MRSA感染治療新藥物和新策略周新教授

MRSA感染治療新藥物和新策略,周 新上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院,MRSA感染治療-斯沃的臨床價(jià)值,2017/11/3,3,內(nèi) 容,MRSA的危害及高危因素斯沃治療MRSA肺炎的國(guó)際研究資料斯沃國(guó)內(nèi)注冊(cè)臨床介紹,2017/11/3,4,1. 摘自CDC. Available at: /ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1.2. Tambyah PA, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:436-8. 3. Campbell AL, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:427-30.,金黃色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮膚或鼻腔(25%-30%)1醫(yī)源性MRSA感染多發(fā)生于醫(yī)院或醫(yī)療機(jī)構(gòu)中1-3，特別常見(jiàn)于老年人和危重患者1MRSA感染主要涉及肺炎、皮膚/皮膚軟組織感染、血流感染及骨感染等1MRSA傳播幾乎總是通過(guò)直接或間接與MRSA感染患者接觸所致1,MRSA的基本特點(diǎn),2017/11/3,5,MRSA在ICU,2%,46.7%,2017/11/3,6,近20年來(lái)關(guān)注MRSA的同時(shí)，目光開(kāi)始轉(zhuǎn)向CA-MRSA,PVL+,2017/11/3,7,一項(xiàng)Cohort study 結(jié)果（1100/4612例）,85% 131例,12% 32例,2017/11/3,8,MRSA感染可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)1增加患病率2,3延長(zhǎng)住院時(shí)間2,3增加住院費(fèi)用1,2,4,1. Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17.2. Carbon C. J Antimicrob Chemother. 1999;44(suppl A):31-36.3. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:106-108.4. Abramson MA et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411.5. Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis. 2003;36:53-59.,病死率相關(guān)性比較5： MRSA vs MSSA,比值比,研究,MSSA:methicillin-sensitive staphylococcus aureus,MRSA感染的危害,2017/11/3,9,單中心，30個(gè)月所有金葡菌VAP的前瞻性研究38 例MSSA, 11 例MRSA患者性別，基礎(chǔ)疾病的嚴(yán)重程度，先前手術(shù)治療，腎功能衰竭，糖尿病，心臟病，昏迷的分布相似與MRSA有關(guān)的危險(xiǎn)因素感染前應(yīng)用類固醇類藥物 (RR = 3.45)機(jī)械通氣 6 d (RR = 2.03)COPD (RR = 2.76)MSSA 感染病例中頭部創(chuàng)傷更常見(jiàn) (RR = 1.94)所有MRSA VAP患者先前曾應(yīng)用抗生素 ，而MSSA感染患者中僅有21.1% (p 0.000001),Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1545-9,MRSA vs MSSA VAP 危險(xiǎn)因素的比較,2017/11/3,10,MRSA組中，菌血癥和感染性休克更為多見(jiàn)肺炎直接相關(guān)的病死率在MRSA VAP患者中明顯增加 (RR = 20.72)抗生素的使用是發(fā)生MRSA最重要的危險(xiǎn)因素,Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1545-9,MRSA vs MSSA VAP 轉(zhuǎn)歸,2017/11/3,11,1.03,采集培養(yǎng)前住院時(shí)間長(zhǎng),抗生素使用,8.01,- 左氧氟沙星,4.06,-大環(huán)內(nèi)酯類,1.95,先前住院,2.55,腸道營(yíng)養(yǎng),2.24,手術(shù),比數(shù)比,危險(xiǎn)因素,Graffunder & Venezia. J Antimicrobial Chemother 2002; 49: 999-1005,醫(yī)院獲得MRSA感染有關(guān)的危險(xiǎn)因素 病例對(duì)照研究：MRSA vs MSSA,Collateral Damage,2017/11/3,12,滯后時(shí)間大環(huán)內(nèi)酯類 13月第三代頭孢菌素 4 7 月氟喹諾酮類 4 5月,Aberdeen, UK 1996-2000 Monnet et al. Emerg Infect Dis 