藥物肝損傷講解_河北乙肝?？漆t(yī)院

藥物性肝損傷,石家莊華山醫(yī)院,藥物性肝損傷定義,藥物性肝病（drug induced liver disease）簡(jiǎn)稱藥肝，是指由于藥物或及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害?？梢园l(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來(lái)就有嚴(yán)重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害，均稱藥肝。目前至少有多種藥物可引起藥肝，其表現(xiàn)與人類各種肝病的表現(xiàn)相同，可以表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死、膽汁瘀積、細(xì)胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。本病發(fā)病率逐漸增高，占所有黃疸住院病人的，占暴發(fā)性肝功能衰竭中的。慢性肝炎中的1到屬藥肝，其中以老年人為多見。,臨床表現(xiàn),藥物性肝病的前驅(qū)癥狀，常有發(fā)熱、惡寒、蕁麻癥樣或麻疹樣皮疹、瘙癢、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)腫痛。嚴(yán)重者類似急性或亞急性肝壞死，發(fā)生出血傾向，腹水形成，肝昏迷以至死亡。它的肝外表現(xiàn)，可有溶血性貧血，骨髓損傷、腎損傷，胃腸道潰瘍、胰腺炎等以及嗜酸細(xì)胞增多、淋巴細(xì)胞增多。藥物性肝病病理表現(xiàn)多種多樣，肝內(nèi)所有細(xì)胞均會(huì)受到藥物的影響；而所有類型的肝損傷均可由藥物引起。,藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制,藥物性肝損害可因藥物的固有毒性引起，也可因用藥者的特異體質(zhì)導(dǎo)致。前者有劑量依賴性的，在用藥和發(fā)生肝損害之間有相對(duì)固定的潛伏期；而后者則與遺傳素質(zhì)密切相關(guān)，通常是無(wú)法預(yù)測(cè)的。,藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制,固有毒性 藥物固有毒性引起的肝損害可以通過(guò)對(duì)肝臟細(xì)胞的直接和或間接毒性作用造成。直接毒性作用是指藥物及其代謝產(chǎn)物通過(guò)物理和或化學(xué)的攻擊作用直接破壞肝臟細(xì)胞結(jié)構(gòu)而影響其功能；間接毒性作用是指藥物及其代謝產(chǎn)物通過(guò)選擇性地干擾或改變肝臟細(xì)胞的某些代謝途徑和功能，造成對(duì)肝臟的損害。直接毒性作用 某些藥物代謝生成氧自由基，可使脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化，導(dǎo)致細(xì)胞膜蛋白變性或其他結(jié)構(gòu)損傷，直接破壞細(xì)胞膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器。這種毒性作用從藥物進(jìn)入體內(nèi)即發(fā)生，最終可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死和或脂肪變性。間接毒性作用 某些藥物通過(guò)選擇性地干擾肝臟細(xì)胞特定的代謝途徑，或通過(guò)共價(jià)結(jié)合改變分子結(jié)構(gòu)造成肝損傷。其結(jié)構(gòu)損傷繼發(fā)于某些代謝異常，這與直接毒性作用恰恰相反。換句話說(shuō)，直接毒性作用好似發(fā)射霰彈，而問(wèn)接毒性作用更象是一次狙擊。藥物固有毒性引起肝損害的特點(diǎn)：1、給予足夠劑量，基本上所有患者都將發(fā)生肝損害；2、攝入毒性劑量后數(shù)天內(nèi)就會(huì)有明顯的臨床表現(xiàn)；3、可預(yù)測(cè)性毒物多數(shù)是在臨床前研究動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）中鑒定出來(lái)。,藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制,特異體質(zhì) 有些藥物造成的肝損害是難以預(yù)計(jì)的，它是由特異的個(gè)體敏感性造成的，而非藥物固有毒性所致。目前研究認(rèn)為，這種肝損害與下述兩方面的機(jī)制有關(guān)。免疫因素 有些藥物僅在極少數(shù)用藥者出現(xiàn)肝損害，且無(wú)劑量依賴性，這提示肝損害是對(duì)藥物的過(guò)敏反應(yīng)。這種肝損害通常潛伏期相對(duì)固定；再次給藥后立即復(fù)發(fā)；多伴隨發(fā)熱、皮疹和血液中嗜酸性細(xì)胞增多等藥物過(guò)敏反應(yīng)常見的臨床表現(xiàn)；而且具有過(guò)敏的組織學(xué)改變，可見嗜酸性細(xì)胞在匯管區(qū)或肝小葉內(nèi)浸潤(rùn)，有些用藥者可出現(xiàn)肉芽腫性炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，有些藥物的代謝產(chǎn)物可與肝臟細(xì)胞固有蛋白相結(jié)合形成抗原，引起免疫反應(yīng)。