PTK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑ppt課件

一、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的概念：細胞通過位于胞膜或胞內(nèi)的受體感受胞外信息分子的刺激，經(jīng)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)轉(zhuǎn)換而影響其生物學(xué)功能的過程二.細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成:1.配體(信號)2.接受信號的受體或離子通道,黏附分子3.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路4.靶蛋白,1,親水性的化學(xué)信號分子(包括神經(jīng)遞質(zhì))蛋白激素,生長因子等)不能直接進入細胞,只能通過膜表面的特異性的受體傳遞信號,使靶細胞產(chǎn)生效應(yīng).受體酪氨酸蛋白激酶(TPK)介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑就屬于上述膜表面受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo).,2,TPK是催化蛋白質(zhì)中酪氨酸殘基磷酸化的酶,在細胞的生長,增殖,分化等過程中起重要作用,并與腫瘤的發(fā)生有關(guān)系.,細胞中的TPK分為兩大類:（1）受體型TPK：催化型受體，位于細胞質(zhì)膜上。當(dāng)與配體結(jié)合后，大多數(shù)發(fā)生二聚化而被激活，自身磷酸化（2）非受體型TPK：位于胞漿中，常與非催化型受體偶聯(lián)而發(fā)揮作用。,3,組成：催化性受體，GRB2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系統(tǒng),(1)催化型受體,受體型TPK大多屬于細胞生長因子受體及某些癌基因編碼的產(chǎn)物,例如胰島素受體、表皮生長因子(EGF)受體、血小板衍生生長因子(PDGF)受體。它們位于細胞膜表面,可以與相應(yīng)的配體結(jié)合,表現(xiàn)出TPK的活性,催化ATP的磷酸基轉(zhuǎn)移到酪氨酸殘基上發(fā)生磷酸化作用,所以屬于催化型受體。這類受體由三部分組成:,4,胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)。受體型TPK活化的機制為二聚化和自身磷酸化。當(dāng)配體與與受體胞外區(qū)結(jié)合后,會引起相鄰的受體發(fā)生二聚化,進而受體胞內(nèi)區(qū)的TPK被激活,彼此將對方的某些酪氨酸殘基磷酸化.因為受體本身的酪氨酸發(fā)生磷酸化,所以該過程被稱之為自身磷酸化SH結(jié)構(gòu)域是“Src同源結(jié)構(gòu)域”(Srchomologydomain)的縮寫(Src是一種癌基因,最初在Roussarcomavirus中發(fā)現(xiàn))。這種結(jié)構(gòu)域是能夠與受體酪氨酸激酶磷酸化殘基緊緊結(jié)合,形成多蛋白的復(fù)合物進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。SH2大約由100個氨基酸組成。SH2結(jié)構(gòu)域能夠與生長因子受體(如PDGF和EGF)自我磷酸化的位點結(jié)合。含有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白也常常含有SH3結(jié)構(gòu)域。SH3結(jié)構(gòu)域最初也是在Src中鑒定到的由50個氨基酸組成的組件,后來在其他一些蛋白質(zhì)中也發(fā)現(xiàn)了SH3結(jié)構(gòu)域。SH3能夠識別富含脯氨酸和疏水殘基的特異序列的蛋白質(zhì)并與之結(jié)合,從而介導(dǎo)蛋白與蛋白相互作用。,5,(2)GRB2(growthfactorreceptorboundprotein2)：活化的受體識別含SH2結(jié)構(gòu)的靶蛋白,接頭蛋白，含有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域當(dāng)上述TPK受體被激活后,便借助自身磷酸化的酪氨酸殘基與細胞內(nèi)的信號分子接頭蛋白Grb2的SH2結(jié)構(gòu)結(jié)合,激活靶蛋白。SH2結(jié)構(gòu)可以看作是一種第二信使,在酪氨酸激酶受體與胞漿內(nèi)靶蛋白之間架起一座橋梁。(3)SOS(sonofsevenless)：除含有一個SH2結(jié)構(gòu)域外,同時還具有兩個SH3結(jié)構(gòu)域。SH3富含脯氨酸,約由60個氨基酸殘基構(gòu)成。它的功能是識別并結(jié)合下游的另一個信號蛋白分子鳥苷酸釋放因子,即SOS(sonofsevenless),識別部位是SOS中富含脯氨酸的區(qū)段。在細胞靜息狀態(tài)時,Grb2通過兩個SH3結(jié)構(gòu)與SOS結(jié)合成復(fù)合物,存在于胞漿中。當(dāng)TPK受體被激活時,通過,6,Grb2N端的SH2結(jié)構(gòu)將Grb2-SOS復(fù)合物與受體相連,并將其移至細胞膜上募集SOS,提高SOS在質(zhì)膜上的局部濃度。SOS具有核苷酸轉(zhuǎn)移酶的活性,在它的作用,激活下游靶蛋白Ras蛋白.,(4)Ras蛋白：Ras蛋白是由一條多肽鏈構(gòu)成的單體蛋白。由原癌基因Ras編碼而得名,它是TPK信號轉(zhuǎn)遞中的主要成員。Ras蛋白是膜結(jié)合型蛋白,性質(zhì)類似于G蛋白的G亞基,但其分子量小,約由170個氨基酸殘基構(gòu)成,故又稱為小G蛋白。Ras蛋白上具有與GTP或GTP結(jié)合的部位,當(dāng)其與GDP結(jié)合時為失活型,與GTP結(jié)合時為激活型。當(dāng)SOS被募集到細胞膜,并與底物Ras蛋白靠近時,在SOS核苷酸轉(zhuǎn)移酶的作用下,使GDP脫落同時結(jié)合GTP,Ras蛋白即被活化。,7,(4)Raf蛋白：具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性,(5)MAPK(mitogen-activatedproteinkinase)系統(tǒng),MAPK系統(tǒng)包括MAPK，MAPK激酶（MAPKK）和MAPKK激酶（MAPKKK)它們是一組酶兼底物的蛋白分子。其中MAPK可催化細胞核內(nèi)許多反式作用因子的絲/蘇氨酸殘基磷酸化，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄或關(guān)閉。受體型TPK活化后還可通過腺苷酸環(huán)化酶、多種磷脂酶等發(fā)揮調(diào)控基因表達的作用,8,細胞外信號,催化型受體,自身磷酸化，并磷酸化中介分子GRB2和SOS,激活Ras蛋白(Ras-GTP),活化Raf蛋白(絲氨酸/蘇氨酸激酶活性),激活有絲分裂原蛋白激酶系統(tǒng)（mitogen-activatedkinase,MAPK）,9,細胞外信號EGF、PDGF等,具TPK活性的受體,Ras-GTP,調(diào)節(jié)其他蛋白活性,細胞核,調(diào)控基因表達,細胞膜,二聚化,10,細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病,胰島素抵抗性糖尿病,胰島素受體（insulinreceptor,IR）為酪氨酸蛋白激酶型受體。該受體是由50多種跨膜受體組成的超家族。胰島素insulin與IR受體結(jié)合后導(dǎo)致受體的酪氨酸蛋白激酶（proteintyrosinekinase，TPK）激活，該酶通過胰島素受體底物(IRS)激活PI-3K及Ras-Raf-MEK-EGK等多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮作用：,11,目前發(fā)現(xiàn)胰島素受體基因突變導(dǎo)致該病的發(fā)生，基因突變的類型有五十余種，以點突變?yōu)橹?，具有明顯的異質(zhì)性，突變后受體合成，受體往細胞膜運輸受阻，受體與胰島素親和力、PTK活性，