兒科哮喘治療進(jìn)展

兒童支氣管哮喘吸入治療進(jìn)展工人醫(yī)院兒科 趙賀堂,哮 喘 概 況,哮喘是發(fā)達(dá)國(guó)家中發(fā)展最快, 受累人群最多的醫(yī)療問(wèn)題之一。其患病率和死亡率均一直上升歐美國(guó)家 10 亞洲國(guó)家 5全世界哮喘患者近 3 億我國(guó)哮喘發(fā)病率也有逐年增加的趨勢(shì),現(xiàn) 實(shí)： 全世界有3億哮喘患者，并以每10年遞增 20-50%的幾率增加 我國(guó)哮喘的發(fā)病率約為2-5%，據(jù)此估計(jì) 大約有2500-3000萬(wàn)哮喘病人 2000年對(duì)全國(guó)43個(gè)城市調(diào)查表明：我國(guó) 兒童哮喘患病率為0.5-3.4%，個(gè)別地區(qū)高 達(dá)5% 我國(guó)哮喘死亡率為10萬(wàn)分之36.7，居全球 首位,對(duì) 策1994年，世界衛(wèi)生組織制定了哮喘管理和預(yù)防的全球策略，即全球哮喘防治創(chuàng)議-GINA此后，包括中國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家在這一原則的指導(dǎo)下，結(jié)合各國(guó)實(shí)情，相應(yīng)制定了自己的哮喘防治方案,GINA對(duì)支氣管哮喘的定義,支氣管哮喘是由許多細(xì)胞特別是肥大細(xì)胞、嗜酸 性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥，反復(fù)的喘息、氣促、 胸悶和/或咳嗽等癥狀，多在 夜間和/或凌晨發(fā)作，常伴有廣泛而多變的通氣受限，但可部分地自然緩解 或經(jīng)治療緩解，氣道對(duì)多種刺激因子反應(yīng)性增高。,以下情況應(yīng)注意是否哮喘?,反復(fù)發(fā)作性喘息夜間擾人的咳嗽運(yùn)動(dòng)后咳嗽或喘息暴露于過(guò)敏原或刺激物后出現(xiàn)咳嗽/喘息或胸悶感冒并持續(xù)10天以上“發(fā)展到胸部”,全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA 2002),Acute on chronic inflammation,慢 性 炎 癥,結(jié) 構(gòu) 改 變,Acute,inflammation,Steroid,response,時(shí)間,哮喘炎癥發(fā)展過(guò)程,Barnes PJ,更新觀念,定義：過(guò)去認(rèn)為哮喘發(fā)作是支氣管痙攣為主 而今認(rèn)識(shí)到哮喘是過(guò)敏性氣道炎癥病生：過(guò)去認(rèn)為哮喘主要是肥大細(xì)胞介導(dǎo)急性 發(fā)作而今認(rèn)識(shí)到哮喘是嗜酸性粒細(xì)胞等 許多細(xì)胞，包括留駐細(xì)胞活化及其所釋 放的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)引起的慢性炎癥,對(duì)哮喘的新認(rèn)識(shí),哮喘發(fā)作是突發(fā)性的，但氣道炎癥長(zhǎng)期存在是一種需要長(zhǎng)期管理的慢性炎癥性疾病哮喘不能治愈，但可以被完全控制哮喘可以預(yù)防,哮喘ABC,哮喘是兒童最常見的呼吸道疾病，發(fā)病率為210，其中50以上早發(fā)于嬰兒期，早期治療比晚期治療更有效,早診斷：哮喘大多起始于出生后頭幾年一旦喘息發(fā)生可作為哮喘指標(biāo)早治療：早干預(yù)給吸入GCS比晚治療的效果及預(yù)后更好早預(yù)防：吸入GCS可及早預(yù)防氣道重建的進(jìn)行性形成，早預(yù)防比早治療更重要,GINA中強(qiáng)調(diào)“Asthma Begins in Children”：,氣道炎癥是所有類型的哮喘的共同病理基礎(chǔ) 氣道炎癥存在于哮喘的所有時(shí)段 炎癥是癥狀和氣道高反應(yīng)性的基礎(chǔ) 哮喘將通過(guò)抑制炎癥而得到控制 