心梗以及心肌重塑過(guò)程中的炎癥反應(yīng)

一 心梗后炎癥反應(yīng) 一 心梗后炎癥反應(yīng) 成年心臟幾乎不可再生 因此 梗死心肌愈合主要依賴瘢痕修復(fù) 梗死心肌修復(fù)可以分為 三個(gè)互相交叉的時(shí)期 炎癥期 增殖期和成熟期 心肌梗死后迅速激活固有免疫產(chǎn)生強(qiáng)烈而短暫的炎癥反應(yīng) 清除梗死區(qū)域死亡細(xì)胞和細(xì)胞 外基質(zhì)碎片 隨后進(jìn)入增殖期 在增殖期 單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞亞群分泌生長(zhǎng)因子 招募 和激活間葉修復(fù)細(xì)胞 主要是肌成纖維細(xì)胞和血管細(xì)胞 肌成纖維細(xì)胞分泌大量細(xì)胞外 基質(zhì)蛋白 從而保留左心室完整結(jié)構(gòu) 大多數(shù)修復(fù)細(xì)胞凋亡意味著增殖期結(jié)束 膠原纖維 瘢痕形成 心梗后炎癥反應(yīng) 1 壞死和固有免疫 壞死和固有免疫 組織損傷產(chǎn)生內(nèi)源性信號(hào)分子 從而激活固有免疫系統(tǒng) 這些信號(hào)分子屬于危險(xiǎn)相關(guān)模式 分子 DAMPS 家族 高遷移率族蛋白 B1 HMGB1 就是其中一種 可能通過(guò) Toll 樣 受體 TLR 和晚期糖基化終末產(chǎn)物受體 RAGE 介導(dǎo)心肌缺血后炎癥損傷 由于危險(xiǎn) 介導(dǎo)信號(hào)在炎癥和修復(fù)中的雙重作用 HMGB1 在梗死心肌中的 雙刃劍 作用亦不足為奇 另外 熱休克蛋白和 ATP 等壞死細(xì)胞釋放成分以及細(xì)胞外基質(zhì)降解均可能激活梗死心臟固 有免疫反應(yīng) 小分子量透明質(zhì)酸和纖連蛋白片段可以激活 TLRs 作為促炎信號(hào)的重要啟 動(dòng)因素 固有免疫通過(guò) TLRs 識(shí)別危險(xiǎn)信號(hào) 而 TLR 家族中 TLR2 和 4 在心梗后炎癥反應(yīng)中起著 重要介導(dǎo)作用 另外 補(bǔ)體系統(tǒng)激活和活性氧 ROS 產(chǎn)生均在梗死心臟炎癥激活中扮演 著重要的角色 2 趨化因子和細(xì)胞因子 趨化因子和細(xì)胞因子 危險(xiǎn)介導(dǎo)信號(hào)激活誘導(dǎo)分子程序招募炎癥細(xì)胞進(jìn)入梗死修復(fù)區(qū)域 梗死心肌產(chǎn)生促炎趨化 因子通過(guò)與相應(yīng)的趨化因子受體招募白細(xì)胞亞群 促炎細(xì)胞因子 如腫瘤壞死因子 白介 素 等 上調(diào)誘導(dǎo)合成內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子 激活白細(xì)胞整合素 最終導(dǎo)致炎癥細(xì)胞滲出 至梗死心肌 趨化因子作用 心梗后 CC 和 CXC 趨化因子表達(dá)增加 CXC 趨化因子介導(dǎo)中性粒細(xì)胞聚集 而 CC 趨化 因子介導(dǎo)單核細(xì)胞亞群聚集 不同 CC 亞群介導(dǎo)不同單核細(xì)胞亞群聚集 例如 CC 聚集 促炎吞噬單核細(xì)胞 清除梗死區(qū)域死細(xì)胞和基質(zhì)碎片 趨化因子也可能招募抑制性或修復(fù) 性單核細(xì)胞亞群 上述趨化因子作用具體機(jī)制尚不明確 系統(tǒng)性定義梗死心肌內(nèi)侵潤(rùn)單核細(xì)胞亞群特性并了 解介導(dǎo)這些細(xì)胞聚集的機(jī)制對(duì)指導(dǎo)治療有著重要意義 促炎細(xì)胞因子作用 基礎(chǔ)研究表明心梗后 TNF IL 1 和 IL 6 