分子靶向治療在淋巴瘤中的應(yīng)用PPT課件

分子靶向治療在淋巴瘤中的應(yīng)用 中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤研究中心 治療淋巴瘤的主要靶向藥物 單克隆抗體治療抗CD20單抗抗CD22單抗抗CD52單抗抗CD30單抗放射免疫治療I131 抗CD20抗體釔90 抗CD20抗體其他新型靶向藥物組蛋白乙酰化酶抑制劑蛋白酶體抑制劑m TOR抑制劑地尼白介素IL 2R維甲酸類抗血管生成治療 分子靶向藥物的關(guān)鍵問題 1 2 3 4 特異性 僅在腫瘤細(xì)胞中表達(dá) 表達(dá)穩(wěn)定均一 不產(chǎn)生分泌型抗原 參與細(xì)胞凋亡 細(xì)胞生長信號的調(diào)節(jié) 結(jié)合后不會出現(xiàn)明顯的脫落 靶抗原的選擇 抗CD20單抗 Rituximab 首個用于臨床研究最廣泛 最深入作用機(jī)制ADCCCDC促凋亡與化療藥物協(xié)同作用 淋巴瘤治療新抗體 靶向藥物的不斷涌現(xiàn)推動靶向治療時代的到來 惰性淋巴瘤分子靶向新藥治療進(jìn)展 濾泡性淋巴瘤治療中存在的問題 FL自然病程8 10年 III IV期多見晚期患者仍然無法治愈復(fù)發(fā) 緩解交替對治療的緩解持續(xù)時間隨著疾病進(jìn)展而縮短可發(fā)生轉(zhuǎn)化 100 80 60 40 20 0 024681012 時間 年 緩解率 1sttreatment 3rd 2nd 4th GallagherC etal JClinOncol1986 4 1470 1480 患者 1987 19961976 19861960 1975 年 100806040200 051015202530 2000 2010 利妥昔單抗改善濾泡性淋巴瘤患者的生存 利妥昔單抗聯(lián)合化療治療初治 復(fù)發(fā)難治性FL 三個治療方案長期隨訪結(jié)果 1 Solal Celigny etal Blood2005 106 Abs 350 2 HiddemannW etal Blood2005 106 Abs 3725 32 3 HiddemannW etal Blood2005 106 Abs 3725 32 1GhielminiM etal Blood2004 103 4416 232HochsterHS etal Blood2005 106 106a Abstract349 3vanOersMHJ etal Blood2006 利妥昔單抗維持治療FL顯示生存優(yōu)勢 GhielminiM etal Blood2004 103 4416 23 SAKK35 98研究 利妥昔單抗誘導(dǎo)治療后利妥昔單抗維持治療初治 復(fù)發(fā)FL方案 SAKK35 98研究的最新結(jié)果 利妥昔單抗誘導(dǎo)治療后利妥昔單抗維持治療初治 復(fù)發(fā)FL GhielminiM etal ASCO2009 Abstract8512 3 4 5 6 7 8 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 Probability YrsSinceStartofTreatment 0 0 9 10 中位隨訪時間 9 4年 1 2 Prolonged Standard 25 inprolongedarmstillinremissionat8yrs P 0007 中位無事件生存時間延長11月 P 0 0007 人源化CD20單抗Veltuzumab治療難治 復(fù)發(fā)性NHL的I II期臨床研究 N 82 FL55例 其他27例 中位先前治療療程 2含美羅華治療方案 1個方案49例 2個以上方案24例Veltuzumab耐受性良好 未見III IV度毒性Veltuzumab對難治 復(fù)發(fā)FLORR44 CR27 對MZLORR83 CR33 對DLBCLPR43 Veltuzumab低劑量下也有一定療效 值得進(jìn)一步研究 JClinOncol2009 27 3346 3353 苯達(dá)莫司丁 美羅華 B R vsCHOP R 苯達(dá)莫司汀 美羅華 CHOP 美羅華 濾泡性華氏巨球蛋白血癥邊緣區(qū)小淋巴細(xì)胞套細(xì)胞 R StiLNHL1 2003 苯達(dá)莫司汀90mg m2d1 2 美羅華d1 每四周為一周期 最多進(jìn)行6周期 CHOP R 每三周為一周期 最多進(jìn)行6周期 RummeletalASH2009Abs 405 各亞型的無進(jìn)展生存期 PFS 0 12 24 36 48 60 72 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 12 24 36 48 60 72 