胰島素及其類似物在慢性腎功能不全患者中的應(yīng)用ppt課件.ppt

胰島素及其類似物在慢性腎功能不全患者中的應(yīng)用Insulin itsAnaloginCKDwithDM 2 胰島 胰島是分散在胰腺腺泡之間的細(xì)胞團(tuán) 正常人有200萬個胰島 細(xì)胞占胰島細(xì)胞總數(shù)的20 分泌胰高血糖素 細(xì)胞約占胰島細(xì)胞總數(shù)的75 分泌胰島素 D細(xì)胞分泌生長抑素 PP細(xì)胞分泌胰多肽 3 ProinsulinStructure 4 Time 0600 1000 1400 1800 2200 0200 0600 800 600 400 200 Insulinsecretion pmol min 正常人胰島素分泌模式 PolonskyKSetal NEnglJMed1996 334 777 0 InsulinSecretion Insulin分泌有2種Basalinsulin 基礎(chǔ)胰島素 每天持續(xù)不斷釋放以應(yīng)付體內(nèi)肝糖不斷的釋放 正常人每天約24U Prandialinsulin 餐時胰島素 進(jìn)食后 與血糖同步上升 正常人每天約24U Phase1 正常人在進(jìn)食后 細(xì)胞會在3至10分鐘釋放出胰島素的第一個波峰 1stpeak 先遣部隊作用 抑制肝糖輸出刺激Phase2insulin的釋放Phase2 在phase1結(jié)束后約15秒 跟著出現(xiàn)第二波峰 2ndpeak 直至血糖恢復(fù)正常為止 持續(xù)約1 2小時 援軍主要是降低餐后血糖 2型糖尿病的病理生理 胰島素分泌缺陷 FPG 8mmol l FPG 12mmol l FPG12 15mmol l FPG 18mmol l 正常人 0 40 1 00 0 80 0 60 平均胰島素 nmol l 0 20 0 30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 時間 分鐘 CoatesPAetal DiabetesResClinPract1994 26 177 2型糖尿病患者 7 第一時相胰島素分泌缺失是T2DM的重要特征 StefanoDelPrato etal Diabetes51 S109 S116 2002 8 2型糖尿病早期相胰島素分泌受損 正常早期相分泌 糖尿病早期相缺失 常規(guī)胰島素早期相延遲 9 何時開始胰島素治療 10 何時是胰島素治療的最佳時機(jī) 100 75 50 25 0 10 6 2 2 0 6 10 14 12 診斷時間 年 殘存 細(xì)胞功能 2型糖尿病PhaseI 口服單藥治療 2型糖尿病PhaseII 口服聯(lián)合治療 PhaseIII 胰島素 HbA1Cnotattarget 7 0 BasedondataofUKPDS16 UKPDSGroup Diabetes 1995 44 1249 1258 11 傳統(tǒng)序貫療法總是不能達(dá)標(biāo) 6 7 8 9 10 HbA1c 序貫療法 AdaptedfromCampbellIW BrJCardiol2000 7 625 631 目標(biāo)HbA1c 6 5 12 改進(jìn)的強(qiáng)化治療 6 7 8 9 10 HbA1c AdaptedfromCampbellIW BrJCardiol2000 7 625 631 Conservativeapproach 序貫療法 目標(biāo)HbA1c 6 5 13 2型糖尿病也存在蜜月期 ErolCerasi 1997年13例新診糖尿病用胰島素泵靜脈注射胰島素兩周后 有9例不用任何抗糖尿病藥物能維持血糖正常達(dá)9 50個月 他把這稱之為2型糖尿病的 蜜月期 在2型糖尿病血糖水平的良好控制使胰島素分泌功能得到極大的改善 甚至恢復(fù)了第一時相胰島素分泌功能 1型2型糖尿病之間并不像以前人們所認(rèn)為的那樣大的區(qū)別 在病因和臨床表現(xiàn)上它們更像是居于一個 疾病譜 的兩端 兩者都有蜜月期 但是2型糖尿病的 蜜月期 更長 IlkovaH etal DiabetesCare 199720 1353 6 14 國內(nèi)相關(guān)研究 國內(nèi)李延兵 翁建平報告在新診斷的2型糖尿病 2周的胰島素強(qiáng)化控制血糖后 六月緩解率約70 1 2年緩解率 40 LiYetal DiabetesCare 2004 27 2597 602 NedaRasouli etal J C E M2004 89 6331 6335 胰島素治療具體方案 胰島素的種類 胰島素按來源可分為 動物胰島素 人胰島素 人胰島素類似物 動物胰島素主要來源于豬和牛的胰臟 