近來(lái)有些學(xué)者推測(cè)，免疫反應(yīng)能與抗體依賴的淋巴細(xì)胞釋放損傷性淋巴因子有關(guān) 。 代謝因素 多種跡象表明免疫反應(yīng)與肝損害有關(guān)，但也有少數(shù)用藥者并無(wú)藥物過(guò)敏的臨床表現(xiàn)，這說(shuō)明有可能存在另一種特異體質(zhì)的肝損害機(jī)制，即一種代謝機(jī)制。目前推測(cè)其與參與藥物生物轉(zhuǎn)化的酶系異常有關(guān)，這種代謝異常有可能是先天的，也有可能是因其他藥物的影響，還有可能是代謝產(chǎn)物失活障礙所造成的。這種肝損害的潛伏期通常變化較大，而且再次給藥后發(fā)生肝損害需數(shù)天甚至數(shù)周。特異體質(zhì)者藥物性肝損害特點(diǎn)：1不可預(yù)測(cè)性 ;2僅發(fā)生在某些人或人群(特異體質(zhì) ) ,或有家族集聚現(xiàn)象;3與用藥劑量和療程無(wú)關(guān) ;4在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上常無(wú)法復(fù)制 ;5具有免疫異常的指征 ;6可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。,藥物性肝病的診斷,l990年巴黎國(guó)際會(huì)議達(dá)成的有關(guān)藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)的共識(shí)：“肝損傷”是在缺乏組織學(xué)檢查依據(jù)的情況下，ALT或結(jié)合膽紅素升高達(dá)正常上限2倍以上(ALT2N)，或AST、AP溶血磷脂酸極性相似的磷脂（AP）和總膽紅素(TBil)聯(lián)合升高，且其中之一升高達(dá)正常上限2倍以上；若單純AST、AP或TBil2N或ALT、AST、AP和TB升高介于N2N，則稱為“肝臟化驗(yàn)檢查異?！保灰朔Q為“肝損傷”。將ALT及ALP均以正常上限的倍數(shù)表示，若其比值R(ALTALP)5或ALT2N，則診為“肝細(xì)胞性肝損傷”；若ALP2N或R2，則診為“膽汁淤積性肝損傷”；若ALT2N，ALP升高，且2R5，則診為“混合性肝損傷”。,藥物性肝病的診斷,該會(huì)議共識(shí)將藥物與肝損傷的因果關(guān)系分為以下三類：藥物相關(guān)性肝損害：具有下述四點(diǎn)中的前三點(diǎn)中的其中兩點(diǎn)及第四點(diǎn)：1用藥后590天出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常支持藥物性肝損害，用藥后90天出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常，停藥后15天內(nèi)出現(xiàn)肝細(xì)胞損害，30天內(nèi)出現(xiàn)淤膽與藥物性肝損害相符；2停藥后8天內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常上限的部分下降50 以上強(qiáng)烈支持藥物性肝損害；肝細(xì)胞型停藥后3O天內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常上限的部分下降50以上，淤膽型停藥后180天內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常上限的部分下降50 以上支持藥物性肝損害；3排除其它致病因素；4再次用藥，轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常上限兩倍以上。,藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn),藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)1+2+3，或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)符合，加上第4項(xiàng)，均可確診為藥物性肝損傷。1、有與藥物性肝損傷發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期：一般 590d特異質(zhì)反應(yīng) 90d停藥后出現(xiàn) 15天停藥后膽汁淤積 30d2、有停藥后異常肝臟生化指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過(guò)程：ALT 8d內(nèi)下降 50% 高度提示ALT30d下降 50% 提示ALP/TB 峰值下降50% （180d）3、必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷；4、再次用藥反應(yīng)陽(yáng)性。,非藥物相關(guān)性肝損害：具有下述三點(diǎn)中前兩點(diǎn)的任何一點(diǎn)及第三點(diǎn)：1用藥前即出現(xiàn)癥狀及化驗(yàn)檢查異常，或在除外藥物代謝慢等因素的情況下，停藥15天后出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常不支持藥物性肝損害；2肝細(xì)胞型停藥后30天內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常上限的部分下降不足50 ，淤膽型停藥后180天內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常上限的部分下降不足50不支持藥物性肝損害；3存在其它致病因素。