衰患者易合并呼吸道感染，其感染又可加重心衰，有時老年人的感染癥狀往往不明顯，治療中應充分注意、及時發(fā)現(xiàn)、積極處理，抗菌素應選用殺菌作用強而毒副作用小的抗菌素。老年心肌病患者易并存多系統(tǒng)疾病，它可相互影響，相互加重，老年人的各個器官功能均有不同程度的衰減，用藥容易出現(xiàn)毒副作用，因此，在老年心肌病決定治療方案時應全面考慮，抓主要矛盾，充分認識到老年心肌病心衰的臨床治療中的特殊性，同時也應特別重視綜合治療，及時、正確、合理地掌握治療的每一個環(huán)節(jié)。近半個世紀以來，心血管疾病防治研究領域最重要的進展在于對各種致病危險因素（如高血壓、高血糖、高血脂、吸煙、肥胖等）的認識與防控?；诖罅炕A與臨床研究證據(jù)，積極控制各種危險因素可以顯著降低心血管疾病的致死致殘率已成為不爭的共識。為進一步降低心血管風險，更大程度的減少心血管疾病患者的預后，許多學者試圖通過更為嚴格的控制血壓、血糖、血脂等危險因素取得更大的臨床獲益。在此背景下，強化干預理念（強化降壓、強化降糖、強化降脂）正在對臨床實踐發(fā)揮著重要影響，“越低越好”或“低一些更好”甚至一度成為心血管疾病防治的主旋律。然而，認真梳理現(xiàn)有研究結(jié)果不難發(fā)現(xiàn)，強化干預策略主要來自于專家的推斷與共識，其循證醫(yī)學證據(jù)卻非常有限。 一、強化降壓治療 關(guān)于高血壓的危害性以及降壓與心血管獲益之間的關(guān)系已經(jīng)過大量流行病學和臨床研究論證，將高血壓患者的血壓控制在140/90 mmHg以下可以有效降低患者的心血管風險。由于并存糖尿病或明顯心腦腎靶器官損害的高血壓患者具有更高的心血管事件危險性，因此許多學者認為更為嚴格的控制此類患者的血壓有助于進一步改善其心血管預后?；谶@種理念，國內(nèi)外多種高血壓防治指南建議將高?；颊叩难獕航抵?30/80mmHg。然而，這一目標值卻帶有很大的主觀性，因為目前并無可靠證據(jù)顯示對于前述高?；颊邚娀祲褐委熆墒蛊涓喃@益。 在迄今已完成的關(guān)于糖尿病患者的降壓治療試驗（包括亞組分析）中，如HOT、SHEP、UKPDS、SYST-EURO、ABCD、IDNT、ADVANCE等，僅樣本規(guī)模很小的ABCD試驗（強化降壓組和標準降壓組共470例患者）至研究結(jié)束時將受試者收縮壓控制在130mmHg以下，而其他研究均未達到此目標值（見附圖中左圖）。因此將130/80mmHg作為糖尿病患者的降壓治療目標值的證據(jù)力度明顯不足。關(guān)于冠心病患者的降壓治療試驗同樣如此：在此類研究中，試驗結(jié)束時收縮壓降至130mmHg以下的研究有PREVENT、EUROPA、CAMELOT和PEACE研究，除EUROPA研究外，其他三項試驗均未能肯定證實強化降壓治療可使冠心病患者更多獲益（見附圖中右圖）。正因如此，在新近更新的2009版歐洲高血壓指南中未繼續(xù)建議將130/80mmHg作為高危高血壓患者降壓治療的目標值。 在2010年美國心臟病學會（ACC）年會上剛剛公布了ACCORD（控制糖尿病心血管風險行動）降壓試驗結(jié)果。本研究共入選4733例T2DM患者，隨機納入強化降壓治療組（2362例，收縮壓目標值120mmHg）與標準降壓治療組（2371例，收縮壓目標值140mmHg），平均隨訪4.7年。主要終點為由非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡所組成的復合終點。隨訪結(jié)束時數(shù)據(jù)顯示，與標準治療組相比，強化降壓治療并未降低T2DM患者主要復合終點事件發(fā)生率（2.09對1.87，p=0.20），但強化治療組降壓治療相關(guān)性不良反應事件發(fā)生率高于標準治療組（3.3對1.3，p0.001）。本研究提示試圖將T2DM患者血壓降低至正?；蚪咏Ｋ讲⒉粫喃@益。雖然ACCORD降壓試驗發(fā)現(xiàn)強化降壓組卒中發(fā)生率較標準降壓組降低59，但回顧現(xiàn)有隨機化降壓治療對照研究可見，這一下降幅度相當于使用降壓藥物與安慰劑對比研究時所出現(xiàn)的差異，因此此數(shù)據(jù)可能帶有一定偶然性，不應將其視為支持強化降壓治療的證據(jù)。即便這一數(shù)據(jù)是可靠的，但在本研究中每89例患者治療5年方能避免一次卒中事件，這顯然不符合醫(yī)療經(jīng)濟學原則。 