2004;10:1432-41,抗菌藥物使用與 MRSA,2017/11/3,13,2003年3月至5月，SARS暴發(fā)期間，香港一個(gè)22張床的ICU (僅收治 SARS 患者)提升了感染控制級(jí)別所有時(shí)間穿戴手套和隔離衣 大量使用類固醇類藥物抗生素使用MRSA分離率上升： 3.5% vs 25.3% (P0.001)47% VAP的病原菌為MRSA是否所有時(shí)間均穿戴手套和隔離衣使MRSA的交叉?zhèn)鞑ド仙?,Yap et al. Clin Infect Dis 2004; 39: 511-6,MRSA VAP SARS !,2017/11/3,14,先前90天內(nèi)使用抗菌藥物治療住院5天或以上社區(qū)/醫(yī)院科室中抗生素耐藥率高有出現(xiàn)HCAP的危險(xiǎn)因素先前90天內(nèi)，住院2天或2天以上居住于護(hù)理院或長(zhǎng)期護(hù)理機(jī)構(gòu)家庭靜脈輸液治療 (包括抗生素)30天內(nèi)慢性透析家庭創(chuàng)傷護(hù)理家庭成員攜帶多重耐藥菌免疫抑制性疾病/免疫抑制性治療,ATS HAP/VAP指南MDR病原感染的危險(xiǎn)因素,Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388416,2017/11/3,15,ATS成人 HAP/VAP治療指南 經(jīng)驗(yàn)性治療: 早期發(fā)病 & 沒(méi)有MDR病原菌感染的危險(xiǎn)因素,Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388416,2017/11/3,16,ATS成人 HAP/VAP治療指南 經(jīng)驗(yàn)性治療: 晚期發(fā)病或存在MDR病原菌感染的危險(xiǎn)因素,Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388416,2017/11/3,17,1.ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,面對(duì)MRSA的挑戰(zhàn)ATS/IDSA(2005)指南推薦1,指南推薦首選適當(dāng)?shù)某跏伎股刂委煂?duì)院內(nèi)嚴(yán)重感染患者相當(dāng)重要延遲治療將導(dǎo)致患者死亡率增高指南推薦需適當(dāng)抗生素、恰當(dāng)劑量、早期治療HAP，VAP及HCAP,2017/11/3,18,1. Kollef MH, et al. Chest. 1998;113:412-20.2. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-74.,42.0,17.7,P 0.001,危重患者 2,病死率 (% ),60.8,33.3,0,10,20,30,40,50,60,70,P 0.001,呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎1,(71/169),(86/486),(31/51),(17/51),不適當(dāng)初始抗生素治療,適當(dāng)初始抗生素治療,不適當(dāng)初始抗生素治療,適當(dāng)初始抗生素治療,不適當(dāng)初始抗生素治療導(dǎo)致病死率顯著提高,2017/11/3,19,Wunderink于2003年發(fā)表在Chest雜志上關(guān)于斯沃治療院內(nèi)MRSA肺炎療效的研究對(duì)2項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)的組合數(shù)據(jù)進(jìn)行分析 (48/48A)多中心研究，共134個(gè)研究點(diǎn)患者：共1,019例; 123例可評(píng)價(jià)患者基線時(shí)分離到 MRSA治療: 利奈唑胺 600 mg 靜滴 q12h ，對(duì)照組： 萬(wàn)古霉素 1 g 靜滴 q12h (根據(jù)腎功能調(diào)整劑量)，療程7-21天可加用氨曲南覆蓋革蘭陰性菌治療結(jié)束時(shí)及治療結(jié)束后12-28天進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià),利奈唑胺與萬(wàn)古霉素對(duì)照治療醫(yī)院獲得性肺炎,Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97,2017/11/3,20,研究設(shè)計(jì),*治愈:接受5天治療以上的患者;未愈:接受不足2天治療的患者,Wunderink RG, et al. Clin Ther. 2003;25:980-92.,2017/11/3,21,51.5,59.0,53.0,35.5,43.4,52.2,0,10,20,30,40,50,60,70,80,意向性治療人群,(n=804),金葡菌 醫(yī)院肺炎,(n=272),MRSA 醫(yī)院肺炎,(n=123),利奈唑胺/氨曲南,萬(wàn)古霉素/氨曲南,利奈唑胺與萬(wàn)古霉素對(duì)照治療醫(yī)院獲得性肺炎 ITT 結(jié)果 臨床治愈,P= 0.18,P= 0.009,臨床治愈率 (%),P= 0.82,Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97,2017/11/3,22,MRSA NP患者意向性治療人群中臨床治愈率的重要預(yù)測(cè)指標(biāo) (n=123),OR 2.9, p=0.03,OR 21.7, p=0.0007,OR 16.4, p=0.0007,OR 3.7, p=.006,OR 3.3, p=0.01,Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97,利奈唑胺治療,2017/11/3,23,P=0.025,接受斯沃治療的院內(nèi)MRSA肺炎患者的生存率顯著高于萬(wàn)古霉素,斯沃治療組生存率提高161,1. Wunderink R, et al. Chest. 