藥物性肝損傷排除標(biāo)準(zhǔn)：具備以下第3項(xiàng)，且具備1、2中的任何1項(xiàng)，則認(rèn)為藥物與肝損傷無(wú)相關(guān)性，可臨床排除藥物性肝損傷1、不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期；2、停藥后異常肝臟生化指標(biāo)不能迅速恢復(fù)3、有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。213 不確定性藥物性肝損害：1在存在其它致病因素的情況下，用藥與出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常的時(shí)間支持藥物性肝損害；2無(wú)其它致病因素，但用藥與出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常的時(shí)間不支持藥物性肝損害。,1997年，Maria等 提出了“藥物性肝損害診斷臨床評(píng)分”系統(tǒng)：I用藥與臨床表現(xiàn)的時(shí)間關(guān)系：A用藥至出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常的時(shí)間：4天一8周(再次用藥時(shí)小于4天)加3分；8周加1分；B停藥至出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常的時(shí)間：0 7天加3分；815天不加分；15天(需除外胺碘酮等停藥后在體內(nèi)的持續(xù)作用)減3分；C停藥至轉(zhuǎn)氨酶降至正常上限兩倍以下的時(shí)間：6個(gè)月(淤膽型或混合型)；6個(gè)月(淤膽型或混合型)或2個(gè)月(肝細(xì)胞型)不加分。排除其他致病因素：病毒性肝炎、酒精性肝病、已有肝病和其它(妊娠，急性低血壓)完全排除加3分；部分排除不加分；可能存在減1分；很可能存在減3分。肝臟外表現(xiàn)：皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、嗜酸性粒細(xì)胞增多(6)、血細(xì)胞減少，有=4項(xiàng)加3分；有23項(xiàng)加2分；僅有1項(xiàng)加1分；無(wú)不加分。再次用藥：再次出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常加3分；未再出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常不加分。V既往有關(guān)該藥引起藥物性肝損害的報(bào)道：有加2分；無(wú)且該藥上市不足5年不加分；無(wú)且該藥上市超過(guò)5年減3分?？偡?7可確診為藥物性肝損害；1417很可能為藥物性肝損害；1013可能為藥物性肝損害；69藥物性肝損害的可能性很?。?00 IU/L或BIL 3 mg/dl時(shí)，建議減量25%。,亞硝脲類藥物亞硝脲類抗腫瘤藥可減少肝臟谷胱甘肽的儲(chǔ)備，增加肝臟的氧化損傷風(fēng)險(xiǎn)。出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害時(shí)需調(diào)整亞硝脲類藥物的劑量，但尚無(wú)規(guī)范可供參考?？就。?0%25%使用卡莫司汀的患者會(huì)出現(xiàn)BIL、ALP和AST的升高，肝功能損害有可能延遲至治療后4個(gè)月出現(xiàn)。應(yīng)用常規(guī)劑量時(shí)，肝功能異常通常是輕度的，并且在短時(shí)間內(nèi)即可恢復(fù)正常。鏈佐星：使用鏈佐星的患者出現(xiàn)肝損害的比例為15%67%，通常表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷，可在治療后數(shù)日至數(shù)周出現(xiàn)，肝損害通常無(wú)癥狀，可迅速完全地恢復(fù)。,抗腫瘤抗生素蒽環(huán)類抗生素：代表藥物阿霉素，在肝臟代謝，80%經(jīng)膽汁排泄。膽汁淤積可延遲阿霉素及其代謝產(chǎn)物的清除，使毒性增加（如骨髓抑制、口炎）。肝硬化或單純轉(zhuǎn)氨酶升高不影響藥物代謝，也不增加肝臟毒性。肝功能異常時(shí)，按如下標(biāo)準(zhǔn)減量：BIL 1.23 mg/dl或AST 24倍ULN，減量50%；BIL 3 mg/dl或AST 4倍ULN，減量75%。米托蒽醌：在肝功能改變特別是高膽紅素血癥時(shí)米托蒽醌的清除減少，可引起轉(zhuǎn)氨酶一過(guò)性升高。輕度肝功能異常時(shí)（BIL 1.53mg/dl）建議減量50%，嚴(yán)重肝功能損害時(shí)（BIL 3 mg/dl）減量75%。博來(lái)霉素：50%經(jīng)尿排泄，其余在多種組織內(nèi)滅活，較少引起肝功能異常。絲裂霉素：主要在肝臟代謝，雖然肝毒性少見，但有大劑量絲裂霉素引起VOD和轉(zhuǎn)氨酶升高的報(bào)道。BIL 1.53 mg/dl減量50%，BIL 3.1 mg/dl減量75%。