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 12 24 36 48 60 72 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 12 24 36 48 60 72 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 濾泡p 0 0281 套細(xì)胞p 0 0146 邊緣區(qū)p 0 6210 華氏巨球蛋白血癥 B R B R B R B R CHOP R CHOP R CHOP R CHOP R p 0 0024 RummeletalASH2009Abs 405 抗CD22單抗 60 80 的B NHL細(xì)胞表達(dá)CD22濾泡性淋巴瘤 套細(xì)胞淋巴瘤和邊緣區(qū)B細(xì)胞性淋巴瘤高表達(dá)CD22Anti CD22與CD22結(jié)合后迅速內(nèi)在化 Epratuzumab 人源性IgG1抗CD22單抗 抗CD22單抗 EpratuzumabI II期臨床試驗結(jié)果 抗CD52單抗 CD52表達(dá)于不同分化階段的淋巴細(xì)胞 以及單核 巨噬和嗜酸性粒細(xì)胞表達(dá)CD52水平 T PLL B CLL 正常B細(xì)胞Alemtuzumab Campath 1H 阿侖單抗 為人源性IgG1型單抗 抗CD52單抗 抗瘤作用機(jī)制 ADCC及CDC作用FDA已批準(zhǔn)Alemtuzumab作為氟達(dá)拉濱耐藥的CLL的一線治療 可單獨使用Alemtuzumab單獨用于CLL療效優(yōu)于瘤可寧等化療藥 德國CLL2H研究 德國慢性淋巴細(xì)胞性白血病研究組多中心前瞻性II期臨床研究靜脈用抗CD52單抗Alemtuzumab Campath 對氟達(dá)拉濱耐藥CLL患者ORR33 中位OS16m 但注射相關(guān)副作用明顯Alemtuzumab皮下注射可降低注射相關(guān)副作用 且藥動學(xué)顯示皮下注射血藥濃度與靜脈注射相當(dāng)氟達(dá)拉濱對17p 和TP53突變CLL患者療效不佳109例患者入組 103例接受Alemtuzumab治療 第一階段 46例 劑量爬升 第二階段 57例 修訂劑量 JClinOncol2009 27 3994 4001 ORR34 CR4 PR30 SD38 PD24 中位隨訪時間37 9個月 中位OS19 1個月 PFS7 7個月 TTTF5 6個月35例有效患者的中位緩解時間是13 7個月Alemtuzumab皮下注射與靜脈注射等效且安全與化療不同的是 Alemtuzumab可克服VH突變狀態(tài) TP53突變 17p 和11q 對CLL患者預(yù)后的不良影響 JClinOncol2009 27 3994 4001 放射免疫治療用于淋巴瘤 I131 抗CD20抗體 Bexxar 用于治療低度惡性淋巴瘤 ORR97 CR63 48 68 3年P(guān)FS68 血液學(xué)毒性輕Y90 抗CD20抗體 Zevalin 對侵襲性NHLORR67 對低度惡性NHLORR82 亦試用低度惡性淋巴瘤的維持治療以及在自體造血干細(xì)胞移植中代替TBI 與美羅華比較 主要不良反應(yīng)為4度血小板減少 10 和中性粒細(xì)胞減少 28 放射免疫治療用于淋巴瘤 蛋白酶體抑制劑 蛋白酶體在細(xì)胞周期調(diào)控中起重要作用 因而成為抗腫瘤治療的靶點之一Bortezomib Velcade 是已上市的第一個蛋白酶體抑制劑臨床前研究顯示Velcade抑制多種B細(xì)胞性惡性腫瘤 如多發(fā)性骨髓瘤 彌漫大B細(xì)胞性NHL 套細(xì)胞性NHL HD等 的蛋白酶體活性 促進(jìn)細(xì)胞凋亡 增加腫瘤細(xì)胞對化療和放療的敏感性 VERTICAL研究 VBR治療復(fù)發(fā) 難治性FL 背景 苯達(dá)莫司汀的劑量遞增 50 70 90mg m2 d MTD未達(dá)到推薦與VR聯(lián)合的苯達(dá)莫司汀劑量為90mg m2主要終點 評價硼替佐米 苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗 VBR 治療復(fù)發(fā)或難治性FL的CR率次要終點 ORR CR 部分緩解 PR 無進(jìn)展生存時間 PFS 以及緩解持續(xù)時間 DOR 評價VBR的安全性和耐受性 Fowleretal ASH2009 Abs933 datafromoralpresentation 研究者評價的VBR最佳療效 與末次既往治療相比較 VBR提高了緩解率以及緩解程度中位隨診時間為177天 11例 17 患者仍在治療中 Fowleretal ASH2009 Abs933 datafromoralpresentation 不良事件 治療期間死亡1例 2 8 13 例患者因為疾病進(jìn)展而退出研究VBR對于包括既往多次治療過的患者 46 3種既往治療 以及高?