中藥顆粒劑的制備方法

一、水溶性顆粒劑的制備方法 一提取方法 因中藥含有效成分的不同及對(duì)顆粒劑溶解性的要求不同，應(yīng)采用不同的溶劑和方法進(jìn)行提取。多數(shù)藥物用煎煮法提取，也有用滲漉法、浸漬法及回流法提取。含揮發(fā)油的藥材還可用“雙提法”。 1煎煮法 系將藥材加水煎煮取汁的方法。一般操作過程如下：取藥材，適當(dāng)?shù)厍兴榛蚍鬯椋眠m宜煎煮容器中，加適量水使浸沒藥材，浸泡適宜時(shí)間后，加熱至沸，浸出一定時(shí)間，分離煎出液，藥渣依法煎出23次，收集各煎出液，離心分離或沉降濾過后，低溫濃縮至規(guī)定濃度稠膏的比重一般熱測(8090)為130135。 為了減少顆粒劑的服用量和引濕性常采用水煮醇沉淀法，即將水煎煮液蒸發(fā)至一定濃度(一般比重為1：1左右)，冷后加入12倍置的乙醇，充分混勻放置過夜，使其沉淀，次日取其上清液(必要時(shí)濾過)，沉淀物用少量5060乙醇洗凈，洗液與濾液合并，減壓回收乙醇后，待濃縮至一定濃度時(shí)移置放冷處(或加一定量水混勻)靜置一定時(shí)間，使沉淀完全，率過，濾液低溫蒸發(fā)至稠膏狀。 煎煮法適用于有效成分能溶于水，且對(duì)濕、熱均較穩(wěn)定的藥材。煎煮法為目前顆粒劑生產(chǎn)中最常用方法，除醇溶性藥物外，所有顆粒劑藥物的提取和制稠膏均用此法。 2浸漬法 系將藥材用適當(dāng)?shù)娜軇┰诔鼗驕責(zé)釛l件下浸泡，使有效成分浸出的一種方法。其操作方法如下：將藥材粉碎成粗末或切成飲片，置于有蓋容器中，加入規(guī)定量的溶劑后密封，攪拌或振蕩，浸漬35天或規(guī)定時(shí)間，使有效成分充分浸出，傾取上清液，濾過，壓榨殘液渲，合并濾液和壓榨液，靜止24小時(shí)，濾過即得。 浸漬法適宜于帶粘性、無組織結(jié)構(gòu)、新鮮及易于膨脹的藥材的浸取，尤其適用于有效成分遇熱易揮發(fā)或易破壞的藥材。但是具有操作用期長，浸出溶劑用量較大，且往往浸出效率差，不易完全程出等缺點(diǎn)。 3滲漉法 系將經(jīng)過適宜加工后的藥材粉末裝于滲漉器內(nèi)，浸出溶劑從滲漉器上部添加，溶劑滲過藥材層往下流動(dòng)過程中浸出的方法。其一般操作方法如下：進(jìn)行滲漉前，先將藥材粉末放在有蓋容器內(nèi)，再加入藥材量6070的浸出溶劑均勻潤濕后，密閉，放置15分鐘至數(shù)小時(shí)，使藥材充分膨脹以免在滲漉筒內(nèi)膨脹。取適量脫脂棉，用浸出液濕潤后，輕輕墊鋪在滲漉筒的底部，然后將已潤濕膨脹的藥粉分次裝人滲漉筒中，每次投入后均勻壓平。松緊程度根據(jù)藥材及浸出溶劑而定。裝完后用濾紙或紗布將上面覆蓋，并加一些玻璃珠或石塊之類的重物，以防加溶劑時(shí)藥粉浮起；操作時(shí)先打開滲漉筒浸出液出口之活塞，從上部緩緩加入溶劑至高出藥粉數(shù)厘米，加蓋放置浸漬2448小時(shí)，使溶劑充分滲透擴(kuò)散。滲漉時(shí)，溶劑滲入藥材的細(xì)胞中溶解大量的可溶性物質(zhì)之后，濃度增高，比重增大而向下移動(dòng)，上層的浸出溶劑或較稀浸出溶煤置換其位置，造成良好的細(xì)胞壁內(nèi)外濃度差。滲漉法浸出效果及提取程度均優(yōu)于浸漬法。 滲漉法對(duì)藥材粒度及工藝條件的要求較高，一般滲漉液流出速度以1kg藥材計(jì)算，慢速浸出以13ml/min為宜；快速浸出以35ml/min為宜。滲漉過程中，隨時(shí)補(bǔ)充溶劑，使藥材中有效成分充分浸出。浸出溶劑的用量一般為1：48(藥材粉末：浸出溶劑)。 