等促炎細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào) 但是這些細(xì)胞因子 在心臟損傷和修復(fù)中的多效性妨礙了對(duì)它們?cè)谛呐K梗死和修復(fù)中功能性作用的理解 例如 TNF 既可以促進(jìn)炎癥損傷也可以抑制心肌細(xì)胞凋亡 TNF 通過(guò) TNF 受體 1 和 2 介導(dǎo) 的不同效應(yīng)或許可以調(diào)節(jié)心梗后重塑 但是慢性心衰抗 TNF 治療失敗可能恰恰反映了 TNF 的多效性 同樣如此 IL 1 促進(jìn)炎癥但是延遲肌成纖維細(xì)胞活化 3 心梗后炎癥效應(yīng)細(xì)胞 心梗后炎癥效應(yīng)細(xì)胞 梗死心肌炎癥反應(yīng)細(xì)胞往往發(fā)現(xiàn)心臟和新聚集細(xì)胞 但是 不同細(xì)胞類型相對(duì)作用尚不清 楚 正常心肌巨噬細(xì)胞 肥大細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞含量相對(duì)較少 心臟固有肥大細(xì)胞含有促 炎細(xì)胞因子 心肌缺血損傷后可以迅速被激活 釋放顆粒物質(zhì) 促發(fā)炎癥反應(yīng) ROS 產(chǎn)生 腺苷和補(bǔ)體 5a 或許可以刺激肥大細(xì)胞脫顆粒 心梗初期 白細(xì)胞 中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞 迅速侵潤(rùn)至梗死區(qū)域 循環(huán)中中性粒細(xì)胞通 過(guò)趨化因子和細(xì)胞因子被招募到梗死區(qū)域 隨后單核細(xì)胞侵潤(rùn)心肌組織 MCP 1 誘導(dǎo)促 炎單核細(xì)胞進(jìn)入梗死區(qū) 有研究報(bào)道 B 淋巴細(xì)胞也促進(jìn)促炎單核細(xì)胞進(jìn)梗死區(qū) 之后修復(fù) 單核細(xì)胞開始進(jìn)去梗死區(qū) 但具體機(jī)制知之甚少 促炎巨噬細(xì)胞亞群同樣侵潤(rùn)梗死心肌 并持續(xù)發(fā)揮促炎作用 但是 心梗區(qū)侵潤(rùn)細(xì)胞遠(yuǎn)不 止單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞 可能包含不同功能的細(xì)胞亞群 成纖維細(xì)胞可能也在梗死心肌炎癥反應(yīng)中占有一席之地 研究表明梗死成纖維細(xì)胞可以激 活炎性復(fù)合物 梗死后早期反應(yīng)階段 成纖維細(xì)胞具有促炎和降解基質(zhì)表型 心臟富含血管 因此 血管內(nèi)皮細(xì)胞可能在合成的釋放促炎細(xì)胞因子和趨化因子方面有重 要的作用 研究表明血管內(nèi)皮細(xì)胞是梗死心肌趨化因子重要來(lái)源 ROS 和 TLR 信號(hào)通路 激活可能介導(dǎo)梗死內(nèi)皮炎癥激活 血小板聚集也可能對(duì)炎癥反應(yīng)起重要作用 最后 梗死的心肌細(xì)胞可以通過(guò)釋放 DAMPs 促發(fā)炎癥 但梗死邊界區(qū)存活心肌細(xì)胞作為 炎癥介質(zhì)的可能作用尚不清楚 二 有效修復(fù)和炎癥 二 有效修復(fù)和炎癥 修復(fù)損傷組織有賴于及時(shí)抑制炎癥 這一過(guò)程伴隨著間葉細(xì)胞活化保留組織完整性 心肌 功能和結(jié)構(gòu)保留完整關(guān)系復(fù)雜 損傷心臟炎癥抑制不足會(huì)帶來(lái)災(zāi)難性結(jié)局 長(zhǎng)期炎癥可以 導(dǎo)致心肌細(xì)胞丟失 收縮功能抑制 室腔擴(kuò)大 心室壁完整性缺失和心臟破裂 臨床研究表明急性冠脈綜合征患者 1 