；颊叩幕颊呤怯行У牡枳⒁饣颊吣褪苄缘膯栴} Fowleretal ASH2009 Abs933 datafromoralpresentation 硼替佐米聯(lián)合CVP R治療初治FL患者 方案 III IVFL患者接受最多8個療程的硼替佐米 環(huán)磷酰胺 長春新堿 最大2mg 潑尼松和利妥昔單抗在醫(yī)生慎重的判斷過最終療效之后 容許進(jìn)行利妥昔單抗維持治療終點 CR CRu3 4級神經(jīng)毒性的發(fā)生率結(jié)果 入選了95例患者 中位年齡56 6歲CVP R的耐受性好 無1例患者出現(xiàn)4級神經(jīng)毒性 只有6例患者出現(xiàn)3級神經(jīng)毒性5例患者出現(xiàn)3 4級貧血 3例患者出現(xiàn)3 4級血小板減少 Sehnetal ASH2009 Abs407 中期分析 CVP R的療效 結(jié)論 CVP R中加入硼替佐米是可行的 耐受性好和毒性小目前正在計劃進(jìn)行硼替佐米聯(lián)合CVP R的III期研究 Sehnetal ASH2009 Abs407 78 95例患者可以評價治療療效 58 6 患者接受了利妥昔單抗的維持治療 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤分子靶向治療進(jìn)展 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤治療中存在問題 Fisheretal NEnglJMed 1993 328 1002 年 患者死亡3年生存預(yù)測CHOP 212268854 m BACOD2239352 ProMACE CytaBOM2339750 MACOP B2189350 0 1 2 3 4 5 6 生存率 利妥昔單抗聯(lián)合化療改善DLBCL患者生存 CoiffierB etal JCO 2007 25 18S 8009 PfreundschuhM etal LancetOncol 2006 7 379 91 利妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療DLBCL優(yōu)于單用化療 GELALNH 98 5研究的7年隨訪結(jié)果 利妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療DLBCL優(yōu)于單用化療 抗CD30單抗 CD30在霍奇金淋巴瘤的RS細(xì)胞和間變大細(xì)胞淋巴瘤高度表達(dá) 是治療上述淋巴瘤的理想靶點嵌合性CD30單抗SGN 30及人源化CD30單抗MDX 60治療耐藥性HD ALCL和其他CD30 淋巴瘤的I II期臨床試驗正在進(jìn)行中 VEGF抗體貝伐單抗 Bevacizumab聯(lián)合R CHOP方案治療初治DLBCL的 期臨床研究 N 13 CR38 ORR85 1年P(guān)FS77 血清VEGF升高主要見于年輕及伴大包塊患者Bevacizumab和Rituximab的血藥濃度不受聯(lián)合治療的影響 聯(lián)合治療的毒性反應(yīng)可耐受前瞻性 期RCTMAIN研究結(jié)果令人期待 LeukLymphoma 2006 47 998 1005 多項隨機(jī)臨床試驗方案提示美羅華聯(lián)合CHOP CHOP 14 CHOEP或ACVBP均優(yōu)于CHOP方案DA EPOCH R方案正在NIH進(jìn)行隨機(jī)臨床試驗R CHOP21和R CHOP14等效因50 NF KB調(diào)節(jié)子的突變 活化B細(xì)胞型的 DLBCL類型加上硼替佐米可能有效 K Dunleavy Blood113 6069 76 2009 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 什么才是最佳化療方案 CHOP不再是標(biāo)準(zhǔn)治療方案 套細(xì)胞淋巴瘤 MCLMostChallengingLymphoma 分子靶向治療進(jìn)展 套細(xì)胞淋巴瘤治療現(xiàn)狀 兼有侵襲性和惰性淋巴瘤的缺點目前仍然無法治愈 中位生存時間3年 5年P(guān)FS11 5年OS27 缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案 前沿研究提示強(qiáng)烈化療有可能延長生存 ASCT HyperCVAD 復(fù)發(fā) 難治性MCL仍需要新的藥物來提高療效 改善生存 DFS P 0 31 os P 0 93 LenzG etal JClinOncol 2005 23 1984 1992 R CHOP未明顯提高M(jìn)CL的總生存 PINNACLE 