常用口服降糖藥物

1,常用降糖藥物,2,內(nèi) 容,血糖達(dá)標(biāo)的意義常用口服降糖藥物新型降糖藥物簡(jiǎn)介,3,UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405412.,UKPDS 35 HbA1c每降低1%的收益 ,4,血糖達(dá)標(biāo)的共識(shí),血糖達(dá)標(biāo)對(duì)防治糖尿病血管并發(fā)癥至關(guān)重要DCCT Kumamoto，UKPDSUKPDS結(jié)束后的5年隨訪，EDIC目前的血糖控制狀態(tài)與ADA、IDF所設(shè)定的治療目標(biāo)差距甚大,5,國(guó)外醫(yī)學(xué)，內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè), May 2005, Vol 25,(3): 174-8,中國(guó)糖尿病患者血糖控制現(xiàn)狀不容樂觀,HbA1c分布情況,6.5-7.5%,(49.9%),7.5% (38.6%),6.5% (11.5%),6,0,10,20,30,40,50,60,70,80,Individuals achievingtreatment goals (%),HbA1c 6.5%,Total cholesterol 175 mg/dL,Triglycerides 150 mg/dL,Systolic BP 130 mmHg,Diastolic BP 80 mmHg,15%,72%,46%,72%,58%,相對(duì)于血脂、血壓、血糖控制更不理想,Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348:383393.,the Steno-2 study,7,血糖升高的原因及對(duì)策,胰島素分泌不足刺激胰島素分泌胰島素分泌遲緩延緩胃腸道糖吸收周圍胰島素抵抗抑制胰島素抵抗肝糖輸出過多減少肝糖輸出,8,常用口服降糖藥物的種類,磺脲類非磺脲類促泌劑(格列奈類) 雙胍類糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類(格列酮類),9,各類口服降糖藥物作用機(jī)理,GLP = glucagon-like peptideAdapted from Cheng and Fantus. CMAJ. 2005;172:213226,格列奈類促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌胰島素,10,經(jīng)典的磺脲類,作用機(jī)制：通過與-細(xì)胞膜結(jié)合開始一系列生化反應(yīng)，最后導(dǎo)致胰島素釋放。使患者已經(jīng)減少的-細(xì)胞增加胰島素的分泌量。效果依賴于殘存的-細(xì)胞活性 。,胰島素,K-ATP-通道,Ca2+-鈣通道,去極化,ATP/ADP,Ca2+i,磺脲類藥物和胰島B細(xì)胞上磺脲受體特異性結(jié)合,11,磺脲藥適用對(duì)象,2型糖尿病，有胰島素分泌者血糖，尤其是空腹血糖較高者體重較輕或正常者,12,副作用,低血糖癥：最常見也最危險(xiǎn)體重增加：未及時(shí)調(diào)整飲食和運(yùn)動(dòng)者消化道反應(yīng)：偶有，中毒性肝炎少見皮膚過敏反應(yīng)：不常見，較輕血細(xì)胞減少：偶見神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭暈、視力模糊、共濟(jì)失調(diào)等，也不常見,13,磺脲類的發(fā)展過程,第一代-甲磺丁脲（D860)-氯磺丙脲（Diabenase)第二代-格列苯脲（優(yōu)