老年性 癡呆

老年性癡呆 （Alzheimer disease，AD）,癡呆定義：指腦功能減退而產(chǎn)生的獲得性智能障礙綜合征，表現(xiàn)為智力和認(rèn)知功能減退及行為和人格改變。,癡呆分類： 腦器質(zhì)病變性癡呆 代謝-中毒性癡呆 感染性癡呆,阿爾茨海默?。ˋD）：,是老年人常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性病，其病理特征為老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、海馬椎體細(xì)胞顆?？张葑冃约吧窠?jīng)元缺失。臨床特征為隱性起病、進(jìn)行性智能衰退，多伴有人格改變。一般癥狀持續(xù)進(jìn)展，病程通常為5-10年。,癡呆的流行病學(xué)： 癡呆的患病率和發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)呈指數(shù)上升。 年齡每增加 5歲，患病率就上升 1倍 ，從65歲的 5%(不同的研究在 4% 1 2 %)到 90歲的 40 %，上升到 95歲的58%。6 5歲以上者癡呆的年發(fā)病率為 2.2 %。,一、病 因,尚不明確?？赡艿南嚓P(guān)因素： 遺傳因素 神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō) 病毒感染 金屬作用：鋁、鐵、鋅、鈣 其他：環(huán)境因素、apo-E4作用、 免疫功能紊亂、自由基損傷,遺傳學(xué)研究：AD具有家族聚集性，約20%的患者有陽(yáng)性家族史，其一級(jí)親屬有很大的患病危險(xiǎn)性。分子生物學(xué)研究證明第21、19、1和14號(hào)染色體上有異常基因位點(diǎn)。,致病基因與染色體定位,APP基因-染色體21 早老蛋白基因1-染色體14 早老蛋白基因2-染色體1 Apo E基因-染色體19,遺傳因素：Bergem 研究了 72對(duì)年齡在 75歲以上的雙生老人 ,發(fā)現(xiàn) AD在同卵雙生子中的患病一致率為 78% ,異卵雙生子為 39；Laura 的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn) AD組和對(duì)照組具有癡呆及癡呆相關(guān)癥狀家族史者分別為41%和19%。,腦內(nèi)B淀粉樣蛋白異常沉積,B淀粉樣蛋白是在形成B淀粉樣前體蛋白過(guò)程中形成的，具有不溶性。B淀粉樣蛋白對(duì)它周圍的突觸和神經(jīng)元有毒性作用，可破壞突觸膜，最終引起神經(jīng)細(xì)胞死亡。,神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō),與AD相關(guān)的遞質(zhì)改變有乙酰膽堿系統(tǒng)、單胺系統(tǒng)、氨基酸類和神經(jīng)肽遞質(zhì)，其中膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和乙酰膽堿類遞質(zhì)的減少是AD的重要原因。 患者乙酰膽堿的缺乏與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。這也是目前阿爾茨海默病治療獲得有限療效的重要基礎(chǔ)。,二、病理,肉眼觀察:彌漫性大腦萎縮 組織學(xué)特點(diǎn):皮質(zhì)、海馬、皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)、基底節(jié)內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles, NFT）、老年斑(senile plaque, SP)形成、顆粒空泡變性、平野小體、神經(jīng)元減少及神經(jīng)元軸索和突觸的異常等。,老年斑：散在于病變部位，由退變的神經(jīng)軸突圍繞一淀粉樣蛋白核心所組成。其數(shù)目與癡呆的程度成正比。神經(jīng)原纖維纏結(jié)：位于病變部位的神經(jīng)元胞漿內(nèi)。多見(jiàn)于新皮質(zhì)的錐體細(xì)胞，如額、顳葉以及海馬和杏仁核。