哮喘治療的關(guān)鍵是抗炎治療,哮喘是一種炎癥性疾病,嚴(yán)重哮喘,36%,中度哮喘,31%,輕度哮喘,33%,Robertson, Pediatr Pulmonol, 1992,哮喘死亡與疾病嚴(yán)重度的關(guān)系,治 療 原 則,1長(zhǎng)期、持久、個(gè)體化、規(guī)范化2發(fā)作期：快速緩解癥狀、抗炎、平喘3緩解期：長(zhǎng)期控制癥狀、抗炎、避免 觸發(fā)因子、降低氣道高反應(yīng)性、加強(qiáng) 自我保健,抗炎藥使用原則,早 期 用 藥 （START 研 究)長(zhǎng) 期 用 藥 阻 斷 氣 道 炎 癥 的 發(fā) 展 控 制 癥 狀 改 善 肺 功 能 降 低 氣 道 的 反 應(yīng) 性 聯(lián) 合 用 藥,Global Initiative for Asthma,糖皮質(zhì)激素-基本的抗炎藥物,主要作用機(jī)制多環(huán)節(jié)炎癥抑制減少白細(xì)胞聚集，抑制炎癥反應(yīng)抑制組胺和各種炎性介質(zhì)的釋放減少毛細(xì)血管的通透性穩(wěn)定溶酶體膜，抑制水解酶的釋放松馳支氣管平滑肌增強(qiáng)傳統(tǒng)的支氣管擴(kuò)張劑的效果,糖皮質(zhì)激素,結(jié)構(gòu)細(xì)胞,炎癥細(xì)胞,嗜酸性細(xì)胞,-淋巴細(xì)胞,肥大細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,樹突狀細(xì)胞,上皮細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞,氣道平滑肌,腺體, 細(xì)胞因子介質(zhì), 滲漏, 受體, 腺體分泌, 數(shù)量（凋亡）, 細(xì)胞因子, 數(shù)量, 細(xì)胞因子, 數(shù)量,吸入性糖皮質(zhì)激素是治療哮喘的第一線藥物,發(fā)病率（癥狀 ，急性發(fā)作） 生活質(zhì)量 死亡率 氣道阻力下降,哮喘規(guī)范治療方案的推廣和執(zhí)行，使相當(dāng)多的哮喘患者達(dá)到 完全控制和良好控制 患病率減少 急診住院率減少 生活質(zhì)量得以改善,吸入性糖皮質(zhì)激素,Pedersen & OByrne, Allergy 1997; 52(39): 134,期望效果,副作用,效應(yīng),劑 量,利 / 弊比值,吸入療法的現(xiàn)狀,普及率 5%,普通醫(yī)生，基層醫(yī)生尚未普及病人使用錯(cuò)誤率 7080依從性低,309例，使用氣霧劑半年以上門診病人經(jīng)調(diào)查吸入方法 正確 38 錯(cuò)誤 62,廣州呼吸病研究所的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果,糖皮質(zhì)激素治療的局限性,糖皮質(zhì)激素（特別是吸入激素）不能抑制哮喘氣道的所有炎癥反應(yīng)，主要作用于炎癥連鎖反應(yīng)的起始階段。一般情況下，腎上腺糖皮質(zhì)激素抑制嗜酸性細(xì)胞和淋巴細(xì)胞活化過(guò)程，減少其炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，但較少影響中性粒細(xì)胞，甚至可能加重中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥過(guò)程。大量研究表明，糖皮質(zhì)激素對(duì)白三烯的生成與釋放的抑制甚微，且在某些情況下白三烯的合成還有增加。有報(bào)導(dǎo)糖皮質(zhì)激素還可誘導(dǎo)生長(zhǎng)因子和/或膠原的合成。