4其它 (1)動(dòng)態(tài)溫浸工藝：將原藥材破碎到規(guī)定粒度使藥材與溶媒有效接觸面積擴(kuò)大在適當(dāng)?shù)臏囟确秶鷥?nèi)保持恒溫；用機(jī)械攪拌促進(jìn)流動(dòng)，實(shí)現(xiàn)藥材界面內(nèi)外濃度差，有利于有效成分快速浸提，而低溫溫浸，藥液不沸騰，避免了淀粉的過分裂解糊化既方便了固液分離和離心除雜，又避免了水蒸氣共沸蒸餾成分的損失。因此，動(dòng)態(tài)溫浸工藝與傳統(tǒng)的靜態(tài)沸騰提取工藝相比，具有提取效率高，保存有效成分多，縮短工時(shí)，降低耗能等優(yōu)點(diǎn)。 (2)超速離心除雜與超濾除雜技術(shù)：與傳統(tǒng)的醇醉沉除雜工藝相比，超速離心與超濾(采用微孔濾膜，經(jīng)加壓濾過)除雜技術(shù)，避免了具有免疫調(diào)節(jié)作用的多糖和肽類成分的損失，天然成分保留較完全，既使中藥湯劑的特色得到發(fā)揮，同時(shí)又縮小了劑量，制得的顆粒質(zhì)量高穩(wěn)定性好”。 (二)濃縮、干燥技術(shù)藥材中指標(biāo)成分提提取后，制成原顆粒之前應(yīng)得到流動(dòng)性粉末為宜，因此提取液必須濃縮與干燥，需要一定溫度除去水，伴隨有效成分的損失與破壞。如長瓣金蓮花的水煎液常壓濃縮1小時(shí)、16小時(shí)及26小時(shí)，總黃酮含量分別降低625、20及39，時(shí)間越長有效成分破壞越多。又如采用常壓濃縮或減壓濃縮制備三黃瀉心湯干浸膏，結(jié)果成品中番瀉苷、黃芩苷的含量降低了2394，改用逆滲透液縮和噴霧干燥技術(shù)，含量仍降低16，當(dāng)歸芍藥湯的湯液作成軟膏后其倉術(shù)醇和桉醇含量分別只有原藥材的0.04和014。 通常濃縮最簡易是采用真空度133kPa(即10mmHg)，溫度約40即可，若采用薄膜濃縮、離心薄膜濃縮則效率可提高，且可降低對(duì)有效成分的影響。 濃縮液一般濃縮到2050，進(jìn)行干燥，噴霧干燥操作簡便、速度快，產(chǎn)品細(xì)度均勻，干燥過程液滴干燥的實(shí)際溫度僅3550，在幾秒或十幾秒鐘完成，被干燥物料不致發(fā)生過熱現(xiàn)象，不耐熱或?qū)岵环€(wěn)定的成分不致破壞，如大黃濃縮液以進(jìn)風(fēng)溫度20、出風(fēng)溫度105進(jìn)行干燥，其番瀉苷A幾乎不分解，但高于上述溫度會(huì)分解。大多數(shù)中藥成分濃縮液的進(jìn)風(fēng)溫度在110130，出風(fēng)溫度6580，都能噴出流動(dòng)性好的粉末。 近年來，有人認(rèn)為最佳干燥條件應(yīng)從控制液溫和浸膏粒度大小著手。液滴大小可用激光測定，其原理是激光的折射角能定量地隨粒度大小而變化該平均粒徑隨著霧化器轉(zhuǎn)速的增加而減小，干浸膏粉末的粒度大小由光學(xué)顯微鏡或庫氏測定儀改為精確度高的激光測定，干浸膏粉末粒度和湯液霧滴大小是相互關(guān)聯(lián)的，如庶黃附子細(xì)辛湯的干浸膏粉末的粒度比其霧滴直徑要小得多。浸膏劑的濃縮與干燥方法很多，最近常用于中藥浸膏的濃縮或干燥的新技術(shù)有：薄膜濃縮、反滲透法和噴霧干燥、離心噴霧干燥、微波干燥及遠(yuǎn)紅外干燥技術(shù)等?，F(xiàn)舉例說明噴霧干燥與冷凍干燥技術(shù)的在中藥顆粒劑制備中的應(yīng)用。 1噴男干燥與干法制粒工藝 該法是將藥材浸出液經(jīng)噴霧干燥制成于浸膏粉，加入輔料先預(yù)壓成粗片，然后粉碎成顆粒的一種新工藝。它實(shí)現(xiàn)了瞬間干燥，防止了有效成分損失，同時(shí)保證了顆粒和性狀的均一性，使顆粒具有較穩(wěn)定的崩解性和溶散性，從而克服了濕法造粒工藝的溶媒殘留、變色、儲(chǔ)存不穩(wěn)定等缺點(diǎn)。上海中藥制藥一廠利用動(dòng)態(tài)水提取和干法制粒工藝，成功地研制出粒度集中、不易粘連的六昧地黃丸(顆粒型)沖劑。 