第十六章中藥緩釋.ppt

第十六章中藥緩釋和控釋制劑設(shè)計(jì)的藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ),一、前言:(一)目前釋藥系統(tǒng)格局目前，藥物制劑的研究與生產(chǎn)已形成四大類釋藥系統(tǒng)同時(shí)蓬勃發(fā)展的格局，這些釋藥系統(tǒng)是：,（1）普通釋藥系統(tǒng)：如丸劑、片劑、膠囊劑、注射劑等；（2）緩釋給藥系統(tǒng)：如延時(shí)釋放制劑（腸溶片劑或腸溶膠囊劑）、長(zhǎng)效制劑以及一些按非零級(jí)動(dòng)力學(xué)釋藥的制劑；（3）控釋給藥系統(tǒng)：如以零級(jí)速率釋放或定時(shí)、定位釋藥的制劑，也包括“職能化”自調(diào)控系統(tǒng)；（4）靶向給藥系統(tǒng)：如脂質(zhì)體、微囊、微球、磁性微球等。,（二）中藥緩釋和控釋制劑的概念,中藥緩釋制劑又叫中藥緩釋給藥系統(tǒng)（sustained-releasesystem），是指通過(guò)適宜的方法延緩藥物在體內(nèi)的釋放、吸收、代謝和排泄過(guò)程，從而延長(zhǎng)藥物作用的時(shí)間或者減輕藥物的毒副作用的制劑。近年來(lái)研究的緩釋系統(tǒng)主要是采用高級(jí)脂肪醇、酸、酯或其它高分子材料等作為輔料延緩、阻滯藥物的釋放，其釋放速率符合一級(jí)速率過(guò)程?？诜忈屩苿┑尼屗幊掷m(xù)時(shí)間一般624小時(shí)，注射型緩釋制劑則可持續(xù)釋放數(shù)天到數(shù)年。,中藥控釋制劑又叫中藥控釋給藥系統(tǒng)（controlled-releasesystem），由緩釋系統(tǒng)發(fā)展而來(lái)，有廣義和狹義之分:狹義的控釋制劑是指在預(yù)定時(shí)間內(nèi)以零級(jí)或接近零級(jí)速率釋放藥物的制劑；廣義的控釋制劑包括控制藥物釋放的速率、方向和時(shí)間，因此靶向制劑、透皮給藥系統(tǒng)也屬于控釋制劑的范疇。,普通釋藥,緩釋給藥,控釋給藥,靶向給藥,延緩藥物體內(nèi)過(guò)程,延長(zhǎng)作用時(shí)間,減輕毒副作用,狹義：預(yù)定時(shí)間內(nèi)以零級(jí)或接近零級(jí)速率釋放,廣義：控制藥物釋放的速率、方向、時(shí)間,（三）緩釋、控釋制劑優(yōu)點(diǎn)及常見(jiàn)類型,緩釋和控釋制劑優(yōu)點(diǎn)：1.減少服藥次數(shù)2.血藥濃度平穩(wěn)3.增加藥物治療的穩(wěn)定性4.避免對(duì)胃腸道的刺激5.避免夜間給藥,緩釋控釋制劑常見(jiàn)類型：,（1）骨架型緩釋和控釋制劑，如親水凝膠骨架片、蠟質(zhì)骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸。（2）膜控型緩釋和控釋制劑，如微孔膜包衣片，腸溶膜控釋片、膜控釋小丸等。（3）滲透泵控釋制劑。（4）植入型緩釋控釋制劑。（5）透皮給藥系統(tǒng)。（6）脈沖式釋藥系統(tǒng)或自調(diào)式釋藥系統(tǒng)。,(四)緩釋、控釋給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)中的藥物動(dòng)力學(xué)研究(三步曲),1.考察藥物的體內(nèi)過(guò)程；2.判斷制備緩釋和控釋制劑的必要性；3.綜合設(shè)計(jì)(劑型，劑量，釋藥模式，釋藥時(shí)間，釋藥速率，速釋與緩釋部分比例等)及結(jié)果的評(píng)價(jià)與監(jiān)控。,藥物動(dòng)力學(xué)研究貫穿中藥緩釋、控釋、靶向給藥系統(tǒng)研究的始終。通過(guò)藥物動(dòng)力學(xué)研究掌握藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄特征，藥動(dòng)學(xué)模型嵌合情況，以及相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（如半衰期、消除速率常數(shù)、吸收速率常數(shù)、表觀分布容積等），再結(jié)合藥物的理化性質(zhì)、藥效學(xué)性質(zhì)和臨床需要，確定是否有必要將該藥物制成緩釋、控釋或靶向給藥系統(tǒng)。再利用藥物動(dòng)力學(xué)原理對(duì)劑型、劑量、釋藥模式、釋藥時(shí)間、釋藥速率以及速釋與緩釋部分比例等因素加以綜合設(shè)計(jì)。并通過(guò)藥物動(dòng)力學(xué)研究來(lái)評(píng)價(jià)和監(jiān)控該系統(tǒng)是否達(dá)到了緩釋、控釋或靶向給藥的預(yù)期效果。