顆?？张葑冃裕哼x擇性地見(jiàn)于海馬錐體細(xì)胞或顳葉內(nèi)側(cè)。由胞漿內(nèi)成簇的空泡組成。,老年斑,神經(jīng)原纖維纏結(jié),神經(jīng)原纖維纏結(jié)（銀染）,三、臨床表現(xiàn),起病隱匿，呈不可逆性進(jìn)展。 癡呆特點(diǎn)是以認(rèn)知缺陷為特征，記憶障礙突出，可有失語(yǔ)、失算、失用、失認(rèn)等，并導(dǎo)致患者社交、生活或職業(yè)功能的缺損，有其獨(dú)特的神經(jīng)心理學(xué)缺陷模式（即臨床演變過(guò)程）。,（一）核心癥狀,記憶障礙認(rèn)知障礙失語(yǔ)視空間技能障礙、失認(rèn)及失用,1. 記憶障礙：初發(fā)癥狀。遺忘：記住新知識(shí)的缺陷健忘：遠(yuǎn)記憶缺陷2. 認(rèn)知障礙：指熟練運(yùn)用知識(shí)的能力缺陷。有決定意義。計(jì)算能力解釋諺語(yǔ)（抽象概括）能力判斷事物間的相似性及差別（分析和運(yùn)用知識(shí)的能力）,3. 失語(yǔ): 常見(jiàn)特征性癥狀。,早期：找詞困難、冗贅的自發(fā)語(yǔ)言、命名不能、流利性失語(yǔ)、漸至錯(cuò)語(yǔ)癥明顯中晚期： 模仿語(yǔ)言（echolalia） 重語(yǔ)癥（palilalia） 詞尾重復(fù)癥（logoclonia）晚期：構(gòu)音障礙（不可理解的聲音），甚至緘默（啞口無(wú)言）,4.視空間技能障礙、失認(rèn)及失用,視空間技能障礙：出現(xiàn)早，程度重。表現(xiàn)為不能臨摹圖形、不能做結(jié)構(gòu)性作業(yè)、連線測(cè)驗(yàn)和擺積木、拼圖等。失認(rèn)：視覺(jué)失認(rèn)、面貌失認(rèn)、視空間失 認(rèn)、地理失定向等。失用：結(jié)構(gòu)失用、穿衣失用、意念運(yùn)動(dòng)性失用、步行失用、失用性失寫(xiě)等。,（二）伴隨癥狀,即精神病性癥狀。表現(xiàn)為主動(dòng)性減少、情感淡漠或失控、抑郁、不安、興奮或欣快、失眠或夜間譫妄、幻覺(jué)（聽(tīng)、視）、妄想（被害、被竊、嫉妒妄想等）、徘徊、無(wú)意義多動(dòng)、自言自語(yǔ)或大聲說(shuō)話、焦躁不安、不潔行為、攻擊傾向等。,（三）并發(fā)癥,行為性：敵意、激怒、神志恍惚、 不合作等 精神性：抑郁、焦慮、妄想、幻 覺(jué)和偏執(zhí)狂反應(yīng)等 代謝性：水電解質(zhì)紊亂、感染等,四、實(shí)驗(yàn)室檢查,腦電圖：正?；虺史翘禺愋缘膹浡月X脊液檢查：常規(guī)檢查無(wú)明顯異常。Tau蛋白和B淀粉樣蛋白測(cè)定臨床診斷意義尚待進(jìn)一步確定。CT或MRI：腦萎縮或腦室擴(kuò)大SPECT（單光子發(fā)射斷層掃描）： 額、頂、顳葉皮層腦血流量減少PET（正電子發(fā)射斷層掃描）： 三維顯示腦能量代謝率。 安靜時(shí)檢測(cè)反映形態(tài)損害的程度，活動(dòng)時(shí)反映大腦對(duì)功能試驗(yàn)的潛在能力。,CT、MRI,CT在早期只是除外其他潛在顱內(nèi)病變的手段對(duì)選擇部位體積定量有用，如海馬萎縮，是本病重要的早期征象。,神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn),對(duì)所有主要的認(rèn)知領(lǐng)域進(jìn)行評(píng)價(jià)，如注意力，定向力，語(yǔ)言，記憶力，空間構(gòu)造力，操作能力和執(zhí)行功能，可發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能損害。常用量表有簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（），韋氏成人智力量表（），長(zhǎng)谷川癡呆量表（）以及臨床癡呆評(píng)定量表（）等。