2冷凍濃縮與冷凍干燥技術(shù) 冷凍濃縮技術(shù)是使藥液于520低溫冷凍，通過不斷攪拌使結(jié)出冰塊成為微粒，然后以離心機(jī)除去冰屑而得到濃縮的浸膏。此種超低溫濃縮可達(dá)到有效成分的高保留率。如桂枝芍藥湯中的有效成分桂皮醛，采用冷凍濃縮法可保留該成分為一般真空加熱濃縮法的50倍之多。但反潮性強(qiáng)，成本高，未能用于大量生產(chǎn)。 小太郎株式會(huì)社為了保證成品質(zhì)量，在生藥煎液高真空濃縮后采用冷凍干燥，先降溫至50在高真空下干燥。冷凍濃縮和冷凍干燥技術(shù)，可以保證中藥揮發(fā)性有效成分在生產(chǎn)中不被破壞或損失。 三制粒方法 中藥顆粒劑制粒的程序一般是將濃縮到一定比重范圍的浸膏按比例與輔料捏合，必要時(shí)加適量的潤濕劑，整粒，干燥。 成型技術(shù)可分為三種：于法成型、濕法成型和直接成型。 1干法成型 系在干燥浸膏粉末中加入適宜的輔料(如干粘合劑)，混勻后，加壓成逐步整到符合要求的粒度。若一步整粒，收率差，若制粒是由壓片機(jī)和粉碎機(jī)(振蕩式)組合而成，則成型率也較低，如小青龍湯的顆粒成型率只有3040，如用現(xiàn)代技術(shù)自動(dòng)生產(chǎn)的制粒設(shè)備系統(tǒng)，生產(chǎn)小青龍湯的顆粒，成型率為6570，且每批顆粒的質(zhì)量相差無幾，溶出性一致。 干法成型不受溶媒和溫度的影響，易于制備成型，質(zhì)量穩(wěn)定，比濕法制粒簡易，崩解性與溶出性好但要有固定的設(shè)備。 2濕法成型 系利用干燥浸膏粉末本身含有多量的粘液質(zhì)、多相類等物質(zhì)為粘合劑，與適宜輔料(如賦形劑等)溫勻后，必要時(shí)在80以下熱風(fēng)干燥除去少量水分，然后加潤濕劑(常用90乙醇)制成軟材，用擠壓式造粒機(jī)或高速離也切碎機(jī)等制成濕粒濕粒干燥一般使用通氣式干燥機(jī)、平行流干燥機(jī)或減壓于燥機(jī)(減壓干燥時(shí)的真空度一般為267133kpa)，最后整粒的機(jī)械有振蕩器和按筒式成粒器也可用造粒機(jī)整粒。濕法成型必須優(yōu)選輔料，處方合理才能使質(zhì)量穩(wěn)定，確保顆粒劑的崩解性與溶出性。 3直接成型 系由濕法成型演變而來，特點(diǎn)是煉合成軟材，造粒與干燥三道工序同時(shí)進(jìn)行，即流化造粒。此流化造粒是通過確定噴霧量、噴霧時(shí)間、風(fēng)量、溫度等條件，自動(dòng)化造檢，收率比其它方法均高。但由于制粒過程中，顆粒的成長如滾雪球而成的，霧滴大小與顆粒成長呈正相關(guān)，霧滴大小受到液體流量、比率的影響，當(dāng)氣體流量固定，液體量增大時(shí)其比率減小，同時(shí)增大霧滴也可增大了顆粒的粒度，例如粘合劑的液體流量為85gmin時(shí)，平均顆粒的粒徑為240m，若為145gmin時(shí)，顆粒為278m相反，若粘合劑溶液的流量不變，增加噴霧的空氣壓力，可增加比率，減小霧滴，減小照粒的粒度。例如空氣壓力為o1kgcm2時(shí)，平均顆粒的粒徑為438m，若為2Okgcm2時(shí)，顆粒的粒徑為292m，在制粒時(shí)，不但能蒸發(fā)顆粒中的水分，同時(shí)還蒸發(fā)霧淌的水分，所以升高進(jìn)風(fēng)溫度，可降低顆粒的粒度，如進(jìn)風(fēng)溫度為25時(shí)，粒徑為311m；40時(shí)粒徑為272m，55時(shí)為粒徑235m。由于在沸騰中相互密擦，所制顆粒較松，細(xì)粉多，且因大量熱風(fēng)，損失也大。影響流化造粒的因素大小順序?yàn)椋簢婌F空氣壓力粉體檢度進(jìn)出口溫度風(fēng)量。 