其結(jié)構(gòu)組成與人胰島素有差別 牛3個氨基酸 豬1個氨基酸不同 人胰島素是通過基因工程由酵母菌 諾和靈 或大腸桿菌 優(yōu)泌林 合成 結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的胰島素一致 人胰島素類似物是通過將人胰島素的結(jié)構(gòu)略有改變 以求達(dá)到超短效或超長效等目的 胰島素的種類 按作用時間和效應(yīng)分類 短效胰島素中效胰島素長效胰島素超短效人胰島素類似物超長效人胰島素類似物預(yù)混胰島素 18 胰島素制劑及其作用時間 19 胰島素強(qiáng)化治療常見方案 類型早餐前中餐前晚餐前睡前 注射胰島素方案1RIRIRINPH方案2RIRIRI UL方案3RI ULRIRI UL方案4RIRIRIULCSIIRIRIRI 強(qiáng)化治療胰島素初始劑量的確定 1型糖尿病人按0 5 0 8u Kg體重 2型糖尿病人按0 3 0 8u Kg體重 DM胰島素治療方案 一 基礎(chǔ) 餐前 4次 d 強(qiáng)化療法 常規(guī) NPH 早R25 30 午R15 20 晚R20 30 睡前N25 二 胰島素的常規(guī)治療 1 每日一次注射 每日需20單位以下的病人 早餐前一次注射PZI 或NPH 或預(yù)混胰島素 諾和靈30R或50R 或睡前注射NPH 2 每日二次注射 適合每日需要量20單位以上病人 早餐前注射一天量的1 2 2 3 晚餐前注射一天量的1 3 1 2 多用預(yù)混胰島素 如 諾和靈30R或50R 起始劑量 0 3 0 8U Kg體重 24 預(yù)混型 70 30 bid 70 30 瓶裝或筆芯 早餐前30分30R或50R 1 2 2 3日劑量晚餐前30分30R或50R 1 3 1 2日劑量 25 影響胰島素劑量的因素 個體差異極大 沒有固定公式糖尿病的分型體重 腰圍 肥胖情況糖尿病病程同一病人受飲食 運(yùn)動 情緒 睡眠影響大 有無應(yīng)激存在腎功能情況既往口服降糖藥情況及是否曾經(jīng)接受胰島素治療合并用藥情況 皮質(zhì)激素 生長激素 葡萄糖注射液 26 Q1 一滴5 GS滴到血糖儀 如果能夠測出來大概是多少 A 5mmol LB 20mmol LC 50mmol LD 200mmol L 27 5 GS 5g 100ml 5000mg dl 18 278mmol L配制5 6mmol L的溶液20ul的5 GS加入1ml蒸餾水 胰島素的劑量調(diào)整 CapillaryglucosemonitoringCorrectionalinsulinForbloodglucose22 2 give12units 過山車式血糖控制 Roller coaster glucose 2 8 8 13 18 16U 16U 16U 10U 晚 調(diào)整后理想血糖控制 2 8 8 13 18 10U 10U 10U 16U 晚 31 DCCT 5 5 6 0 6 5 7 0 7 5 8 0 8 5 9 0 9 5 10 0 慢性并發(fā)癥 低血糖 HbA1c 10 5 DCCT NEnglJMed1993 329 977 86 32 胰島素類似物 目前短效胰島素治療的問題 皮下注射起效時間慢作用時間偏長早期餐后高血糖和隨后的下一餐前的低血糖危險升高餐前30分鐘注射胰島素 不方便 依從性差 34 超短效胰島素類似物 目前的胰島素均為含鋅的六聚體 首先在皮下分解為單體才能被吸收 胰島素B鏈第28位氨基酸脯氨酸是形成六聚體的關(guān)鍵位點 采用基因技術(shù)將其替換成其他氨基酸 如天門冬氨酸或賴氨酸 不能形成六聚體 單體胰島素很快被吸收 清除也快 起效快 作用時間短 35 諾和銳 商品名 諾和銳TM Aspart通用名 門冬胰島素由門冬氨酸替代人胰島素B28的脯氨酸而成 36 Pro Asp 諾和銳 37 人胰島素 六聚體 單體 38 諾和銳 40 50min 80 120min 39 超短效胰島素與短效胰島素對比 0246810小時 血漿胰島素濃度 40 諾和銳 30的組成 30 30 NPH 預(yù)混人胰島素30 70 30 魚精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素 可溶性門冬胰島素 預(yù)混混懸液 30 可溶性人胰島素 諾和銳 30 41 諾和銳 30藥代動力學(xué) JacobsenLetal EurJClinPharm2000 56 399 403 快速達(dá)峰 快速回落 餐前即刻注射 42 諾和銳 30藥代動力學(xué) McSorleyPTetal ClinTher2002 24 4 530 539 血漿胰島素水平 120 80 60 40 20 0 100 全天時間 18 00 22 00 08 