達(dá)卡巴嗪：在肝微粒體代謝，肝功能異常會(huì)增加肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。該藥有肝臟血管毒性，可累及中小血管，表現(xiàn)為急性血管閉塞，與典型VOD有所不同。,抗代謝類藥物該類藥物主要在肝臟代謝，所致肝損害的表現(xiàn)復(fù)雜多樣，肝功能出現(xiàn)異常時(shí)通常須減量。阿糖胞苷：大部分經(jīng)肝臟代謝，嚴(yán)重肝功能不全時(shí)須減量，以避免治療相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。37%85%的白血病患者使用該藥時(shí)出現(xiàn)肝功能損害，但往往由多因素混雜（如同時(shí)存在溶血、膿腫等）引起。該藥較少引起膽汁淤滯。氟尿嘧啶和卡培他濱：氟尿嘧啶主要在肝臟經(jīng)二氫嘧啶脫氫酶（DPD）代謝，因此在肝功能衰竭時(shí)血清膽紅素（BIL）5 mg/dl應(yīng)避免靜脈用藥。其導(dǎo)致的肝損害罕有報(bào)道，肝功能異常多出現(xiàn)在與其他藥物（如奧沙利鉑等）合用時(shí)。卡培他濱主要經(jīng)小腸吸收，在腫瘤組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，因此肝功能不良并未影響其代謝，應(yīng)用中無(wú)須減量，亦不引起肝損害。脫氧氟尿苷：多用于肝動(dòng)脈灌注化療，其肝毒性較靜脈氟尿嘧啶有所增加，可引起肝細(xì)胞損傷和膽系狹窄。所致肝毒性呈時(shí)間和劑量依賴性，大多可于停藥后減輕，若出現(xiàn)繼發(fā)性硬化性膽管炎，則病情不可逆轉(zhuǎn)。吉西他濱：通常引起一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高，一般無(wú)須減量。BIL升高時(shí)肝毒性風(fēng)險(xiǎn)增加，建議減量。甲氨蝶呤：應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量時(shí)，大多以原形從尿中排泄；大劑量應(yīng)用時(shí)部分經(jīng)肝臟代謝。該藥通常引起轉(zhuǎn)氨酶和（或）乳酸脫氫酶（LDH）一過(guò)性升高，每日連續(xù)給藥所致的肝損害比間隔給藥重，但停藥一個(gè)月內(nèi)均可恢復(fù)。大劑量應(yīng)用可引起60%80%的患者轉(zhuǎn)氨酶急劇升高為正常上限（ULN）的210倍，但通常于12周內(nèi)自行恢復(fù)。長(zhǎng)期小劑量使用可引起肝硬化和纖維化，偶有在肝纖維化基礎(chǔ)上引起肝癌的報(bào)道。肝功能不良時(shí)不一定減量，出現(xiàn)大量胸腹水時(shí)應(yīng)先行引流，否則須減量。,作用于微管的抗腫瘤藥在肝功能異常時(shí)，該類藥物須減量。長(zhǎng)春堿類及依托泊甙：主要在肝臟代謝，通過(guò)膽汁排泄。肝功能不全時(shí)須按下述標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整劑量：BIL 1.23 mg/dl或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）60180 IU/L，減量50%；BIL 35 mg/dl，減量75%；BIL5 mg/dl或AST 180 IU/L，停藥。長(zhǎng)春堿類可引起一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高。依托泊甙在標(biāo)準(zhǔn)劑量時(shí)通常無(wú)肝毒性；大劑量時(shí)可引起B(yǎng)IL、轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶（ALP）升高，約在用藥3周后出現(xiàn)，一般于12周后緩解，無(wú)永久損害。紫杉類：通過(guò)肝細(xì)胞色素P450代謝，膽汁排泄。轉(zhuǎn)氨酶、ALP輕度升高可降低紫杉醇清除，增加藥物毒性。減量原則：BIL1.5 mg/dl、AST2倍ULN，總劑量1.5倍ULN，同時(shí)ALP2.5倍ULN時(shí)，禁用多西他賽。該類藥物的肝毒性非劑量相關(guān)，且無(wú)蓄積。鉑劑鉑劑主要經(jīng)腎臟排泄。嚴(yán)重肝功能異常時(shí)，奧沙利鉑無(wú)須減量。標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑可引起轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，偶引起脂肪變性和膽汁淤積。伊立替康該藥在肝臟代謝，主要以原型從肝臟清除。BIL異常時(shí)須調(diào)整劑量：BIL 1.01.5 mg/dl，須減量；BIL 1.53.0 ULN，劑量應(yīng)減至200 mg/m2，以減輕不良反應(yīng)（腹瀉、中性粒細(xì)胞減少）。轉(zhuǎn)氨酶升高不增加該藥肝毒性。門冬酰胺酶該藥的清除不依賴于肝腎功能，因此肝功能異常時(shí)一般不須調(diào)整劑量。42%87%的患者出現(xiàn)肝脂肪變性，該藥還可引起轉(zhuǎn)氨酶、BIL、ALP中度可逆性升高。,靶向藥物伊馬替尼：通過(guò)細(xì)胞色素P450代謝，1%5%的患者出現(xiàn)ALT/AST升高，多見于治療第1年。有嚴(yán)重肝毒性的報(bào)道。中重度肝功能異常時(shí)無(wú)須