細(xì)菌與抗生素

細(xì)菌與抗生素,劉曉南2016-10-30,四環(huán)素類,氨基糖苷類,喹諾酮類,大環(huán)內(nèi)酯類,林可霉素類,磺胺類,克林霉素類,萬古霉素類,人工合成類,青霉素類,頭孢類,- 內(nèi)酰胺類,碳青霉烯類,頭霉素類,氧頭孢烯類,抗生素,抗生素譜,抗生素的聯(lián)合1,第一類為繁殖期殺菌劑，它們包括內(nèi)酰胺類和氟喹諾酮類。第二類為靜止期殺菌劑，包括氨基糖苷類抗生素，多粘菌素類（對繁殖期及靜止期細(xì)菌均有殺滅作用）：第三類為快效抑菌劑，包括四環(huán)素類、氯霉素類及大環(huán)內(nèi)脂類抗生素。第四類為慢效抑菌劑，包括磺胺類、環(huán)絲氨酸等。 一類和二類合用常可獲得增強(qiáng)作用，如青霉素與鏈霉素或慶大霉素合用。一類和三類合用則可能出現(xiàn)療效的拮抗作用，如青霉素與氯霉素和四環(huán)素類，由于速效抑菌劑使細(xì)菌迅速處于靜止?fàn)顟B(tài)，使青霉素不能發(fā)揮繁殖期殺菌作用而降低療效。 其他類合用多出現(xiàn)相加或無關(guān)。 應(yīng)注意，作用機(jī)制相同的同一類藥物的合用療效并不增強(qiáng)，而可能相互增加毒性,抗生素的聯(lián)合2,第一個聯(lián)合：頭孢+青霉素類。從分類來說，這兩個藥物同屬內(nèi)酰胺類抗生素，也就是同屬一類殺菌劑，同類抗生素是不主張聯(lián)用的。因?yàn)樗麄儗?xì)菌的殺滅作用都是通過和細(xì)菌細(xì)胞壁上的青霉素結(jié)合蛋白PBPS相結(jié)合而起到殺菌作用，而兩者聯(lián)用，會導(dǎo)致這兩個藥物競爭結(jié)合PBPS，從而導(dǎo)致兩個藥物的效果都下降，臨床上出現(xiàn)拮抗的表現(xiàn)。,抗生素的聯(lián)合3,這兩個藥物合用抗菌譜就大大增加了嘛！為什么不能聯(lián)用呢 ？首先，阿莫西林就屬于廣譜抗生素范疇，它的抗菌譜與三代頭孢，如頭曲有重疊作用，這樣聯(lián)合是沒有意義的。而硫脒是一代頭孢，抗菌譜主要偏陽性菌，如果你斷定是一個陽性菌，你完全可以單用。如果你不確定是什么細(xì)菌，你可以選用一個對格蘭陽和陰都作用均衡的抗生素，比如二代頭孢里的頭孢呋辛，何必需要聯(lián)用呢？而如果你覺得這個細(xì)菌是個院內(nèi)感染的耐藥陰性菌，則可以單獨(dú)使用一個加酶抑制劑的抗生素，比如哌拉西林他唑巴坦就很好。而且兩藥聯(lián)合，不但會增加毒性，而且還容易誘導(dǎo)細(xì)菌更快耐藥。所以這個方案是沒有道理的，不主張使用。,抗生素的聯(lián)合4,內(nèi)酰胺類抗生素加大環(huán)內(nèi)脂類 這個聯(lián)合可以考慮。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，大環(huán)能迅速阻斷細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成，致使細(xì)菌合成細(xì)胞壁的過程停止，生長代謝處于靜止?fàn)顟B(tài)；而內(nèi)酰胺類屬繁殖期殺菌劑，其作用機(jī)理是直接影響細(xì)胞壁的合成而起殺菌作用。二者聯(lián)合應(yīng)用后，前者抑制了敏感菌的生長繁殖，使后者難以充分發(fā)揮殺菌效能，療效降低，故一直被列為聯(lián)合使用的禁忌。近年來，這一觀點(diǎn)受到質(zhì)疑，大量的研究證據(jù)表明，二者聯(lián)合使用在治療許多感染，尤其是一些嚴(yán)重的或難治性感染，效果良好。為什么會這樣呢？因?yàn)榇蟓h(huán)內(nèi)脂類抗生素是一個胞內(nèi)濃度高的抗生素，可以在巨噬細(xì)胞內(nèi)濃聚，并隨這巨噬細(xì)胞的趨化，像感染灶移動，并在感染灶釋放出來，對一些局灶型感染十分有利，同時，通過破壞敏感菌的細(xì)胞壁和胞漿的完整性，影響細(xì)菌的主動外排系統(tǒng)（主動泵出，是細(xì)菌一個非常重要的耐藥機(jī)制），可保持藥物菌體內(nèi)的高濃度，利于頭孢曲松等內(nèi)酰胺類抗生素對細(xì)胞壁的破壞，從而殺滅細(xì)菌。