00 13 00 18 00 諾和銳30 預(yù)混人胰島素30 43 超長效胰島素類似物 44 Long actingInsulinAnalogs Insulinglargine Lantus 甘精胰島素 來得時 利用胰島素在等電點 isoelectricpoint 有結(jié)晶沉淀析出的特性 將正電荷加入胰島素制劑中使呈偏酸性 pH4 注射部位較疼痛 皮下注射后會沉淀於皮下組織 pH7 4 約24小時緩慢而平穩(wěn)釋放 45 46 Long actingInsulinAnalogs InsulinDetemir Levemir 使胰島素與水溶性脂肪酸 Myristicacid 結(jié)合 皮下注射及被人體吸收后 在組織及血液中有98 與白蛋白albumin結(jié)合 在血中穩(wěn)定地釋放 而產(chǎn)生緩慢且延長的效果 沒有波峰且能維持24小時 所以能提供血中穩(wěn)定而不波動的基礎(chǔ)胰島素濃度 可溶于中性環(huán)境 不同于Insulinglargine 不會形成結(jié)晶 但仍不建議和其他insulin混合 pH7 2 7 6 注射時無灼熱感 47 48 特殊情況下胰島素的應(yīng)用 腎功能不全時胰島素的應(yīng)用 胰島素的排泄 Approximately30 40 ofthebody sinsulinisremovedbythekidneys InsulinMetabolisminCKD InsulinhasaMWof6000andisfilteredattheglomerulus Insulinismetabolizedbyproximaltubularcellsintoaminoacids Lessthan1 offilteredinsulinappearsintheurine Contributionofrenalmetabolismisaugmentedwhenexogenousinsulinisadministered MechanismofInsulinResistanceinCKD Uremictoxins Hyperparathyroidism Anemia VitaminDdefeciency Inactivity 53 InsulinrequirementsinDMwithrenaldiseaseInsulinrequirementsshowabiphasiccourseinpatientswithdiabetesandrenaldisease Inthebeginningglucosedeterioratesbecauseofinsulinresistance thereforemoreinsulinisneededtoachieveglycemiccontrol Inadvancedrenalfailurewithcreatinineclearancebelow50ml min theneedforinsulinisloweroreventhecessationofinsulinmaybenecessary Withtheinstitutionofhemodialysistheneedforinsulinchangesbecausetheinsulinsensitivityandlivermetabolismimprove RiskofHypoglycemiainCKD DecreasedclearanceofinsulinImpairedgluconeogenesisbythekidneyPoorintake 不同胰島素在腎功能不全時的藥代動力學(xué)改變 Thepharmacokineticsofvariousinsulinpreparationshavenotbeenwellstudiedinpatientswithvaryingdegreesofrenaldysfunction andtherearenoabsoluteguidelinesdefiningappropriatedosingadjustmentofinsulinthatshouldbemadebasedonthelevelofGFR Rapidlyactinganalogueslikelisproandaspartareactivewithinminutesandpeakinabout1h maynotonlyfacilitatethecorrectionofhyperglycemiabutalsodecreasetheriskoflatehypoglycemicepisodes Long actinganalogues suchasglargine provideapeak less continuousinsulinreleaseover24hthatapproximatesanormalbasalpatternandtheirroleinCKDisunderevaluation