降糖）2.5mg/tab,最大劑量15mg/d-格列吡嗪（瑞易寧，美吡噠，康貝克，迪沙片）5mg/tab、2.5mg/tab,最大劑量30mg/d-格列齊特（達(dá)美康）80mg/tab，最大劑量320mg/d-格列喹酮（糖適平）30mg/tab,最大劑量180mg/d第三代-格列美脲（亞莫利,萬蘇平）1mg/tab,2mg/tab,最大劑量8mg/d,14,格列奈類,苯甲酸或苯丙氨酸衍生物，非磺脲類胰島素刺激物與磺脲藥受體相同，但作用位點(diǎn)不同作用機(jī)制及副作用同磺脲藥，作用較快，刺激胰島素快速分泌相，抑制肝糖輸出,15,格列奈類適用對(duì)象,2型糖尿病，有胰島素分泌血糖，尤其是餐后血糖較高者體重較輕或正常者,16,格列奈類,那格列奈 nateglinide 唐力 120mg/tab,推薦劑量120mg tid,最大劑量540mg/d瑞格列奈 Repaglinide 諾和龍 0.5mg/tab,1mg/tab,2mg/tab,每次最大劑量4mg,日最大劑量16mg 孚來迪 0.5mg/tab,17,那格列奈快速恢復(fù)胰島素分泌的第一時(shí)相,Dunning BE. Diabetes 1999;48(Suppl 1):446.,60300306090120150180210,80604020020,時(shí)間(分鐘),給藥,對(duì)照,那格列奈,瑞格列奈,61,胰島素的變化(U/ml),18,雙胍類,二甲雙胍 metformin（降糖片、格華止、迪化糖錠、美迪康），250mg/tab 、500mg/tab、850mg/tab,最佳降糖劑量1.5-2.0g/d苯乙雙胍(降糖靈),25mg/tab,最大劑量150mg/d服用方法：餐中或餐后服用,19,作用機(jī)制,抑制食欲及腸壁對(duì)葡萄糖的吸收，餐前服用為佳加強(qiáng)外周組織攝取葡萄糖和無氧酵解，抑制組織呼吸，生成乳酸抑制肝和腎的糖異生作用不刺激胰島素的分泌，但能增強(qiáng)胰島素與其受體的結(jié)合及作用，即一定的胰島素增敏作用,20,雙胍藥適用對(duì)象,各型糖尿病，食欲較為旺盛者體重較重者年齡不太大，無乳酸增高之虞者,21,副作用,乳酸性酸中毒：降糖靈劑量大，老年，或者有心、肺、肝、腎病變及缺氧者易發(fā)生消化道反應(yīng)：食欲下降、惡心、嘔吐、腹瀉等肝、腎損害：肝、腎功不全者,22,葡萄糖苷酶抑制劑,結(jié)構(gòu)類似于葡萄糖，與葡萄糖苷酶結(jié)合活性強(qiáng)于葡萄糖，競(jìng)爭(zhēng)性抑制該酶活性能阻止葡萄糖自多糖鏈或雙糖的斷裂，延緩糖類的吸收，主要降低餐后血糖在腸內(nèi)吸收很少,23,葡萄糖苷酶抑制劑適用對(duì)象,各型糖尿病餐后血糖較高者IGT,24,副作用,阿卡波糖服用初期有腹脹、排氣多等消化道癥狀，堅(jiān)持服用或減量可減輕患者發(fā)生低血糖時(shí)需要糾正時(shí)，應(yīng)使用葡萄糖,25,糖苷酶抑制劑,阿卡波糖（拜糖蘋、卡博平），50mg/tab，最大劑量300mg/d伏格列波糖（倍欣），0.2mg/tab米格列醇（奧恬蘋），50mg/tab,26,噻唑烷二酮類藥物：TZD,羅格列酮（文迪雅、太羅），4mg/tab,最大劑量8mg/d.吡格列酮（艾汀、瑞彤、卡司平），15mg/tab,最大劑量45mg/d,27,作用機(jī)制,為PPAR激動(dòng)劑。