流化造粒的處方組成很重要，通常中藥顆粒劑的處方中除主藥為干燥浸膏粉末外，應(yīng)加入適宜的輔料，使粉末易聚集而成粒。 另一種直接造粒法是離心成型，其原理是以白砂糖為顆粒的核，先置于圓形容器內(nèi)當(dāng)容器的底部高速旋轉(zhuǎn)時(shí)，白砂糖沿容器的周圍旋轉(zhuǎn)。在這種狀態(tài)下，直接將藥材提取液噴霧，鼓風(fēng)機(jī)吹入熱風(fēng)干燥，可得球形的顆?；蚣?xì)粒劑。此法優(yōu)點(diǎn)是中藥成方的提取液可不經(jīng)處理直接使用；不論是制顆粒劑或細(xì)粒劑，其收率均高；粒度均園整，缺點(diǎn)是生產(chǎn)能力小，一次造粒所用的時(shí)間較長。 近年來新輔料的出現(xiàn)、將逐步替代以糖為核心的工藝，從而進(jìn)一步提高產(chǎn)品質(zhì)量。 4舉例 例1中藥沖劑流動(dòng)制粒工藝條件的試驗(yàn) 原料為黃芩湯(黃芩9g、白芍6g、干草6g、大棗6g)水煎醇提取液和板藍(lán)根沖劑、生脈飲沖劑、脈安沖劑、感冒清熱沖劑的提取液。輔料為蔗糖、乳糖，有不同粒度。 利用影響因素試驗(yàn)，正交設(shè)計(jì)的方法考查了熱風(fēng)的進(jìn)出口溫度、霧化藥液的壓縮空氣壓力、母核粉體的粒度和流化室內(nèi)沸騰流動(dòng)的風(fēng)量等對(duì)制粒的影響。試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)制粒影響大小的順序依次為：壓力粒度溫度風(fēng)量。最適工藝條件為：進(jìn)口溫度110，出口溫度50噴霧壓力1Kgcm2，風(fēng)量15檔，粉體粒度4060目。 例2養(yǎng)胃沖劑的制備 朱婉珍等以養(yǎng)胃沖劑為對(duì)象，研究了直接噴霧法和超濾噴霧法兩種改進(jìn)工藝。超濾是一門高新技術(shù)，屬物理分離方法。采用此法來代替?zhèn)鹘y(tǒng)的醇沉分離法，具有很多優(yōu)點(diǎn)： (1)芍藥苷含量比較：芍藥苷為本顆粒劑的指標(biāo)成分，以其含量作為主要的質(zhì)量指標(biāo)。經(jīng)超濾法前后的測定結(jié)果證明：若以超濾前含量為100，超濾后可達(dá)99以上，而同批藥液經(jīng)醇沉處理含量只能達(dá)到64987498比超濾法低得多。 (2)得膏濾比較：以超濾或醇沉作為分離雜質(zhì)的方法，均可減少浸膏得濾。若以原工藝得膏率為100。則超濾法為3549，醇沉法6376。故超法法比醇沉法能更多地保留有效成分(芍藥苷)和除去更多的雜質(zhì)。 (3)酶解法作超濾前處理，可以提高溫過速度，經(jīng)試驗(yàn)對(duì)照得知能提高濃縮效率，若酶解前濃縮速度為100，則經(jīng)酶解處理的同批藥液的濃縮速率為111.4。酶解對(duì)芍藥苷含量基本沒有影響。若以末酶解液含量為100，則同批酶解含量在98,610114之間。例3低糖型慈禧春寶沖劑的制備 劉雪芬等利用噴霧制粒方法制備了低糖型的慈禧春寶沖劑，研究了噴霧空氣壓力、粉體粒度、風(fēng)溫和風(fēng)量對(duì)噴霧制粒干燥的影響。試驗(yàn)結(jié)果表明： (1)霧化藥液的壓縮空氣壓力越大，噴出的液滴越小，反之霧滴則越大。如果霧化液滴太小，可能在噴到輔料粉體前就被熱風(fēng)吹成粉末狀，不易形成顆粒，如霧化液滴太大，則不易噴灑均勻，成粒也困難。 (2)本法制粒必須有一定數(shù)量，粒度適宜而均勻的物體作為顆粒的母核，即以輔料蔗糖粉為粉體，粉碎粒度以l20目為宜。 (3)進(jìn)口出口熱風(fēng)溫度控制是本法制粒的關(guān)鍵條件之一，如果進(jìn)口熱風(fēng)溫度過高，易造成藥物的熱敏成分，尤其是中藥有效成分破壞而降低藥效，也易造成噴霧藥滴未與輔料粉體接觸便被干燥成粉而不能凝聚成粒；若進(jìn)口熱風(fēng)溫度過低，則易造成凝聚顆粒難以及時(shí)干燥而結(jié)塊成團(tuán)。