個(gè)月后血清炎癥標(biāo)記物持續(xù)升高增加無(wú)新發(fā)冠脈事件 死亡率 這些患者不良預(yù)后可能反映抗炎通路激活不足加重心臟重塑和心肌損傷 1 抗炎信號(hào) 抗炎信號(hào) 心臟修復(fù)涉及的細(xì)胞類型似乎都參與心梗后炎癥抑制 但是 炎癥抑制關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞尚不 清楚 單核細(xì)胞抑制亞型 淋巴細(xì)胞和抗炎巨噬細(xì)胞可能參與其中 基礎(chǔ)研究表明巨噬細(xì) 胞可以從早期促炎 MI 細(xì)胞轉(zhuǎn)化為晚期修復(fù) M2 細(xì)胞 但具體機(jī)制不明確 研究表明巨噬細(xì)胞的吞噬能力在調(diào)節(jié)表型和抑制炎癥反應(yīng)中起著重要作用 吞噬細(xì)胞清除 凋亡細(xì)胞可能有助于從炎癥轉(zhuǎn)化為修復(fù) 另外 調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞等抑制性淋巴細(xì)胞亞群可以 抑制心梗后炎癥反應(yīng) 成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞也可能有一定修復(fù)作用 2 分子抑制信號(hào) 分子抑制信號(hào) 抑制促炎信號(hào)通路為維持組織穩(wěn)態(tài)和激活死細(xì)胞清除后修復(fù)反應(yīng)所必需 細(xì)胞內(nèi)分子和可 溶性介質(zhì)都被用于心梗后炎癥反應(yīng)抑制研究中 如白介素 1 受體相關(guān)激酶 3 IRAK 3 不激活炎癥 但抑制固有免疫信號(hào) 并且抑制巨噬細(xì)胞源性炎癥和成纖維細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞 外基質(zhì)降解 另外 TGF 家族 IL 10 和促炎可溶性脂質(zhì)介質(zhì)作為分泌介質(zhì)可能也可以抑制心梗后炎 癥反應(yīng) 3 從炎癥到纖維化 從炎癥到纖維化 抑制梗死心臟炎癥伴隨著間葉細(xì)胞的激活 從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)蛋白沉積 進(jìn)而保留梗死 心臟的結(jié)構(gòu)完整性 成年心臟含有大量成纖維細(xì)胞 并且可以轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞分泌基 質(zhì)蛋白 是心臟修復(fù)的關(guān)鍵 除了心臟固有成纖維細(xì)胞 骨髓來(lái)源成纖維細(xì)胞組細(xì)胞 平 滑肌細(xì)胞和周細(xì)胞或許也可以轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞 此種轉(zhuǎn)化需要幾種微環(huán)境因素的共同作用 TGF 活化 特定基質(zhì)蛋白表達(dá)和沉積 機(jī)械 應(yīng)力增加以及促炎介質(zhì)的移除 三 如何實(shí)現(xiàn)抗炎治療從基礎(chǔ)研究向臨床治療的有效轉(zhuǎn)化 三 如何實(shí)現(xiàn)抗炎治療從基礎(chǔ)研究向臨床治療的有效轉(zhuǎn)化 1 前車之鑒 為什么在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證據(jù)如此充分的情況下 研究結(jié)果轉(zhuǎn)化到臨床如此困難 前車之鑒 為什么在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證據(jù)如此充分的情況下 