2003;124:1789-97.,Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97,利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療醫(yī)院獲得性肺炎比較,結(jié) 論利奈唑胺作為MRSA所致HAP患者的初始治療 ，與萬(wàn)古霉素相比，生存率和臨床治愈率可獲得明顯改善,2017/11/3,25,Kollef于2004年發(fā)表在Intentensive Care Med雜志上關(guān)于斯沃治療MRSA所致呼吸機(jī)相關(guān)肺炎臨床療效的研究對(duì)2項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)的組合數(shù)據(jù)進(jìn)行分析患者：共1,030例; 91例可評(píng)價(jià)患者基線時(shí)分離到 MRSA 治療: 利奈唑胺 600 mg 靜滴 q12h ，對(duì)照組： 萬(wàn)古霉素 1 g 靜滴 q12h (根據(jù)腎功能調(diào)整劑量)，療程7-21天可加用氨曲南覆蓋革蘭陰性菌治療結(jié)束時(shí)及治療結(jié)束后12-28天進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià),Kollef MH, et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,斯沃治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎研究說(shuō)明,2017/11/3,26,研究設(shè)計(jì),Kollef MH, et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,所有患者均接受一劑研究藥物治療，診斷為院內(nèi)肺炎并給予機(jī)械通氣,2017/11/3,27,利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療VAP比較ITT 結(jié)果,Kollef M, et al. Intensive Care Med 2004;30:388-94,48.9,45.4,21.2,36.7,35.2,0,10,20,30,40,50,60,70,意向性治療人群 VAP,(n=434),金葡菌 VAP,(n=179),MRSA VAP,(n=70),利奈唑胺/氨曲南,萬(wàn)古霉素/氨曲南,臨床治愈率 (%),P= 0.07,P= 0.06,P=0.001,62.2,2017/11/3,28,采用KM分析時(shí)間-生存曲線 ITT VAP MRSA 患者,利奈唑胺 萬(wàn)古霉素 生存率 (意向性治療,ITT) 79.1% 73.7%P=0.15生存率(革蘭陽(yáng)性菌) 80.6% 70.8%P=0.07生存率 (SA) 78.2% 70.3%P=0.19生存率 (MRSA) 84.1% 61.7%P=0.02,P=0.02,利奈唑胺,萬(wàn)古霉素,Kollef M, et al. Intensive Care Med 2004;30:388-94,2017/11/3,29,臨床治愈率的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)ITT VAP 患者 (n=434),0,1,2,3,4,5,6,利奈唑胺治療,APACHE II 評(píng)分,單肺葉肺炎,年齡 65y,血肌酐 2.6 mg/dl,機(jī)械通氣時(shí)間7days,OR 1.6, p=0.048,OR 5.6, p=0.02,OR 2.0, p=0.001,OR 1.6, p=0.04,OR 2.8, p=10000/mm3或中性白細(xì)胞75%篩選時(shí)或治療前48小時(shí)的胸片符合肺炎診斷,革蘭陽(yáng)性菌的復(fù)雜性皮膚軟組織感染至少具有一項(xiàng)與病原菌有關(guān)的表現(xiàn)：發(fā)熱(口表體溫37.3)；或體溫降低 (口表35. 