進(jìn)口熱風(fēng)溫度為80100，出口熱風(fēng)溫度為5060為宜。 (4)由風(fēng)機(jī)壓縮空氣使粉體在流化床“沸騰”翻滾的風(fēng)量大小，也是本法制粒的關(guān)鍵條件之一。如果風(fēng)量過大，粉體“沸騰”過猛，可造成大量粉粒積于濾袋器上，噴霧制粒效果不佳，細(xì)粉過多；若風(fēng)量過小則無力促使粉體充分“沸騰”，也不能制出均勻顆粒，且易結(jié)成團(tuán)塊，難以干燥。 慈禧春寶沖劑具有顆粒均勻、成品率高、生產(chǎn)周期短、受熱時(shí)間短的特點(diǎn)。另外該制備方法污染少，工序少占地面積小，防止粉塵飛揚(yáng)，適合文明生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。（四）濕顆粒的干燥 濕粒制成后，應(yīng)盡可能迅速干燥，放置過久濕粒易結(jié)塊或變質(zhì)。干燥溫度一般以6080為宜。注意干燥溫度應(yīng)逐漸升高，否則顆粒的表面于燥易結(jié)成一層硬膜而影響內(nèi)部水分的蒸發(fā)；而且顆粒中的糖粉驟遇高溫時(shí)能熔化，使顆粒堅(jiān)硬，糖粉與其共存時(shí)，溫度稍高即結(jié)成粘塊。 顆粒的干燥程度可通過測定含水量進(jìn)行控制，一般應(yīng)控制在2以內(nèi)。生產(chǎn)中憑經(jīng)驗(yàn)掌握，即用手緊捏干粒，當(dāng)在手放松后顆粒不應(yīng)粘結(jié)成團(tuán)，手拳也不應(yīng)有細(xì)粉，無潮濕感覺即可。干燥設(shè)備的類型較多，生產(chǎn)上常用的有烘箱或烘房、沸騰干燥裝置、振動(dòng)式遠(yuǎn)紅外干燥機(jī)等。 1烘箱或烘房 是常用的氣流干燥設(shè)備，將濕顆粒堆放于烘盤上，厚度以不超過2cm為宜。烘盤置于擱架上或烘車擱架上，集中送入干燥箱內(nèi)干燥。這種干燥方法對(duì)被干燥物料的性質(zhì)要求不嚴(yán)，適應(yīng)性較廣，但是這種干燥方法有許多缺點(diǎn)，主要體現(xiàn)在以下三點(diǎn)：在干燥過程中，被干燥的顆粒處于靜態(tài)，受熱面小，因而包裹于顆粒內(nèi)的水分難以蒸發(fā)，干燥時(shí)間長，效率低，浪費(fèi)能源。顆粒受熱不勻，容易因受熱時(shí)間過長或過熱而引起成分的破壞。工人勞動(dòng)強(qiáng)度大，操作條件差。 2沸騰干燥 又名流化床干燥，沸騰干燥是流化技術(shù)在干燥上的一個(gè)新發(fā)展。沸騰干燥的原理：是利用熱空氣流使?jié)耦w粒懸浮，呈流態(tài)，如“沸騰狀”，物料的跳動(dòng)大大地增加了蒸發(fā)面，熱空氣在濕顆粒間通過，在動(dòng)態(tài)下進(jìn)行熱交換，帶走水氣，達(dá)到干燥的目的。負(fù)壓抽氣法沸騰干燥，能使水蒸氣快速排出，廂式負(fù)壓沸騰干燥床即為此類干燥設(shè)備。沸騰干燥主要用于顆粒性物料的干燥，如顆粒劑、片劑等顆粒干燥。沸騰干燥效率高，干燥速度快，產(chǎn)量大，干燥均勻，干保溫度低，操作方便，適于同品種的連續(xù)大量生產(chǎn)。沸騰干燥法的干顆粒中，細(xì)顆粒比例高，但細(xì)粉比例不高，有時(shí)干顆粒不夠堅(jiān)實(shí)完整。此外干燥室內(nèi)不易清洗，尤其是有色制劑顆粒干燥時(shí)給清潔工作帶來困難。 3振動(dòng)式遠(yuǎn)紅外干燥機(jī) 應(yīng)用振動(dòng)式遠(yuǎn)紅外干燥機(jī)進(jìn)行顆粒干燥，是70年代發(fā)展起來的一項(xiàng)新技術(shù)。