研究結(jié)果轉(zhuǎn)化到臨床如此困難 運(yùn)用抗炎治療減少心梗面積的臨床治療效果令人失望 盡管基礎(chǔ)研究表明抗 CD11 CD18 整合素有效減少心梗面積 但針對(duì) 2 整合素的小型臨床試驗(yàn)并未獲益 另一項(xiàng)大型臨床 研究表明 對(duì)于行 PCI 的急性 MI 患者 針對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的臨床治療也未能獲益 這些失敗 讓人質(zhì)疑抗炎治療的意義 為什么在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證據(jù)如此充分的情況下 研究結(jié)果轉(zhuǎn)化到臨 床如此困難 學(xué)術(shù)界和大眾往往對(duì)新的有前景的治療策略過(guò)度樂觀 事實(shí)上 實(shí)驗(yàn)室發(fā)表一些結(jié)果很有可能是為了獲得更多的基金和更好的完成實(shí)驗(yàn) 在引入 一個(gè)新概念的早期 呈現(xiàn)出來(lái)的往往是陽(yáng)性結(jié)果 在心臟損傷和修復(fù)領(lǐng)域 早期大量數(shù)據(jù) 表明抗炎治療可以減少梗死面積 但隨后基因小鼠實(shí)驗(yàn)表明心梗后炎癥不擴(kuò)大缺血心肌損 害 動(dòng)物模型結(jié)果不能直接預(yù)測(cè)臨床療效 動(dòng)物模型是解析病生概念的良好工具 但是動(dòng)物模型結(jié)果不能直接預(yù)測(cè)臨床療效 這是因 為動(dòng)物模型本身的局限性以及患者疾病病理生理的復(fù)雜性 臨床研究中死亡是最重要的研 究終點(diǎn) 但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)死亡數(shù)據(jù)往往難以詮釋 動(dòng)物模型與人體存在差異 心臟破裂是動(dòng)物心梗死亡最常見原因 而隨著醫(yī)療發(fā)展 人類心梗后心臟破裂發(fā)生并不常 見 心室心律失常反而是人類常見死因 而小鼠心梗模型致死性心律失常不常見 另外 動(dòng)物模型不能提供再發(fā)心梗信息以及心梗后心衰嚴(yán)重程度 動(dòng)物心梗模型結(jié)論往往基于反 映特定功能終點(diǎn)的數(shù)據(jù)的外推 但與臨床結(jié)局的關(guān)系存在限制 人類心梗病理生理過(guò)程存在復(fù)雜性和異質(zhì)性 基礎(chǔ)研究未能有效轉(zhuǎn)化到臨床實(shí)踐的最重要原因可能是人類心梗病理生理過(guò)程的復(fù)雜性和 異質(zhì)性 基礎(chǔ)研究設(shè)計(jì)消除變異性 驗(yàn)證一個(gè)假設(shè)并且研究分子通路 這對(duì)理解疾病病理 生理機(jī)制是不錯(cuò)的選擇 但使轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)受到限制 心梗患者遺傳背景 性別 年齡 合并癥 治療藥物 疾病模式以及一些變量均可以對(duì)心梗 反應(yīng)產(chǎn)生重大影響 考慮到復(fù)雜的病理生理機(jī)制 嘗試在動(dòng)物模型中融入這些變量以達(dá)高 預(yù)測(cè)價(jià)值是不現(xiàn)實(shí)的 研究表明 年老抑制心梗再灌注驗(yàn)證反應(yīng) 基于此研究結(jié)果 臨床中抗炎治療療效不佳的 其中一個(gè)原因可能是心?；颊吣昀纤?