（Wenzel SE Am J Respir Crit Care Med 1997;156:737）,吸入激素類藥物長(zhǎng)期應(yīng)用有副作用全身副作用 絕大多數(shù)兒童在醫(yī)生指導(dǎo)下，合理規(guī)律應(yīng)用吸入激素不會(huì)發(fā)生全身副作用 長(zhǎng)期不正規(guī)、大劑量吸入激素有全身副作用（生長(zhǎng)發(fā)育、骨代謝）局部副作用 口腔白色念珠菌感染、聲嘶等 吸入藥物后認(rèn)真漱口即可避免,全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA 2002年),速效吸入型2受體激動(dòng)劑短效口服2受體激動(dòng)劑抗膽堿能藥物甲基黃嘌呤全身性皮質(zhì)激素,吸入型糖皮質(zhì)激素吸入長(zhǎng)效2激動(dòng)劑口服長(zhǎng)效2激動(dòng)劑抗白三烯藥物甲基黃嘌呤色甘酸鈉/尼多克羅米全身激素減量療法,哮喘的藥物治療,快速緩解用藥,長(zhǎng)期控制用藥,平滑肌 功能障礙,氣道炎癥,炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)/活化粘膜水腫細(xì)胞的增殖上皮損傷基底膜增厚,支氣管狹窄氣道高反應(yīng)性增生炎癥介質(zhì)釋放,長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑,激素,現(xiàn)在認(rèn)為哮喘本質(zhì)-氣道炎癥+平滑肌功能障礙,治療策略：抗炎+解痙聯(lián)合治療,激素與2受體激動(dòng)劑之間的相互作用,2-受體,Barnes Nice 2001,給藥途徑對(duì)藥效的影響,廣州呼吸疾病研究所 陳榮昌,吸入藥物的藥物動(dòng)力學(xué),Pedersen & OByrne, 1997,設(shè)定劑量,吸入藥量,肺利用度,全身利用度,首過(guò)代謝,肝,腸道,門靜脈,吸入時(shí)，全身生物利用度是由肺和胃腸道進(jìn)入體內(nèi)藥量的總和,常用吸入裝置的種類,pMDI(壓力定量氣霧劑) pMDIspacer(儲(chǔ)霧罐) D.P.I(干粉劑)Turbuhaler(都保) Diskhaler(碟式) Accuhaler(準(zhǔn)納器) Spinhaler(旋轉(zhuǎn)式) Nebulizer(霧化器),“理想”吸入裝置的特點(diǎn),OByrne, 1995,適當(dāng)?shù)姆尾砍练e量可用于急性、慢性哮喘,“理想”吸入裝置,有效,攜帶方便多劑量裝置協(xié)調(diào)性要求低,使用方便,安全,最小的口咽部和胃腸道藥物沉積無(wú)有害的添加劑(無(wú)論對(duì)病人或環(huán)境),價(jià)格便宜,pMDI的優(yōu)點(diǎn)和不足,Jackson, 1995,使用快捷攜帶方便多劑量裝置價(jià)格便宜,吸入技巧要求高，病人不易掌握需要拋射劑，易引起病人嗆咳口咽部沉積量高，局部及全身副作用大受極端溫度影響大,優(yōu)點(diǎn),不足,pMDI加儲(chǔ)霧罐的優(yōu)點(diǎn)和不足,Jackson, 1995: Bisgaard, 1997,使用較pMDI方便: 無(wú)嚴(yán)格的協(xié)調(diào)性要求減少口咽部沉積量增加吸入肺內(nèi)藥量,體積較pMDI大，攜帶不方便仍需要拋射劑塑料儲(chǔ)霧罐由于靜電作用可使 吸入量受到影響，使用金屬儲(chǔ) 霧罐可增加吸入量,優(yōu)點(diǎn),不足,DPI(干粉劑 )的優(yōu)點(diǎn)和不足,Jackson, 1995,與pMDI相似的優(yōu)點(diǎn) 不需拋射劑，不會(huì)對(duì)病人產(chǎn)生刺激吸氣啟動(dòng)，病人協(xié)調(diào)性要求低使用較pMDI更方便口咽部沉積少，局部副作用少,一般較pMDI貴某些裝置易受潮濕環(huán)境的影響吸氣流速依賴性不同裝置之間性能差別大,優(yōu)點(diǎn),不足,準(zhǔn)納器的優(yōu)點(diǎn)與不足,低吸氣阻力，吸氣力量小的老人、孩子都可使用不同吸氣流速下輸出劑量穩(wěn)定性好每個(gè)劑量都預(yù)先設(shè)置好，不會(huì)導(dǎo)致使用前定量時(shí)產(chǎn)生錯(cuò)誤每一劑量鋁箔塑封包裝,防潮性能好有準(zhǔn)確計(jì)數(shù)裝置病人吸后有感覺(jué),吸氣流速仍有依賴性，不適合4歲兒童及嚴(yán)重哮喘發(fā)作,優(yōu)點(diǎn),不足,干粉吸入裝置 