其原理是遠(yuǎn)紅外加熱干燥，主要利用遠(yuǎn)紅外輻射源所發(fā)出的遠(yuǎn)紅外射線，直接被加熱的物體所吸收，產(chǎn)生分子共振，引起分子原子的振動(dòng)和轉(zhuǎn)動(dòng)，從而直接變?yōu)闊崮苁刮矬w發(fā)熱升溫，達(dá)到干燥目的。性能特點(diǎn)：振動(dòng)式遠(yuǎn)紅外干燥機(jī)具有快速、優(yōu)質(zhì)和耗能低的特點(diǎn)?？焖?，濕顆粒在機(jī)內(nèi)停留68分鐘，而通過遠(yuǎn)紅外輻射時(shí)僅1.52.5分鐘，箱內(nèi)氣相溫度達(dá)68，干燥能力每小時(shí)干燥干料120kg。干燥時(shí)物料最高溫度為90，由于加熱時(shí)間短，藥物成分不易破壞，顆粒也起滅茵作用顆粒外觀色澤鮮艷均勻、香味好成品含水量達(dá)到2以上，達(dá)到優(yōu)級(jí)品水平。耗費(fèi)低，平均每度電能干燥藥物35kg。振動(dòng)式遠(yuǎn)紅外干燥對(duì)被干燥顆粒的性質(zhì)有一定的要求，有些顆粒劑濕粒粘度較大，若不經(jīng)任何處理，直接進(jìn)入振動(dòng)式遠(yuǎn)紅外烘箱，在干燥過程中顆粒容易粘結(jié)，形成大顆?；驂K狀物，使包裹于大顆粒內(nèi)的水分難以蒸發(fā)，部分顆粒還容易粘結(jié)在遠(yuǎn)紅外烘箱振槽板面上，造成積料和結(jié)焦現(xiàn)象。因此，在使用振動(dòng)式遠(yuǎn)紅外烘箱干燥顆粒前，先對(duì)濕顆粒進(jìn)行室溫去濕須處理，使顆粒的性質(zhì)能滿足要求。采用空氣除濕機(jī)或硅膠吸濕等方法能較好地解決上述問題。 4空氣除濕機(jī) (1)原理：空氣濕度是影響干燥的各種因素之一。室溫去濕工藝系利用空氣除濕機(jī)除去空氣中所含的水分降低有限空間的濕度，從而進(jìn)一步除去濕顆粒中的水分，改變濕粒的物理性質(zhì)，使其能符合振動(dòng)式遠(yuǎn)紅外烘箱對(duì)被干燥物料的要求。 (2)操作：特制粒機(jī)上制出的濕顆粒攤于潔凈的鋁盤內(nèi)，疊放在專用的車架上，攤?cè)胙b有KQ76去濕機(jī)的密閉房間內(nèi)，靜置去濕68小時(shí)，至顆粒表面近干，粘度減小，變得較原來疏松，容易分散為度。一般濕顆粒經(jīng)去濕后過直徑5mm的圓形孔篩，篩去僵塊、條塊，然后人振蕩加料斗，轉(zhuǎn)送入振動(dòng)式遠(yuǎn)紅外烘箱中干燥。 (3)效果：濕顆粒經(jīng)去濕、過篩、整粒后，顆粒自由地在振動(dòng)式遠(yuǎn)紅外烘箱內(nèi)上下振蕩傳送，避免了原來顆粒相互間容易粘結(jié)和在烘箱振槽板面上容易產(chǎn)生粘連等現(xiàn)象，縮短了干燥時(shí)間，提高了干燥效率，經(jīng)去濕后，顆粒只需一次干燥，干燥時(shí)間68分鐘就能符合要求，耗電量相應(yīng)下降，成品的外觀質(zhì)量和內(nèi)在質(zhì)量都有明顯的提高。 (五)整粒 濕粒用各種干燥設(shè)備干燥后，可能有結(jié)塊粘連等，須再通過搖擺式顆粒機(jī)，過一號(hào)篩(1214目)，使大顆粒磨碎，再通過四號(hào)篩(60目)除去細(xì)小顆粒和細(xì)粉，篩下的細(xì)小顆粒和細(xì)粉可重新制粒，或并入下次同一批藥粉中，混勻制粒。 顆粒劑處方中若含芳香揮發(fā)性成分，一般宜容于適量乙醇中，用霧化器均勻地噴灑在干燥的顆粒上，然后密封放置一定時(shí)間，等穿透均勻吸收后方可進(jìn)行包裝。 六包裝 顆粒劑中因含有浸膏或少量蔗糖，極易吸潮溶化，故應(yīng)密封包裝和干燥貯藏。