,二、緩釋、控釋給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)基礎(chǔ),（一）藥物的選擇1.劑量2.物理化學(xué)性質(zhì)3.藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)(1)半衰期問(wèn)題(2)胃腸道吸收問(wèn)題(3)代謝問(wèn)題(4)血漿蛋白結(jié)合問(wèn)題4.藥理性質(zhì),1.劑量：一般不能超過(guò)0.5g，因此，必須通過(guò)各種手段對(duì)中藥進(jìn)行精制，盡可能除去無(wú)效成分和雜質(zhì)。2.理化性質(zhì)：下述藥物一般不宜制成口服緩釋控釋制劑：在水中溶解度小于0.01mg/ml的藥物；溶解度與胃腸道生理pH值關(guān)系密切的藥物；在胃腸道中易水解、易被消化道酶分解的藥物。,3.藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì),（1）半衰期短于1h，或半衰期大于24h的藥物一般不宜制成緩釋控釋制劑：前者會(huì)導(dǎo)致緩釋控釋制劑劑量過(guò)大而難以制備，且臨床難以接受；后者可能增加藥物在體內(nèi)的蓄積性而致毒副作用增加。半衰期為36h的藥物較理想。（2）口服后在胃腸道吸收不規(guī)則、或吸收太慢、或有特定吸收部位（如十二指腸等）的藥物：由于制成緩釋或控釋制劑后難以控制藥物的吸收，達(dá)不到緩釋控釋的目的，或生物利用度太低，一般不宜制成口服緩釋或控釋制劑，在胃腸道整段或較長(zhǎng)部分都能吸收的藥物是緩釋控釋制劑的良好候選藥物。,（3）對(duì)肝藥酶有誘導(dǎo)或抑制效應(yīng)，肝臟或腸道菌叢首過(guò)作用大的藥物一般不宜制成口服緩釋或控釋制劑，因?yàn)樯锢枚忍?。?）與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合率高的藥物不宜制成緩釋控釋制劑。,4.藥理性質(zhì)：,抗菌藥物一般不宜制成緩釋和控釋制劑。適合于制備緩釋或控釋制劑的藥物：抗心率失常藥、抗心絞痛藥、降血壓藥、降血糖藥、降血脂藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗精神失常藥、抗?jié)兯帯⒖瓜?、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥、治療風(fēng)濕性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥等。,(二)生物藥劑學(xué)原理緩釋制劑在給藥后9-12h內(nèi)大部分應(yīng)被吸收設(shè)計(jì)成每12h服藥一次。緩釋、控釋制劑給藥速率的限速步驟應(yīng)是藥物的釋放而非吸收。,藥物,胃2-3h,小腸4-6h,因此與釋藥速率相比，藥物的吸收速率應(yīng)該快得多，對(duì)于一些吸收速率很快的藥物（Ka0.25h-1），如果緩釋制劑的一級(jí)釋放速率常數(shù)小于0.17h-1，則在很多病人中的生物利用度將很差。對(duì)于吸收慢的藥物，則很難制備生物利用度高的緩釋控釋制劑。,緩釋控釋制劑經(jīng)過(guò)胃腸道時(shí)，需經(jīng)受胃腸道不同pH值的影響，胃內(nèi)pH值約為7，而遠(yuǎn)端小腸pH值大于7。弱酸或弱減性藥物制成緩釋制劑時(shí)應(yīng)該考慮在胃腸道不同部位釋放與吸收的差異。有很多因素可引起藥物生物利用度低，如分配系數(shù)小，酸水解，代謝和特殊部位吸收等，這些問(wèn)題可以通過(guò)合適的設(shè)計(jì)克服。緩釋或控釋制劑的生物利用度一般應(yīng)設(shè)計(jì)在普通制劑80%120%的范圍內(nèi)。若藥物吸收部位主要在胃和小腸，宜設(shè)計(jì)成每12小時(shí)服藥一次；若藥物在大腸也可吸收，則可設(shè)計(jì)成每24小時(shí)服藥一次。,（三）口服緩釋或控釋制劑的藥物動(dòng)力學(xué)原理,緩釋或控釋制劑穩(wěn)態(tài)時(shí)峰濃度（Cmax）與谷濃度（Cmin）之比(Cmax/Cmin)應(yīng)小于相應(yīng)普通制劑，且不應(yīng)大于藥物的治療指數(shù)。根據(jù)此項(xiàng)要求，一般半衰期短，治療指數(shù)窄的藥物可設(shè)計(jì)成每8小時(shí)或12小時(shí)服藥一次，而半衰期長(zhǎng)的或治療指數(shù)寬的藥物可設(shè)計(jì)成24小時(shí)服藥一次。若設(shè)計(jì)成零級(jí)釋放型控釋制劑如滲透泵，其峰谷濃度比應(yīng)顯著低于相應(yīng)普通制劑，這是降低Cmax/Cmin的根本辦法，此類制劑血藥濃度平穩(wěn)。