都保的特點(diǎn),OByrne, 1995,應(yīng)用都保減少口咽部藥物的沉積無(wú)拋射劑(氟里昂)或防腐劑,都 保,健康經(jīng)濟(jì)學(xué)研究已顯示應(yīng)用都保治療的成本-效益得益,攜帶方便含有 60、100或 200 劑吸氣啟動(dòng),都保較pMDI的肺部沉積量明顯 提高可有效地應(yīng)用于急慢性哮喘和 COPD,使用方便,安全,有效,價(jià)格便宜,臨床用都保的常見問(wèn)題,1 絕對(duì)不能對(duì)都保呼氣或吹氣2 因藥物劑量小又無(wú)附加劑,吸入時(shí)無(wú)感覺(jué)3 都保內(nèi)裝有干燥劑,搖動(dòng)時(shí)有聲音誤認(rèn)為還有藥,應(yīng) 注意看指示窗4 轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)應(yīng)垂直5 吸氣時(shí)應(yīng)注意牙和舌的位置,普米克都保奧克斯都保是,快速、安全、有效靈活的抗炎平喘組合,對(duì)已用過(guò)吸入激素的輕度持續(xù)以上哮喘患者，低或中劑量普米克加上奧克斯都保能減少激素用量，更好的提高肺功能明顯減少哮喘輕度及重度發(fā)作,對(duì)從未用過(guò)吸入激素的輕度持續(xù)哮喘患者，單用普米克都保能減少哮喘嚴(yán)重發(fā)作,對(duì)任何階段的哮喘患者，按需使用奧克斯都保能迅速緩解癥狀療效呈劑量依賴關(guān)系減少哮喘發(fā)作，無(wú)安全擔(dān)憂,普米克都保奧克斯都保2種藥物，1種裝置，能滿足任何階段哮喘患者的不同需求,都保獨(dú)特的干粉吸入裝置高肺沉積率、高微顆粒易學(xué)、易用、易教,霧化器(Nebulizer)的優(yōu)點(diǎn)和不足,使用方便，不需要病人的配合 不含刺激物吸入肺部的藥量較高藥物沉積時(shí)間長(zhǎng),治療費(fèi)用較貴有動(dòng)力要求而攜帶不方便療效受病人和裝置的影響較大,優(yōu)點(diǎn),不足,不同吸入裝置肺內(nèi)沉積量的比較,吸入裝置類型 肺內(nèi)沉積量,壓力定量霧化器旋碟器準(zhǔn)納器都保霧化器,7 11%9 12%1117%21 32%10%左右,霧化器種類 氣動(dòng)霧化器(噴射式) 超聲霧化器,體積小，耐用能霧化各種藥物 (包括糖皮質(zhì)激素)提供的藥粒直徑適宜不增加氣道阻力部件容易清洗消毒,體積大，壽命短 有些藥物可被超聲波或加熱破壞(糖皮質(zhì)激素，蛋白質(zhì)類) 提供的藥粒直徑較大 氣霧密度高，增加氣道阻力 部件不易清洗消毒,可以霧化吸入的藥物,糖皮質(zhì)激素(普米克令舒)2受體激動(dòng)劑(博利康尼溶液、喘樂(lè)寧溶液)抗膽堿藥物(愛喘樂(lè)溶液)祛痰藥(沐舒坦針劑)抗生素,哮喘急性發(fā)作治療病人可吸入的輸藥方法不含拋射劑等刺激物調(diào)整劑量方便可避免全身應(yīng)用激素,霧化吸入布地奈德治療哮喘的優(yōu)點(diǎn),哮喘預(yù)防治療適用于各級(jí)病人適用年齡范圍大可每天1次用藥,霧化布地奈德治療哮喘急性發(fā)作,46名5-16歲兒童因嚴(yán)重哮喘急性發(fā)作而住院入院后最初24小時(shí)治療，平行、隨機(jī)、對(duì)照實(shí)驗(yàn)霧化吸入布地奈德2mg3強(qiáng)的松2mg/kg2兩組均霧化吸入沙丁胺醇結(jié)論：布地奈德組所有指標(biāo)的改善至少和強(qiáng)的松組一樣,60%40%20%0%,改善率,布地奈德 強(qiáng)的松,周,P0.05,86420,3060分,聯(lián)合用藥哮喘癥狀解除更佳,平均哮喘指數(shù)分級(jí),普米克令舒 0.5mg+博利康尼霧化溶液5mg博利康尼霧化溶液5mg+非激素霧化液,N=30,P=0.0001,(Bautista MS et al. Eur Respir J 1994; 7(Suppl 18),由此可見普米克令舒與博