在本屆ACC會議期間，研究者還公布了INVEST（國際維拉帕米群多普利研究）研究的新數(shù)據(jù)。該研究共入選6400例伴有冠心病的T2DM患者，隨機納入維拉帕米緩釋劑治療組與阿替洛爾治療組，若血壓不能達標兩組患者均可加用群多普利與氫氯噻嗪。其血壓目標值為130/85mmHg。本研究結(jié)果表明，兩種治療方案對受試者心臟終點事件發(fā)生率無顯著影響。此后，研究者對該試驗數(shù)據(jù)進行了更為深入細致的分析。將受試者按照研究結(jié)束時血壓的實際水平重新分組：1.血壓未控制組：收縮壓140 mmHg；2. 血壓一般控制組：收縮壓130-140 mmHg；3. 血壓強化控制組：收縮壓130mmHg。對上述各組患者的隨訪數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，在隨訪期內(nèi)血壓未控制組患者發(fā)生死亡/心肌梗死/卒中復合終點的危險性較血壓一般控制組增高50。血壓一般控制組與強化控制組患者發(fā)生上述復合終點事件的危險性相似。然而血壓強化控制組患者全因死亡的風險卻顯著高于一般控制組。這一現(xiàn)象在隨訪30個月時開始出現(xiàn)并一直持續(xù)至研究結(jié)束。對強化控制組患者血壓按照5mmHg的階差分組發(fā)現(xiàn)，當收縮壓低于115 mmHg時患者死亡率逐漸升高。 近來，降壓治療過程中的J形曲線現(xiàn)象重新引起廣泛關(guān)注。迄今，已有多項研究(INVEST, VALUE, TNT, ONTARGET, SYST-EUR,INSIGHT, ACTION, PROVE-IT試驗或其亞組分析)提示較低的舒張壓水平與心肌梗死之間密切相關(guān)。薈萃分析則顯示，隨著血壓的明顯升高或明顯降低，患者心血管事件發(fā)生率均增高。盡管目前尚不能確定對于不同基礎特征的患者何為最佳血壓水平，但一個不爭的事實是血壓過度升高和降低均會對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響。因此，高血壓患者的降壓治療應掌握適度的原則，過于激進的強化降壓對于許多患者而言很可能弊大于利。 二、強化降糖治療 關(guān)于強化降糖治療的是非功過始終是近年來心血管病與糖尿病研究領域所熱議的話題。流行病學研究顯示，高血糖是心血管系統(tǒng)的重要危險因素，糖尿病可以顯著增加心腦血管事件危險性。長期以來許多學者堅信，將糖尿病患者的血糖控制在正常或接近正常的水平有助于最大程度的降低其對心血管系統(tǒng)的危害。然而近十余年來先后結(jié)束的數(shù)項大型臨床試驗卻未能證實上述推測。UKPDS、ACCORD、ADVANCE以及VADT研究均表明，強化降糖治療只能減少部分微血管事件的發(fā)生，但不能降低糖尿病患者大血管事件發(fā)生率。其中ACCORD研究甚至發(fā)現(xiàn)，過于嚴格的血糖控制可以顯著增加患者的全因死亡率。 近來發(fā)表的數(shù)項大型薈萃分析顯示，對于急性冠狀動脈綜合征、心力衰竭或其他危重癥患者，在血糖水平與死亡率之間存在U形曲線關(guān)系，即過高或過低的血糖水平均可增加患者死亡率?，F(xiàn)有研究提示，不同患者的最佳血糖范圍有所不同。對于糖尿病病史較短、年齡較輕、無明顯靶器官損害、以及一般健康狀況較好的患者，將血糖控制于正常或接近正常的水平可能有助于降低高血糖對心血管系統(tǒng)的危害；但對于糖尿病病史較長、高齡、已經(jīng)存在明顯心腦血管并發(fā)癥、有嚴重低血糖事件史或一般健康狀況較差的患者，強化降糖治療的弊大于利，將其血糖維持在稍高于正常值的水平可能更為適宜。因此目前多數(shù)學者認為，對糖尿病患者應采取高度個體化的降糖治療策略與目標值。 三、強化降膽固醇治療 與強化降壓和強化降糖治療相比，以更大劑量他汀和更低的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)目標值為核心的強化降脂治療策略擁有著更多的循證醫(yī)學證據(jù)。既便如此，現(xiàn)有臨床試驗結(jié)果仍存在諸多值得商榷與爭議之處。 毋庸置疑，1994年公布的4S研究以及此后十余年間陸續(xù)揭曉的一系列具有里程碑意義的他汀治療試驗，有力奠定了他汀降膽固醇治療在冠心病一級和二級預防中的基石地位。這些研究表明，從無明顯靶器官損害的高膽固醇血癥、到伴或不伴高膽固醇血癥的冠心病、再到急性冠狀動脈綜合征，積極合理的