抗菌藥物PK-PD

1、抗菌藥物的PK/PD 海南省人民醫(yī)院藥學部 林慧 2009.4,內(nèi)容簡介 一、抗菌藥物的藥代動力學 ( Pharmacokinetics, PK ) 二、抗菌藥物的藥效學 ( Pharmacodynamics, PD ) 三、抗菌藥物的PK/PD綜合參數(shù) 四、PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案 的指導意義,一、抗菌藥物的藥代動力學 1.吸收： 吸收半衰期(T1/2)、生物利用度(F)、 達峰時間(Tmax)、 血藥峰濃度(Cmax)等。 2.分布： 表觀分布容積(Vd)、血漿蛋白結(jié)合率。 3.代謝： 肝微粒體細胞色素P-450酶系統(tǒng)是藥物生物轉(zhuǎn) 化的主要酶系。 4.排泄： 大部分抗菌藥物經(jīng)腎排

2、泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出 主要參數(shù)為：血漿消除半衰期(T1/2) 消除速率常數(shù)(Ke) 藥物清除率(CL)。,二、抗菌藥物的藥效動力學參數(shù) 1、MIC、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來表示 MBC與MIC值較接近時提示該藥可能為殺菌劑。 2、累積抑菌百分率 以MIC試驗中的藥物濃度為橫坐標，累積抑菌百分率為縱坐標描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物效價強度。 ,二、抗菌藥物的藥效動力學參數(shù),3、殺菌曲線 是抗菌藥物藥效動力學曲線。以藥物作用時間為橫坐標，以細菌計數(shù)為縱坐標描記的時效曲線。 曲線一般分三個時相：延遲期、殺菌期和恢復再生長期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速

3、度和持續(xù)時間。,抗生素殺菌曲線,二、抗菌藥物的藥效動力學參數(shù),B 藥,4、聯(lián)合藥敏指數(shù)（FIC） （Fractional inhibitory concentration index） FIC指數(shù)=MICA藥聯(lián)用/MICA藥單用+MICB藥聯(lián)用/MICB藥單用 FIC0.5-1 相加效應 FIC1-2 無關效應 FIC2 拮抗效應,二、抗菌藥物的藥效動力學參數(shù),抗生素后效應（postantibiotic effects， PAE）系指細菌與抗菌藥物短暫接觸，當藥物清除后，細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應，是抗菌藥物對其作用靶細菌特有的效應。,5. 抗生素后效應（PAE）,二、抗菌藥物的藥效動力學

4、參數(shù),6、抗生素后促白細胞效應（PLAE） 指細菌與抗菌藥物短暫接觸后，產(chǎn)生非致死性損傷，由于細菌形態(tài)改變，可增加吞噬細胞的識別、趨化和吞噬作用，從而產(chǎn)生抗菌藥物與吞噬細胞協(xié)同殺菌效應，使細菌恢復再生長時間延長。PLAE是抗生素體內(nèi)PAE時間較長的主要機制。,Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8,服藥后時間,MIC,MPC,血清或組織中藥物濃度,MSW,7、 MPC-防細菌變異濃度 （mutant prevention concentration，MPC）,抗菌藥物治療時，當治療藥物濃度高于MPC，不

5、僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達到預期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。,三、抗菌藥物PK/PD研究基本理論 抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學數(shù)據(jù)MIC、MBC、FIC、PAE等為指導。 然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程。 抗菌藥物PK/PD研究將藥代動力學與藥效動力學參數(shù)合二為一 。,濃度依賴性藥物,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B

6、等。 其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關系不密切?？梢酝ㄟ^提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應注意。 用于評價濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有： SBA FBA AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC等,SBA或FBA,指給藥后可以殺滅99.9%細菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。 研究表明,對于細菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細胞減少伴發(fā)熱等嚴重感染，峰值SBA應大于8，臨床治療方有效。 FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價

7、，為控制局部感染設計給藥方案的參考依據(jù)。,1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊.第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-82 2、Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th edit,Williams 11(6):426-39 Lister PD. et al. J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86,時間依賴性藥物,-內(nèi)酰胺類、林可霉素類、磺胺類等。 抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關，而與峰濃度關系較小，主要評價參數(shù)為: TMIC AUCMIC 時間依賴性藥物TMIC大于給藥間隔時間的50%，臨

8、床療效較好。,時間依賴性且抗菌活性持續(xù)時間較長的抗菌藥物,阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類 、鏈陽菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。 主要評價指標： AUC/MIC， TMIC T1/2 PAE 如氟康唑，AUC0-/MIC=20可獲得較好療效。,Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.),給藥方案設計 為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應根據(jù)藥代動力學和藥效學相結(jié)合的原則給藥。 青霉素類、頭孢菌素類和其他內(nèi)酰胺類、紅霉素、克

9、林霉素等消除半衰期短者，應一日多次給藥。 氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)。 抗菌藥物臨床應用指導原則,四. PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導意義,1、氨基糖苷類藥物PK/PD研究,氨基糖甙類抗生素對治療細菌引起的嚴重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應用。近年來PK/PD研究與個體化給藥方案和臨床治療藥物監(jiān)測研究的進步，開創(chuàng)了氨基糖甙類抗生素新的應用前景，只要合理設計給藥方案，可以使氨基糖甙類抗生素較安全有效的應用于臨床。,氨基糖苷類日劑量單次給藥,1、提高抗菌活性 氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素，氨基糖苷

10、類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關。 在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。但應注意Cmax不得超過最低毒性劑量。 2、降低耐藥性發(fā)生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:6218. 3、降低腎毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-27 4、降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475,2、氟喹諾酮類藥物PK/PD研究,圖 環(huán)丙沙星對銅綠假單胞菌的濃度依賴性殺菌曲線,時間依賴性抗菌藥物，當藥物濃度達到較高水平后，再增加濃度，并不能增加其殺菌作用 。,不同濃度的頭孢曲松對肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線,3、-內(nèi)酰胺類抗生素,4、大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD研究,4種大環(huán)內(nèi)酯類藥物對肺炎鏈球菌的殺菌曲線 結(jié)果表明2種酮內(nèi)酯類藥物Telithromycin和ABT-773呈濃度依賴性,大環(huán)內(nèi)酯類為時間依