在多種水平降低機(jī)體胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素的敏感性增強(qiáng)組織攝取和氧化葡萄糖，增加糖原和脂肪的合成，減少糖原分解和肝糖輸出，降低血糖和血漿游離脂肪酸，減輕對(duì)B細(xì)胞的“糖毒性”和“脂毒性”作用,28,噻唑烷二酮適用對(duì)象,各型糖尿病及糖尿病前期者胰島素抵抗較重者,29,副作用,轉(zhuǎn)氨酶升高體重增加水腫,30,不同OHA “劑量-最大效果”一覽表,Michael T.et al. Clinical Medicine & Research 2003;1(3): 189-200,31,單一OHA作用方式、降糖優(yōu)勢(shì)局限,32,口服降糖藥使用參考,了解病史了解現(xiàn)狀了解藥性因人而異因時(shí)而異因藥而異,33,了解病史,診斷不明的一律不盲目用藥，以免低血糖癥有酮癥傾向及缺氧可能者不用雙胍藥，以防酮癥或乳酸性酸中毒,34,有心、肺、腦血管、肝、腎疾病者慎用強(qiáng)效磺脲藥或雙胍藥，以防低血糖或乳酸性酸中毒妊娠婦女不用口服降糖藥，這些藥物可通過胎盤，有引起胎兒畸形、胎兒乳酸性酸中毒及新生兒低血糖的可能性。但近年來國(guó)外有關(guān)于妊娠糖尿病口服降糖藥治療的研究,35,了解現(xiàn)狀,年齡：年長(zhǎng)者血糖不太高時(shí)慎用強(qiáng)磺脲藥，不用降糖靈體重：肥胖者應(yīng)主要控制飲食、減輕體重，首選使用雙胍藥，癥狀較顯著者方使用磺脲藥；消瘦或體重正常而且血糖偏高者宜用磺脲藥或格列奈類藥,36,血糖及飲食,未經(jīng)飲食控制，血糖不太高者，可先單純飲食控制 2-4周觀察效果空腹血糖較高表明胰島素顯著不足，立即用口服降糖藥或應(yīng)用胰島素血糖甚高說明空腹及餐后胰島素分泌均嚴(yán)重缺乏，應(yīng)采用胰島素治療,37,急性應(yīng)激,有感染、糖尿病酮癥酸中毒、擬行 較大手術(shù)或慢性病急性發(fā)作者，應(yīng) 采用胰島素療法,38,慢性并發(fā)癥,糖尿病腎病IV期者（臨床腎?。挥秒p胍或長(zhǎng)效、強(qiáng)效磺脲藥，建議使用胰島素眼底病變期者（軟性滲出，或背景性中期），宜采用胰島素治療,39,新型降糖藥物,腸促胰素的發(fā)現(xiàn)：腸促胰素效應(yīng)是指口服或靜脈應(yīng)用葡萄糖后，血漿葡萄糖升高的幅度相似，但口服葡萄糖后所致的胰島素分泌量比較大。腸促胰素效應(yīng)導(dǎo)致胰腺B細(xì)胞在葡萄糖作用下的胰島素分泌量增加，估計(jì)進(jìn)餐引起的胰島素分泌約60%是由于腸促胰素效應(yīng)所致。腸促胰素包括K細(xì)胞分泌的葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP）和L細(xì)胞分泌的胰高糖素樣肽-1（GLP-1）。,40,胰高糖素樣肽-1(GLP-1)作用,葡萄糖依賴性增加胰島素的合成和分泌抑制胰升糖素過度分泌，減少肝糖生成促進(jìn)胰島D細(xì)胞分泌生長(zhǎng)抑素，后者抑制胰升糖素的分泌刺激胰島細(xì)胞增殖和分化，抑制凋亡，增加胰島細(xì)胞數(shù)量，延緩功能下降抑制食欲及攝食,延緩胃內(nèi)容物排空,41,二肽基肽酶（ DPP-IV）,GLP-1半衰期很短，且需要注射致力于研究GLP-1受體激動(dòng)劑或長(zhǎng)效GLP-1類似物二肽基肽酶-IV (dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV）是一同源二聚體的跨膜絲氨酸蛋白酶，能迅速降解GLP-1及GIP，并對(duì)體內(nèi)多種激素進(jìn)行滅活,42,GLP-1相關(guān)藥物,艾塞那肽（百泌達(dá)）：美國(guó)禮來公司出品，是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體的一種激動(dòng)劑,可模擬人體自身激素GLP-1的功能。利拉魯肽：丹麥諾和諾德公司出品，是人胰高糖素樣肽-1(GLP-1)的類似物，與天然GLP-1分