,AD三階段的主要臨床表現(xiàn),第一階段（病期13年）記憶力：學(xué)會(huì)新知識(shí)有障礙，遠(yuǎn)期回憶損害視空間技能：圖形定向障礙，結(jié)構(gòu)障礙語(yǔ)言：列述一類名詞能力差，命名不能人格：情感淡漠，偶然易激惹或悲傷運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)：正常EEG：正常CT：正常,第二階段（病期210年）記憶力：近、遠(yuǎn)記憶力明顯損害視空間技能：構(gòu)圖差，空間定向障礙語(yǔ)言：流利型失語(yǔ)計(jì)算力：失算運(yùn)用能力：意向運(yùn)動(dòng)性失用人格：漠不關(guān)心，淡漠EEG：背景腦電圖為慢節(jié)律CT：正?；蚰X室擴(kuò)大和腦溝變寬第三階段（病期810年）智能：嚴(yán)重衰退運(yùn)動(dòng)：四肢強(qiáng)直，屈曲姿勢(shì)括約肌控制：尿、便失禁EEG：彌漫性慢波CT：腦室擴(kuò)大和腦溝變寬,五、診 斷,診斷步驟：首先確定是否癡呆；繼之進(jìn)行病因 診斷。AD診斷的關(guān)鍵：特殊的神經(jīng)心理學(xué)缺陷模式常用癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)：1994年美國(guó)精神病協(xié)會(huì)制定的DSM-IV-R標(biāo)準(zhǔn)1992年WHO國(guó)際疾病分類（ICD-10）診斷標(biāo)準(zhǔn)美國(guó)神經(jīng)病學(xué)、語(yǔ)言障礙和卒中-老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(huì)（NINCDS-ADRDA）標(biāo)準(zhǔn),【癥狀標(biāo)準(zhǔn)】(1)符合器質(zhì)性精神障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)全面性智能損害；(3)無(wú)突然的卒中樣發(fā)作，疾病早期無(wú)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)損害的體征；(4)無(wú)臨床或特殊檢查提示智能損害是由其他軀體或腦的疾病所致；(5)下列特征可支持診斷，但不是必備條件：高級(jí)皮層功能受損，可有失語(yǔ)、失認(rèn)或失用；淡漠、缺乏主動(dòng)性活動(dòng)，或易激惹和社交行為失控；晚期重癥病例可能出現(xiàn)巴金森癥狀和癲癇發(fā)作；軀體、神經(jīng)系統(tǒng)，或?qū)嶒?yàn)室檢查證明有腦萎縮；(6)尸解或神經(jīng)病理學(xué)檢查有助于確診。,【嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)】日常生活和社會(huì)功能明顯受損?！静〕虡?biāo)準(zhǔn)】起病緩慢，病情發(fā)展雖可暫停，但難以逆轉(zhuǎn)?！九懦龢?biāo)準(zhǔn)】排除腦血管病等其他腦器質(zhì)性病變所致智能損害、抑郁癥等精神障礙所致的假性癡呆、精神發(fā)育遲滯，或老年人良性健忘癥。【說(shuō)明】阿爾茨海默病性癡呆可與血管性癡呆共存，如果腦血管病發(fā)作疊加于阿爾茨海默病的臨床表現(xiàn)和病史之上，可引起智能損害癥狀的突然變化，這些病例應(yīng)作雙重診斷（和雙重編碼）。如血管性癡呆發(fā)生在阿爾茨海默病之前，根據(jù)臨床表現(xiàn)也許無(wú)法作出阿爾茨海默病的診斷。,分型,老年前期型：起病歲，癥狀進(jìn)展迅速，較早出現(xiàn)失語(yǔ)，失寫(xiě)，失用等癥狀老年型：起病歲，病情進(jìn)展緩慢，以記憶損害為主要臨床表現(xiàn)。非典型或混合型：臨床表現(xiàn)不能歸結(jié)于上述兩型者。其他或待分類的阿爾茨海默病。,六、鑒別診斷,血管性癡呆：起病迅速，階梯式進(jìn)展，智力非全面障礙，記憶障礙明顯，情緒易波動(dòng)，人格改變不明顯，有局部神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，多有高血壓及卒中史CT或MRI檢查發(fā)現(xiàn)有多發(fā)性腦梗塞，多位于丘腦及額顳葉，或有皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病表現(xiàn)。