用復(fù)合鋁塑袋分裝，不易透濕、透氣，貯存期內(nèi)一般不會(huì)出現(xiàn)吸潮軟化現(xiàn)象。 二、酒溶性顆粒劑的制備方法 酒溶性顆粒劑加入白酒后即溶解成為澄清的藥酒，可代替藥酒服用。 (一)制備酒溶性顆粒劑的要求 1處方中藥材的有效成分應(yīng)易溶于稀乙醇中。 2提取時(shí)所用的溶劑為乙醇，但其含醇量應(yīng)與欲飲白酒含醇量相同溶于白酒后保持澄明度。一般以60度的白酒計(jì)算。 3所加賦形劑應(yīng)能溶于欲飲白酒中，通常加糖或其他可溶性矯味劑。 4一般每包顆粒的劑量，應(yīng)以能沖泡成藥酒o25o5kg為宜，由病人根據(jù)規(guī)定量飲用。 二制法 1提取 采用滲漉法或浸漬法、回流法等方法，以60左右乙醇為溶劑(或欲飲白酒的含醇度數(shù))，提取液回收乙醇后，濃縮至稠膏狀，備用。 2制粒、干燥、整粒、包裝 與水溶性顆粒劑類同。 三、混懸性顆粒劑的制備方法 混懸性顆粒劑是將方中部分藥材提取制成稠膏，另部分藥材粉碎成極細(xì)粉加入制成的顆粒劑，用水沖后不能全部溶解，而成混懸性液體。這類顆粒劑應(yīng)用較少，當(dāng)處方中含揮發(fā)性或熱敏性成分，藥材量較多，且是主要藥物，將這部分藥材粉碎成極細(xì)粉加入，藥物既起治療作用，又是賦形劑，可節(jié)省其它賦形劑，降低成本。 其制法為：將含揮發(fā)性、熱敏性或淀粉較多的藥材粉碎成細(xì)粉，過六號(hào)篩備用；一般性藥材，以水為溶劑煎煮提取，煎液濃縮至稠膏備用；將稠膏與藥材細(xì)粉及糖粉適量混勻，制成軟材，然后再通過一號(hào)篩(1214目)制成濕顆粒，60以下干燥，干顆粒再通過一號(hào)篩整粒，分裝，即得。 四、泡騰性顆粒劑的制備方法 泡騰性顆粒劑是利用有機(jī)酸與弱堿遇水作用產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，使藥液產(chǎn)生氣泡呈泡騰狀態(tài)的一種顆粒劑。由于酸與堿中和反應(yīng)，產(chǎn)生二氧化碳使顆粒疏松，崩裂，具速溶性同時(shí)，二氧化碳溶于水后呈酸性，能刺激味蕾，因而可達(dá)到矯味的作用，若再配有甜味劑和芳香劑，可以得到碳酸飲料的風(fēng)味。常用的有機(jī)酸有枸櫞酸、酒石酸等，弱堿有碳酸氫鈉、碳酸鈉等。 其制法為：將方藥按一般水溶性顆粒劑提取，精制得稠膏或干浸膏粉，分成二份，一份中加入有機(jī)酸制成酸性顆粒，干燥，備用：另一份中加入弱堿制成堿性顆粒，干燥，備用；將酸性與堿性顆粒混勻，包裝，即得。 將泡騰物料碳酸氫鈉銷與枸櫞酸(或酒石酸)，各與糖粉及稠浸膏分別制成兩種顆粒，干燥，再將兩種顆粒混合均勻，整粒，分裝。也可以將部分糖粉與碳酸氫鈉混勻，用蒸餾水噴霧制粒，擠壓過12目篩，70左右干燥，整粒。將剩余糖粉與稠膏混勻，制軟材，擠壓過12目篩制顆粒，70左右干燥、整粒。再將以上兩項(xiàng)顆粒合并，噴入香精，加入枸櫞酸混勻，過12目篩34次后，分裝于塑料袋內(nèi)。必須注意控制干顆粒的水分，以免在服前酸與堿已發(fā)生反應(yīng)。 五、環(huán)糊精在中藥顆粒劑中的應(yīng)用 目前，國內(nèi)生產(chǎn)的中藥顆粒劑主要存在吸潮性強(qiáng)，香氣不足，貯存期短，顆粒均勻度較差等質(zhì)量問題。解決上述問題較為復(fù)雜，涉及到許多領(lǐng)域，除采用新型輔料(如乳糖、纖維素、甘露醇)、超細(xì)微粒防潮劑(如無水硅酸)、新工藝(如冷凍干燥)外，最重要的是開展生物藥劑學(xué)的基礎(chǔ)研究。如在藥劑中加入聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PvP)、微品纖維素(MCC)、環(huán)棚精(CD)以及右旋糖酐、谷氨L谷氨酸等高分子化合物或有機(jī)大分子。