5 )白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多(WBC)10000/mm3或中性白細(xì)胞75%,肺炎,SSTI,1875歲已知或懷疑革蘭陽(yáng)性菌感染患者,主要入選標(biāo)準(zhǔn),2017/11/3,38,基線的標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果非革蘭陽(yáng)性菌基線前48小時(shí)接受過(guò)有潛在療效抗生素治療，治療無(wú)效(定義為治療3天后無(wú)臨床改善)或病原菌顯示耐藥者除外菌血癥患者，除外肺炎或皮膚軟組織感染引起的菌血癥患者腎功能損害而不能全量萬(wàn)古霉素的患者(60歲的患者為2g/日；60歲的患者為1.5g/日)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果符合以下標(biāo)準(zhǔn)：中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)3xUNL(正常范圍上限)ALT或 AST2xUNL血清肌酐2xUNLBUN3xUNL研究者認(rèn)為不適合應(yīng)用試驗(yàn)藥物治療的感染患者,主要排除標(biāo)準(zhǔn),2017/11/3,39,利奈唑胺組,1g/次(60歲以上0.75g/次) q12h,單一革蘭陽(yáng)性菌感染者單用利奈唑胺,革蘭陽(yáng)性和陰性菌混合感染者，聯(lián)合氨曲南治療,單一革蘭陽(yáng)性菌感染者單用萬(wàn)古霉素,革蘭陽(yáng)性和陰性菌混合感染者，聯(lián)合氨曲南治療,萬(wàn)古霉素組,600mg/次 q12h,用藥方案,2017/11/3,40,主要和次要療效指標(biāo)主要指標(biāo)：停藥訪視時(shí)或停藥后隨訪(治療結(jié)束后第7-28天)時(shí)， 評(píng)價(jià)利奈唑胺的臨床有效性 (痊愈/顯效/進(jìn)步/無(wú)效)次要指標(biāo)：停藥后隨訪時(shí)，評(píng)價(jià)利奈唑胺的微生物學(xué)有效性 (清 除、未清除、不明)安全性指標(biāo)臨床不良事件(輕、中、重)，嚴(yán)重不良事件及實(shí)驗(yàn)室異常的例次和發(fā)生率,療效和安全性評(píng)價(jià)指標(biāo),2017/11/3,41,進(jìn)入研究治療例數(shù)142例,利奈唑胺組,肺炎38,SSTI33,萬(wàn)古霉素組,肺炎38,SSTI33,肺炎26,SSTI33,肺炎22,SSTI30,肺炎41,SSTI29,肺炎34,SSTI26,肺炎33,SSTI24,肺炎27,SSTI23,統(tǒng)計(jì)分析人群,2017/11/3,42,基線訪視時(shí)MITT人群人口學(xué)特征,2017/11/3,43,整體(肺炎和SSTI)臨床療效比較,利奈唑胺組的臨床有效率顯著優(yōu)于萬(wàn)古霉素組,*停藥訪視時(shí)：最后一次用藥后72小時(shí)內(nèi) 停藥后隨訪時(shí)：治療結(jié)束后的7至28天內(nèi),2017/11/3,44,利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療肺炎臨床療效比較,P=0.0913,P=0.0185,24/38,10/38,19/38,13/38,19/41,5/41,18/41,11/41,停藥訪視,停藥后隨訪,百分比(%),百分比(%),停藥時(shí)，利奈唑胺組的臨床療效顯著優(yōu)于萬(wàn)古霉素組,2017/11/3,45,利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療肺炎患者臨床表現(xiàn)改善情況比較,2017/11/3,46,細(xì)菌清除率(),P=0.0467,42/53,32/52,33/43,23/37,5/6,7/12,整體(肺炎和SSTI)微生物學(xué)療效比較,2017/11/3,47,細(xì)菌清除率(%),利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療肺炎細(xì)菌清除率比較,14例,11例,2例,4例,P=0.0830,P=0.0993,15/28,17/22,2017/11/3,48,利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療不同病原菌所致肺炎療效比較,停藥后隨訪結(jié)果顯示,2017/11/3,49,臨床試驗(yàn)中發(fā)生率 1%的不良事件,0,2,4,6,8,10,肝腎綜合癥,惡心,嘔吐,咳嗽,便秘,皮疹,消化不良,發(fā)熱,發(fā)生率(%),過(guò)敏反應(yīng)(紅人綜合征),12,14,腹瀉,不良事件比較,2017/11/3,50,25.40%,16.90%,5.60%,11.30%,0,10%,20%,30%,40%,50%,不良反應(yīng),因不良反應(yīng)停藥,百分比(%),利奈唑胺,萬(wàn)古霉素,18/71,12/71,4/71,8/71,P=0.2174,不良反應(yīng)及耐受性比較,2017/11/3,51,臨床試驗(yàn)中發(fā)生率 1%的嚴(yán)重不良事件,嚴(yán)重不良事件比較,2017/11/3,52,研究結(jié)果停藥訪視時(shí)，利奈唑胺臨床療效優(yōu)于萬(wàn)古霉素； 停藥后隨訪時(shí)利奈唑胺的療效與萬(wàn)古霉素相仿利奈唑胺對(duì)常見(jiàn)革蘭陽(yáng)性菌均顯示良好的抗菌活性與萬(wàn)古霉素相比較，利奈唑胺患者耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率相仿,利奈唑胺注射液每日600mg，每12小時(shí)給藥一次治療革蘭陽(yáng)性菌感染療效確切,根據(jù)臨床研究結(jié)果建議,臨床研究小結(jié),201