,Pick?。菏且环N較少見(jiàn)的原發(fā)性退行性神經(jīng)疾病。表現(xiàn)為進(jìn)行性癡呆，伴有額葉病變的特征（欣快、情緒反應(yīng)不明顯、社交能力差、失抑制、淡漠或不安），且較顳、頂葉明顯，在記憶障礙之前常先有行為異常表現(xiàn)。,正壓性腦積水：癡呆發(fā)展較快，顱內(nèi)壓不高，雙下肢步態(tài)失調(diào)，走路不穩(wěn)，尿失禁，CT或MRI示腦室擴(kuò)大顯著，皮質(zhì)萎縮不明顯。 帕金森?。?是一種基底節(jié)的多巴胺能黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)變性疾病，臨床表現(xiàn)以震顫、肌強(qiáng)直、動(dòng)作減少為特點(diǎn)，約20%的患者伴有智能障礙。葡萄糖代謝率通常不變。,七、治 療,一藥物治療,膽堿能藥物膽堿脂酶抑制劑（AchE1）為目前臨床上治療AD 最常用的藥物。膽堿酯酶抑制劑主要用于治療輕、中度老年性癡呆（AD）。乙酰膽堿酯酶抑制劑以他克林（tacrine）為代表。目前在臨床使用的藥物主要有：多奈哌齊（Aricept）卡巴拉?。╮ivastigmine）加蘭他敏（Galantamine）石杉?jí)A（Huperzine A）,受體拮抗劑,調(diào)控退化的谷氨酸能神經(jīng)元的突觸活性。美金剛,改善腦循環(huán)或腦代謝的藥物,改善腦代謝、增加腦部營(yíng)養(yǎng)可以緩解AD 癥狀或延緩疾病進(jìn)程。此類藥物主要分為腦循環(huán)促進(jìn)劑和改善腦組織代謝劑兩類。目前臨床使用的腦循環(huán)促進(jìn)劑有：尼麥角林（腦通）、阿米三嗪（都可喜）、萘呋胺酯（腦加強(qiáng)）、氫麥角堿（海得琴、喜得鎮(zhèn)）。改善腦組織代謝的藥物有吡咯烷酮衍生物包括吡拉西坦（腦復(fù)康）、回拉西坦（三樂(lè)喜）以及萘非西坦、丙戊茶堿、愛(ài)維治、施普善（腦活素、腦蛋白水解物）等。,神經(jīng)保護(hù)藥物,目前抗氧化劑和自由基清除劑正在進(jìn)行AD 及相關(guān)癥狀的臨床試驗(yàn)。維生素E 和單胺氧化酶抑制劑司來(lái)吉林（selegiline）是重要的抗氧化劑，具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，可能緩解和延緩AD 病程。銀杏葉提取物是較強(qiáng)的自由基清除劑，還可以擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，可用于AD 的輔助治療，且副作用少。其他自由基清除劑還有褪黑素、去鐵胺等。,另外，研究發(fā)現(xiàn)非甾體抗炎藥物、雌激素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NTF）以及中藥也有助于預(yù)防和治療AD 病。,（二）治療并發(fā)癥,維持水電解質(zhì)平衡，防治感染、心衰及各種代謝障礙，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，盡量避免及排除能損害腦功能的任何因素。,八、預(yù) 后,AD是一種不可逆性的慢性進(jìn)展性疾病，現(xiàn)有的治療措施均不能逆轉(zhuǎn)其發(fā)展，其進(jìn)展速度亦無(wú)法預(yù)測(cè)，且個(gè)體差異大。成活時(shí)間220年，平均7年左右，病程晚期多死于嚴(yán)重的并發(fā)癥（如肺部感染等）。,病例,患者女性，58歲。主因視物不清5年、不能完成簡(jiǎn)單日常生活活動(dòng)2年伴病情加重3個(gè)月，于2012年5月12日就診?；颊邽橥诵莞刹?，5年前出現(xiàn)視物不清且無(wú)法分辨日常熟悉事物，但不影響正常生活和活動(dòng)。至專業(yè)眼科醫(yī)院就診，考慮為白內(nèi)障，行手術(shù)治療，術(shù)后雙眼視物不清癥狀并未緩解；3年前喪失日常生活能力如做飯、日常家務(wù)，且行為混亂、做事無(wú)序，視覺(jué)辨認(rèn)能力明顯下降，不能接受新鮮事物，但記憶力無(wú)明顯下降，尤對(duì)往事記憶猶新。