而且大環(huán)與免疫系統(tǒng)的協(xié)同關(guān)系也非常重要，比如促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞增生、吞噬，促進(jìn)NK細(xì)胞的活性、提高中性粒細(xì)胞的趨化，尤其對細(xì)菌生物被膜的抑制作用很強(qiáng)，可以破壞由于細(xì)菌的莢膜構(gòu)成的生物被膜，從而利于內(nèi)酰胺的穿入,抗生素給藥次數(shù),內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類、紅霉素、克林霉素等半衰期短，時間依賴型，分次使用。萬古霉素、氨基糖苷、阿奇霉素、甲硝唑等半衰期長，濃度依賴型，一日給藥一次。,細(xì)菌耐藥的類型,1 天然或基因突變產(chǎn)生的耐藥性，通過染色體遺傳基因DNA發(fā)生突變，細(xì)菌經(jīng)突變后的變異株對抗生素耐藥。 特點(diǎn)：突變率很低，耐藥菌生長和分裂緩慢， 不占主要地位。 2 質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性 指細(xì)菌接觸抗生素后產(chǎn)生的耐藥性，發(fā)生的遺傳基礎(chǔ)是染色體外的DNA片段，即耐藥質(zhì)粒。 耐藥基因可從一個質(zhì)粒轉(zhuǎn)移到另一個質(zhì)粒，或從質(zhì)粒到染色體或從染色體到噬菌體。 特點(diǎn)：耐藥因子增多，易于傳播，院內(nèi)外流行，威脅嚴(yán)重。,細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制,1 產(chǎn)生滅活酶：如-內(nèi)酰胺酶、氨基苷類鈍化酶和氯霉素乙酸轉(zhuǎn)移酶，金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的青霉素酶、G-菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶、G-桿菌產(chǎn)生的超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）和Bush I型-內(nèi)酰胺酶。 ESBLs可水解頭孢噻肟、頭孢他啶等三代頭孢菌素，但可被酶抑制劑所抑制。 2 膜通透性的改變：包括改變細(xì)菌細(xì)胞壁和細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)、降低細(xì)菌細(xì)胞壁通透性和主動外排兩種機(jī)制。（1）阻止抗菌素進(jìn)入細(xì)菌（2）將抗生素快速泵出（3）G+菌缺乏細(xì)菌外膜，不存在通透性下降耐藥機(jī)制（4）G-菌通過膜孔蛋白進(jìn)入細(xì)胞，某些細(xì)菌對多種抗生素耐藥，原因是其缺乏膜孔蛋白的微通道所致。3 抗生素與PBP親和力的改變：PBP基因的變異，使細(xì)菌細(xì)胞壁合成的蛋白酶的分子結(jié)構(gòu)改變，-內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o法與之結(jié)合或結(jié)合能力降低（1）產(chǎn)生新的青霉素結(jié)合蛋白：如MRSA的PBP2”使其對青霉素、頭孢菌素類不敏感（2）PBP的結(jié)構(gòu)改變，使與-內(nèi)酰胺類抗生素的親和力下降而導(dǎo)致耐藥，如淋球菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌,細(xì)菌耐藥情況的變遷,19201960年 G+菌 葡萄球菌19601970年 G-菌 銅綠假單胞菌等70年代末至今 G+，G-菌 MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE 耐萬古霉素腸球菌 PRP 耐青霉素肺炎鏈球菌 ESBLs 超廣譜-內(nèi)酰胺酶(G-) AmpC 型-內(nèi)酰胺酶(G-),產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌（Extended spectrum beta lactamases ESBLs）,產(chǎn)ESBLS 最常見的細(xì)菌：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、傷寒沙門菌產(chǎn)ESBLS 的可能原因：1.