許多藥物分子能通過范德華力與上述物質(zhì)生成絡(luò)合物或包合物，從而改變藥物的性質(zhì)(如溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度等)。 近年來，環(huán)糊精在藥劑學(xué)中的應(yīng)用更為引人注目。多個(gè)葡萄糖分子經(jīng)水解，彼此按a1，4碳連接起來，形成串狀結(jié)構(gòu)化合物稱為直鏈糊精，簡稱糊精。如果糊精兩瑞的葡萄糖分子也按a1，4碳相連接，形成封閉結(jié)構(gòu)的環(huán)狀低聚糖，稱為環(huán)狀糊精(cycldexb5a)簡稱CD。經(jīng)x衍射和核磁共振證實(shí)了CD的立體結(jié)構(gòu)是環(huán)狀中空圓筒形，筒內(nèi)為疏水區(qū)，筒直徑隨CD種類而異。 由于這種筒形結(jié)構(gòu)使得形狀和大小合適的疏水性藥物分子或官能團(tuán)能嵌入籠形分子的空洞中，形成包合物。一個(gè)分子即是一個(gè)包囊，所以又稱分子囊。從溶解度、穩(wěn)定性等一系列物理、化學(xué)性質(zhì)看，包合物與原藥物均有較大差別。 一般藥物被包合后，具有以下特點(diǎn)：溶解度增大，穩(wěn)定性提高，液體藥物可粉末化，可防止揮發(fā)性成分揮發(fā)，掩蓋藥物的不良?xì)馕痘蛭兜溃{(diào)節(jié)釋藥速率提高藥物的生物利用度，降低藥物的刺激性與毒副作用等。包合物的制備方法： 1飽和水溶液法 將環(huán)糊精配成飽和溶液，加入藥物，混合30分鐘以上環(huán)糊精起包合作用形成包合物可定量地將包合物分離出來。 如大蒜油CD包合物的制備：按大蒜油和CD投料比1：12稱取大蒜油用少量乙醇稀釋后，在不斷攪拌下加入cD飽和水溶液中，調(diào)PH約為5，在20攪拌5小時(shí)，所得混懸液冷藏放置，抽濾，真空干燥。即得白色粉末狀包合物，大蒜不良臭味基本上被遮蓋。 2研磨法 取CD加入25倍量的水混合，研勻，加入藥物(難溶性藥物應(yīng)先溶于有機(jī)溶劑中)，充分研磨至糊狀物，低溫干燥后，再用適宜的有機(jī)溶劑洗凈，干燥，即得。冷凍干燥法 此法適用于制成包合物后易溶于水、且在干燥過程中易分解、變色的藥物。所得成品疏松，溶解度好，可制成粉針劑。 4噴霧干燥法 此法適用于難溶性、疏水性藥物。如地西泮與CD用噴霧干燥法制得的包合物。環(huán)糊精增加了地西泮的溶解度，也提高了地西泮的生物利用度。 上述幾種方法適用的條件不一樣，包合率與產(chǎn)率等也不相同。 在中藥顆粒劑中的應(yīng)用實(shí)例有揮發(fā)油CD包合物制備和消炎浸膏CD環(huán)糊精包合物制備等。 第三節(jié) 中藥顆粒劑的質(zhì)量要求 1輔料用量 顆粒劑加輔料量按制法不同，要求不一樣，加用提取液制成清膏制粒，輔科不超過干膏量的2倍；如在加入藥材細(xì)粉時(shí)，不超過清膏量的5倍。 2外觀性狀 顆粒劑應(yīng)干燥，顆粒均勻，色澤一致，無吸潮、軟化、結(jié)塊、嘲解等現(xiàn)象。 3溶化性 除另有規(guī)定外，取顆粒劑10g加熱水200ml，攪拌5分鐘；可溶性顆粒劑應(yīng)全部溶化或輕微渾濁，但不得有異物。泡騰顆粒劑應(yīng)取單劑量顆粒劑6包(瓶)按下列方法測定，均應(yīng)符合規(guī)定。取單劑量泡騰顆粒劑1包置250mI燒杯中，燒杯內(nèi)盛有200ml水，水溫為1525，應(yīng)迅速產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，5分鐘內(nèi)顆粒應(yīng)完全分散或溶解在水中。凡規(guī)定檢查溶出