外院頭部MRI顯示輕度皮質(zhì)萎縮，考慮癡呆(量表評(píng)分不詳)，予多奈哌齊安理申，5 mg(每晚頓服)治療，間斷服用；由于患者自知力尚存，能夠在診斷與治療過(guò)程中積極配合各種檢查和量表評(píng)價(jià)，回家后反復(fù)背誦和練習(xí)有關(guān)注意和計(jì)算的測(cè)驗(yàn)內(nèi)容。近3個(gè)月來(lái)完全喪失日常生活活動(dòng)能力，例如知道電話號(hào)碼但不會(huì)撥電話，語(yǔ)言理解能力減退，命名障礙，地點(diǎn)定向力下降，不愿與他人交流，飲食、睡眠正常，無(wú)幻覺(jué)和精神行為改變，無(wú)肢體活動(dòng)障礙，無(wú)體重下降，大小便正常。發(fā)病以來(lái)，認(rèn)知功能漸進(jìn)性減退，為求進(jìn)一步診斷與治療至我院就診。,既往史 患者20年前曾發(fā)生一氧化碳中毒，但未遺留意識(shí)障礙等后遺癥。否認(rèn)高血壓、糖尿病、心臟病病史，否認(rèn)慢性肝腎疾病和胃病病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核病等傳染病病史，否認(rèn)手術(shù)史和外傷史。個(gè)人史及家族史 生于天津市，久居本地，否認(rèn)疫區(qū)居住史或疫水接觸史。無(wú)煙酒等不良嗜好，不偏食。已婚、育有一女，配偶和女兒體格健康。無(wú)冶游史。否認(rèn)家族遺傳性疾病病史。,入院后各項(xiàng)檢查 (1)體格檢查：發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，全身皮膚黏膜無(wú)黃染、皮疹或出血點(diǎn)。心、肺、腹部檢查無(wú)明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查神志清楚、反應(yīng)遲鈍，言語(yǔ)減少、語(yǔ)速流暢，應(yīng)答基本正常。雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑約3 mm，對(duì)光反射靈敏，眼球各向運(yùn)動(dòng)充分。頸部柔軟，四肢肌力5級(jí)、肌張力正常，腱反射亢進(jìn)，病理征陰性。感覺(jué)一共濟(jì)功能無(wú)異常。(2)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)量表評(píng)價(jià)：簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分19分(總評(píng)分30分)，其中時(shí)間定向力2/5分、空間定向力5/5分、瞬時(shí)記憶2/3分、注意力和計(jì)算力4/5分、短時(shí)記憶2/3分；語(yǔ)言功能中命名0/2分、復(fù)述1/1分、執(zhí)行命令33分、閱讀0/1分、書(shū)寫(xiě)0/1分，結(jié)構(gòu)能力0/1分。蒙特利爾認(rèn)知評(píng)價(jià)量表(MoCA)總評(píng)分9/30分，其中定向力3/5分、注意力和計(jì)算力6/6分，其余各項(xiàng)均為零分。阿爾茨海默病評(píng)價(jià)量表一認(rèn)知分量表(ADAS-Cog)總評(píng)分43/75分，其中單詞回憶8/10分、物品和手指命名5/5分、執(zhí)行命令0/5分、畫(huà)圖5/5分、習(xí)慣性動(dòng)作完成5/5分、定向力4/8分、單詞再認(rèn)10/12分、對(duì)測(cè)驗(yàn)指令的記憶3/5分、語(yǔ)言0/5分、語(yǔ)言理解0/5分、找詞困難1/5分、注意力2/5分。,血清葉酸、維生素B12鐵蛋白均于正常值范圍，總膽固醇6.57 mmo1/L(05.70 mmol/L)，甲狀腺功能試驗(yàn)于正常水平，血尿常規(guī)、血糖、血清電解質(zhì)和肝腎功能試驗(yàn)均于正常水平。頭部MRI顯示，額顳頂枕葉皮質(zhì)、海馬明顯萎縮，側(cè)腦室和第三腦室擴(kuò)大(圖1)。18FFDG PET顯