,(四)體內(nèi)過(guò)程模型,Ds：緩釋制劑的藥物量X：體內(nèi)藥物量Dgi：在胃腸道釋放的可供吸收的藥物量Kr1：一級(jí)釋放速率常數(shù)ka:一級(jí)吸收速率常數(shù)K：一級(jí)消除速率常數(shù),Kr1KaK,DsDgiX,釋放吸收清除,1.對(duì)于緩釋制劑Kr1Ka，則符合單室模型的藥物c與t關(guān)系：,（16-1）,如果不能滿足Kr1KKr1）（16-14）,（16-15）,（16-16）,（16-17）,（16-18）,例16-2：某抗生素一次口服100mg可獲得較理想的血藥濃度，現(xiàn)欲設(shè)計(jì)其每12小時(shí)給藥一次的緩釋片，請(qǐng)按上述公式確定速釋劑量、緩釋劑量、總劑量和緩釋速率常數(shù)（已知K=0.1h-1，Ka=3.0h-1，F(xiàn)=1）。,解：,（mg）,（h）,（mg）,（mg）,3.關(guān)于緩釋制劑釋藥速率設(shè)計(jì)的問(wèn)題緩釋制劑與普通制劑相比，其Cmax較低，Cmin較高，即血藥濃度曲線比較平坦，多劑量給藥時(shí)波動(dòng)性較小。但當(dāng)緩釋制劑的釋放速率較大時(shí)，有可能使緩釋制劑血藥濃度曲線的波動(dòng)性反而比普通制劑大，緩釋制劑血藥濃度的波動(dòng)性隨著釋放速率的降低而減少。但由于制劑在胃腸道的滯留時(shí)間有限，釋放速率不能太小，否則藥物制劑在排除到體外之前不能將大部分藥物釋放出來(lái)，使生物利用度降低。一般如在12h內(nèi)釋藥90%或24h釋藥95%，其釋藥速率常數(shù)應(yīng)控制在0.12480.1919h-1。,（三）緩釋控釋制劑藥物動(dòng)力學(xué)模擬設(shè)計(jì)可以采用藥物動(dòng)力學(xué)模擬的方法，結(jié)合計(jì)算機(jī)進(jìn)行緩釋控釋制劑的設(shè)計(jì)，請(qǐng)參考有關(guān)書(shū)籍。,四、緩釋控釋制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià),(一)緩釋控釋制劑的體外評(píng)價(jià)-體外釋放度試驗(yàn)1.體外釋放度試驗(yàn)方法2.方法學(xué)考察3.釋放度標(biāo)準(zhǔn)-三個(gè)時(shí)間點(diǎn)*考察有無(wú)突釋現(xiàn)象*反映釋放特征*證明藥物基本完全釋放,第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)用于考察制劑是否有無(wú)突釋現(xiàn)象。緩釋控釋制劑較普通制劑的劑量大23倍以上，如果失去緩釋效果而在短時(shí)間內(nèi)釋放，可能會(huì)引起中毒。該取樣時(shí)間點(diǎn)一般在12小時(shí)，個(gè)別也有3小時(shí)的，釋放量一般在15%40%之間。第二個(gè)取樣點(diǎn)反應(yīng)制劑的釋放特征，時(shí)間為46小時(shí)，釋放量根據(jù)不同藥物有不同的要求。第三個(gè)取樣點(diǎn)用于證明藥物基本完全釋放，要求釋放量在70%以上，給藥間隔為12小時(shí)的制劑取樣時(shí)間可為610小時(shí)。24小時(shí)給藥一次的制劑，其取樣時(shí)間可以適當(dāng)延長(zhǎng)。,亦可以按如下規(guī)律設(shè)計(jì)釋放度標(biāo)準(zhǔn)：第一個(gè)取樣點(diǎn)時(shí)間為四分之一給藥間隔，釋放量為20%50%；第二個(gè)取樣時(shí)間為二分之一給藥間隔，釋放量為45%75%；第三個(gè)取樣時(shí)間在二分之一至一個(gè)給藥間隔之間，釋放量不少于75%。根據(jù)制劑的特點(diǎn)，為了有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量，釋放度測(cè)定的時(shí)間點(diǎn)可增加至3個(gè)以上。,4.釋放曲線的擬合,根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，選擇下述數(shù)學(xué)模型進(jìn)行擬合：(1)零級(jí)釋放(2)一級(jí)釋放(3)weibull分布函數(shù),(二)緩釋控釋制劑的體內(nèi)評(píng)價(jià),-體內(nèi)生物利用度試驗(yàn)1.試驗(yàn)內(nèi)容（試驗(yàn)對(duì)象、參比制劑、分析方法等）2.緩釋控釋制劑的評(píng)價(jià)(1)血藥濃度時(shí)間曲線(2)藥物的吸收速率(3)平均滯留時(shí)間(4)延遲商-半值持續(xù)時(shí)間(5)波動(dòng)度(6)維持時(shí)間,(三)體內(nèi)外試驗(yàn)相關(guān)性,1.整