年老相關(guān)免疫反應(yīng)失調(diào)使得心梗后抗炎治療策略 設(shè)計(jì)復(fù)雜化 2 后事之師 開發(fā)個(gè)體化 基于生物標(biāo)記物的治療方法有效抗炎后事之師 開發(fā)個(gè)體化 基于生物標(biāo)記物的治療方法有效抗炎 臨床轉(zhuǎn)化的成功實(shí)現(xiàn)需要研究疾病病生過(guò)程和理解臨床背景 實(shí)行這一簡(jiǎn)單的概念在心梗 治療中的是至高無(wú)上的 過(guò)去 30 年基礎(chǔ)研究已經(jīng)表明心梗后修復(fù)和重塑的重要機(jī)制 動(dòng)物模型充分顯示了心梗后 炎癥通路的復(fù)雜程度 理解炎癥信號(hào)時(shí)間和空間調(diào)節(jié)對(duì)研究有效治療方案至關(guān)重要 控制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng) 例如 早期細(xì)胞因子和趨化因子通路活化可能在清除死細(xì)胞和碎片 以及刺激下游修復(fù)通 路中起著重要作用 但是長(zhǎng)期或過(guò)度炎癥加重?fù)p傷和不良重塑 空間上抑制炎癥級(jí)聯(lián)同樣 重要 有效修復(fù)有賴于一直炎癥擴(kuò)展至有活性的心肌細(xì)胞 分析不同信號(hào)通路或可發(fā)現(xiàn)特異有效的治療策略 TNF 等促炎因子往往同時(shí)具備損害和保護(hù)作用 因此分析不同信號(hào)通路可能可以發(fā)現(xiàn)更特 異有效的治療策略 另外 細(xì)胞治療或許可以進(jìn)一步體現(xiàn)炎癥信號(hào)在心臟修復(fù)中的作用 例如基質(zhì)細(xì)胞源性因子 1 CXC12 和生長(zhǎng)因子可以調(diào)節(jié)組細(xì)胞活化 分化和生存 炎癥擴(kuò)大缺血心肌損傷尚存在爭(zhēng)議 但炎癥和纖維化在心臟重塑和心梗后心衰發(fā)展中的作 用無(wú)可厚非 心梗后 左室形態(tài)和功能取決于基質(zhì)降解和基質(zhì)保留信號(hào)之間的平衡 IL 1 和 MCP 1 等促炎介質(zhì)激活基質(zhì)金屬蛋白酶過(guò)度降解基質(zhì)可以減少心肌張力 導(dǎo)致左 室擴(kuò)張和收縮功能不全 相反 基質(zhì)保留反應(yīng)過(guò)度激活 可能與 TGF 信號(hào)通路增強(qiáng)相關(guān) 將促進(jìn)纖維化 可能導(dǎo)致舒張功能不全 針對(duì)不同患者亞群制定不同治療策略 心?；颊咝呐K重塑過(guò)程相去甚遠(yuǎn) 至少有一部分取決于梗死面積 心梗幾何重塑分子機(jī)制 尚不明確 但是左室過(guò)度擴(kuò)張可能反映促炎信號(hào)過(guò)度激活 ACS 患者血清炎癥因子持續(xù)升 高增加死亡率可能反映了長(zhǎng)期炎癥的不良結(jié)局 糖尿病性患者心梗后心衰往往呈現(xiàn)為舒張功能不全 可能反映 TGF Smad 促纖維化通路 過(guò)度激活 因此 針對(duì)不同患者亞群應(yīng)制定不同治療策略 生物標(biāo)記物與分子成像技術(shù)輔助抗炎治療 識(shí)別不同病生基礎(chǔ)患者亞群的策略代表需要針對(duì)心梗后炎癥和纖維化的有效治療 生物標(biāo) 記物有助于識(shí)別炎癥過(guò)度激活和纖維化過(guò)度患者 血清炎癥細(xì)胞因子和趨化因子水平可能 為潛在病生過(guò)程提供有用信息 但是受到一系列臨床和病理情況的影響 分子成像技術(shù)可以顯示梗死心臟結(jié)構(gòu) 細(xì)胞和分子轉(zhuǎn)變 或許在識(shí)別炎癥過(guò)度激活患者方 面有很大的潛在價(jià)值 此類患者或許可以受益于抑制 MCP 1 或 IL 1 等抗炎治療 研究表 明 IL 1 抑制劑和中和抗體及 IL 1 拮抗劑安全可行 IL 1 受體拮抗劑治療