與應(yīng)用三代頭孢菌素過多有關(guān) 尤其是頭孢他啶，還有頭孢曲松、頭孢噻肟2.與病人免疫功能有關(guān) 中性粒細(xì)胞減少者（尤其是兒童） 腫瘤病人（放、化療） 慢性病病人 住院較久者 長期預(yù)防性用藥者,產(chǎn)ESBLs的細(xì)菌的治療措施,臨床上首選碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南、帕尼培南等)。可使用頭霉素類(頭孢美唑、頭孢西丁等)抗生素，但只能解決2/3的感染。也可選擇-內(nèi)酰胺類抗生素酶抑制劑（如頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦等）。喹諾酮類、氨基糖甙類抗生素有一定耐藥性,需參照體外藥敏試驗(yàn)選用。第4 代頭孢菌素對產(chǎn)ESBLs 菌感染的療效尚有爭議。,耐甲氧西林葡萄球菌（methecillin resistance staphylococcus,MRS）,種類：MRSA耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 MRSE耐甲氧西林表皮葡萄球菌傳播原因： 1.直接接觸、空氣傳播和環(huán)境污染。 2.攜帶者：例如，氣管切開、大面積傷口感染MRSA/MRSE 的病人攜帶有大量的細(xì)菌，造成細(xì)菌擴(kuò)散的可能性較大。,耐甲氧西林葡萄球菌的治療措施,1.嚴(yán)重感染，首選萬古霉素（穩(wěn)可信）。穩(wěn)可信是2011年IDSA推薦的治療MRSA感染的首選抗生素，可用于肺炎、感染性心內(nèi)膜炎、敗血癥。英國的MRSA指南認(rèn)為他格式與穩(wěn)可信具有相似的作用。2.利奈唑胺被只推薦用于肺炎，作為次選，有骨髓抑制等副作用，且已有耐藥菌出現(xiàn) 。3.嚴(yán)重感染（敗血癥、心內(nèi)膜炎），可聯(lián)用利福平。,耐青霉素肺炎鏈球菌（penicillin resistant streptococcus pneumonia PRSP）,近期抗生素使用史是PRSP 攜帶的危險(xiǎn)因素。PRSP的治療：美國胸科協(xié)會(ATS)建議:若肺炎鏈球菌對青霉素的MIC2mg/L,可選用頭孢呋新、大劑量阿莫西林、頭孢噻肟、頭孢曲松或新喹諾酮類抗生素;如果MIC4mg/L,建議應(yīng)用新喹諾酮類抗生素、萬古霉素或克林霉素。新喹諾酮類抗生素包括左氧氟沙星、莫西沙星等,其抗菌譜覆蓋G+、G-和非典型病原體。,耐萬古霉素腸球菌（vancomycin resistant enteroccoccus,VRE）,VRE 的出現(xiàn)與萬古霉素的大量及不合理使用有關(guān)。VRE治療：利奈唑胺對糞屎腸球菌(包括VRE)具有良好的抗菌活性。對萬古霉素耐藥而對替考拉寧敏感,故可采用替考拉寧與氨基糖甙類或環(huán)丙沙星合并使用如菌株對青霉素和氨基糖甙類均有一定敏感性,可用氨芐西林與氨基糖甙類合用;如菌株對青霉素耐藥,則可用頭孢曲松(或頭孢噻肟)聯(lián)合氨基糖甙類或環(huán)丙沙星,產(chǎn)型-內(nèi)酰胺酶（AmpC 酶）的革蘭陰性桿菌,產(chǎn)酶菌：陰溝腸桿菌是最常見,其它革蘭氏陰性菌如肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬等。治療：對青霉素類、1、2、3 代頭孢菌素、頭霉素及酶抑制劑均耐藥；對碳青霉烯類及4 代頭孢菌素敏感,臨床上宜作為首選藥物。非- 內(nèi)酰胺類抗生素(喹諾酮類、氨基糖甙類)部分有效,需根據(jù)藥敏試驗(yàn)選用。,銅綠假單胞菌,耐藥機(jī)制：產(chǎn)生ESBLs、AmpC酶、主動泵出、形成生物被膜治療：對銅綠假單胞菌肺炎,首選抗銅綠假單胞菌藥物（哌拉西林/他唑巴坦，頭孢吡肟，亞胺培南或美羅培南） +環(huán)丙沙星或左氧