研究設(shè)計 II期前瞻 開放 單組臨床試驗美國 英國 德國35個中心 CRorCru最初評估后 延續(xù)治療4個療程 PRorSD延續(xù)治療最長17個療程 PD停止本方案治療 評估 Goyetal JCO2006 24 24 4867 4874 PINNACLE結(jié)論 PINNACLE證實了硼替佐米對復(fù)發(fā) 難治性MCL的有效性起效快緩解時間長 CR CRu 13 5月 亞組分析 對難治MCL和既往2次化療無效的患者也有活性毒性 可預(yù)測 可控制 與MM近似 Goyetal JCO2006 24 24 4867 4874 2006年12月8日FDA批準(zhǔn) 硼替佐米二線治療MCL2009年1月9日SFDA批準(zhǔn) 硼替佐米二線治療MCL N 16 中位年齡67 48to75 歲之前治療中位數(shù)為3 1 6 Bortezomib Rituximab Dexamethason BORID 治療復(fù)發(fā)難治套細(xì)胞淋巴瘤 患者 Drachet al ASH2007 Abstract2578 ORR 69 11例 16例 CR 38 6例 其中5例PET陰性 PR5例緩解程度與無進(jìn)展生存 PFS 相關(guān) CR患者有更長的PFS 結(jié)果 結(jié)論 Drachet al ASH2007 Abstract2578 BORID方案對復(fù)發(fā)難治套細(xì)胞淋巴瘤有較好療效副作用可以預(yù)見處理獲得CR是使疾病得到持久控制的重要因素需要進(jìn)一步評價該方案 Bortezomib Rituximab Dexamethasone BORID方案 治療復(fù)發(fā)難治套細(xì)胞淋巴瘤 Bortezomib ModifiedR hyperCVAD治療初治MCLWisconsinOncologyNetwork 背景 理論依據(jù) 強(qiáng)化聯(lián)合化療方案R hyperCVAD R MA緩解率較高 但是毒性顯著 不推薦給老年患者 一半以上新診斷患者不能承受高強(qiáng)度化療ModifiedR hyperCVAD誘導(dǎo)后Rituximab維持 CR64 mPFS37mo 目的 在ModifiedR hyperCVAD誘導(dǎo)方案中加入Bortezomib會提高CR率嗎 評價VcRCVAD方案的安全性和有效性 Kahlet al ASH2008 Abstract265 結(jié)果 30例患者可評價 90 ORR及77 CR 18 m隨訪 18 mPFS及OS分別是73 和97 3級周圍神經(jīng)病變 第一組5 7 第二組3 7 第三組1 16 VcR CVAD方案總緩解率和完全緩解率高與之前的R CVAD研究方案相比 加入Bortezomib提高了完全緩解率是否提高的完全緩解率能延長PFS及OS需要更長期的隨訪 結(jié)論 Kahlet al ASH2008 Abstract265 Bortezomib ModifiedR hyperCVAD治療初治MCLWisconsinOncologyNetwork Bortezomib R AD Chlorambucil RiPAD C方案 治療初治老年MCL 老年的套細(xì)胞淋巴瘤患者不能從高強(qiáng)度化療 如R hyperCVAD R MA 中獲益 之前的研究方案VAD Chlorambucil Rituximab在一線套細(xì)胞淋巴瘤患者中有較好的療效 毒性比 efficacy toxicityratio 在此方案中用Bortezomib代替Vincristine能提高療效嗎 背景 理論依據(jù) 目的 Gressinet al ASH2008 Abstract1575 結(jié)果 中位年齡71 66 80歲 14例患者可評價僅4個療程后 77 ORR 3例CRPET陰性 7例PR包括3例PET陰性 RiPAD C方案有療效較好的療效 毒性比RiPAD C是老年套細(xì)胞淋巴瘤患者的一個有前景的可供選擇的治療方案 結(jié)論 Gressinet al ASH2008 Abstract1575 Bortezomib R AD Chlorambucil RiPAD C方案 治療初治老年MCL 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 mTOR 抑制劑 Temsirolimus TEMSR 治療復(fù)治的MCL患者 175mg每周1次 連用3周后改75mg每周1次 結(jié)果ORR22 中位OS10 9個月 中位PFS4 8個月Everolimus RAD001 治療19例復(fù)發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤患者 ORR47 中位PFS7 2個月在另一項RAD001治療37例復(fù)發(fā)難