Somesuggestthatshouldbeavoided whileothersupportthatsuchagentsshouldbeused RENALFAILURE Withincreasingdoses durationofactionofregularinsulinincreases Thisincreasestheriskforlate postprandialhypoglycemiaNoseketal 2003 Aspartunlikeregularhumaninsulindoesnotshowasignificantprolongationinitsdurationofactionwithhigherdoses KineticsofInsulinAspartwerecomparableamongdiabeteswithvariousdegreesofrenaldysfunction 62 胰島素劑量的調(diào)整 UseofInsulininCKD NodoseadjustmentwithGFR 50ml min Reducedoseto75 withGFR10to50m min Reducedoseto50 whenGFR 10ml min 64 腎功能不全者不同治療階段的血糖控制 CKDpatientonperitonealdialysisTheobjectiveofistomaintain euglycemia duringthedwelltime topreventpostprandialorpost PDhyperglycemia andtoavoiddelayedhypoglycemia However controversyexistsabouttherouteofinsulinadministration Subcutaneous SC andintraperitoneal IP insulintherapyarebothacceptableinPD IPInsulinuseinPeritonealDialysis Advantages Providescontinuousinfusion Eliminatesneedforinjections PhysiologicRoute absorbedintoportalveindecreasefluctuationsofbloodglucosedecreasehyperinsulinemiadecreaseinsulinantibodiesDisadvantages Sourceofbacterialcontamination increaseininsulinrequirementandVariableabsorption Fibroblasticproliferationandhepaticsteatosis 腹膜透析液引起的假性高血糖 EXTRANEAL icodextrin淀粉類多醣 此藥物為長時間 8 16小時 的腹膜透析液 與4 25 dextrose腹膜透析液比較 EXTRANEAL可以改善長時間的超過濾率和肌酐 尿素氮的廓清 EXTRANEAL造成假性高血糖的原因FDA2005年公告非腸道麥芽糖maltose 會代謝變成麥芽糖 非腸道半乳糖 木醛糖 使用血糖儀 GDH PQQ測定方法 無法辨別葡萄糖與麥芽糖的差異 因而產(chǎn)生假性高血糖 EXTRANEAL會釋放出麥芽糖 matose 假性高血糖可能過量使用胰島素導(dǎo)致低血糖 因此出現(xiàn)不可逆的腦部病變甚至死亡 PatientrequiringmaintenancehemodialysisPatientsundergoingHDfrequentlybecomehypoglycemic Theseeventshavebecomemorefrequentwiththecurrentuseofglucose freebicarbonatedialysissolution Post dialysishypoglycemiamanifestswithnon specificsymptomslikeheadache weaknessandeasyfatigability Hypoglycemiacanbepreventedbydecreasingthemorninginsulindose foodintakepriortodialysis orbyadditionofglucosetothedialysisfluid Post transplantdiabetesmellitusPTDMisaformoftype2diabetesmellitus developfromincreasedinsulinresistanceduetocor