抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用.ppt

1、內(nèi)容,結(jié)核病概述 結(jié)核病治療發(fā)展 抗結(jié)核病藥的分類 抗結(jié)核病代表藥物 用藥原則及治療方案 不良反應(yīng)及案例分析 抗結(jié)核病藥的最新進展,藥檢室,1 病因：結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病，可累及全身各個器官和組織，如肺、腎、腦等。由于對多種藥物具耐藥性致病菌的出現(xiàn)及AIDS全球流行，結(jié)核分枝桿菌、鳥-胞內(nèi)分枝桿菌引起的感染明顯增加。 2 結(jié)核分枝桿菌有三種繁殖態(tài)勢：位于空洞損害組織中的快速繁殖菌，干酪樣病灶組織中的間斷緩慢繁殖菌，巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞中的緩慢繁殖菌。,一 結(jié)核病概述,藥檢室,3 結(jié)合病的危害？-化療前病人轉(zhuǎn)歸,化學(xué)療法前涂片陽性肺結(jié)核病人在發(fā)病后24年有1/2的病人死亡，近1/

2、4成為慢性傳染源，只有1/4的病人治愈（自愈）。 即使病人自愈，復(fù)發(fā)率也很高， 5年復(fù)發(fā)率365, 15年復(fù)發(fā)率41, 20年復(fù)發(fā)率28。 每例傳染源平均每年可傳染10人左右，每例結(jié)核病死亡者可傳染30-50人。,藥檢室,WHO估計全球每年發(fā)病人數(shù)約800萬人 （特別是在HIV高發(fā)地區(qū)，TB的發(fā)病率高） 我國約有5.5億人感染結(jié)核菌，現(xiàn)有活動性肺結(jié)核病人450萬，其中具有傳染性的病人150萬?；疾∪藬?shù)居世界第二，僅次于印度。結(jié)核病死亡率呈穩(wěn)定下降，但仍然很高，目前每年約有12萬人死于結(jié)核病，傳染病死亡中有2/3是由結(jié)核病引起的。,藥檢室,-世界和我國患病情況,藥檢室,化療時代前結(jié)核病的治療,1

3、9世紀(jì)療養(yǎng)法 1882年人工氣胸 1911年胸廓成形術(shù) 1933年人工氣腹法 1937年萎陷療法 1940年肺切除術(shù),20世紀(jì)30年代前：治療結(jié)核病主要采取休息、增加營養(yǎng)提高抵抗力、多吸新鮮空氣相結(jié)合的衛(wèi)生營養(yǎng)療法。由于缺乏有效的抗結(jié)核桿菌藥，其治療受到了根本性的限制，治愈率僅25%，死亡率位居所有疾病之首。 3050年代：以上述營養(yǎng)療法為基礎(chǔ)，用物理方法壓縮肺組織促進病灶愈合，治愈率上升至40%左右。,二 結(jié)核病治療進展,1944年鏈霉素 1946年對氨基水楊酸、結(jié)核胺 1950年乙胺丁醇 1951年異煙肼 1952年吡嗪酰胺 1955年環(huán)絲氨酸 1956年乙硫異煙胺、卡那霉素 1962年卷

4、曲霉素 1965年利福平,抗結(jié)核藥物的發(fā)現(xiàn),藥檢室,50年代后：隨著鏈霉素、異煙肼、利福平等大量抗結(jié)核藥的出現(xiàn)，化學(xué)療法逐漸成為治療結(jié)核病的主要手段，并且取得了前所未有的療效。治愈率曾達90%，甚至100%。,但近年來，由于多藥耐藥性結(jié)核桿菌的感染及治療不規(guī)范等多種原因，使結(jié)核病疫情回升，范圍變廣，重新成為危害人類健康的嚴(yán)重傳染病。,結(jié)核病患病率近年有所回升。,不同時期各類疾病致死率,藥檢室,3 . 24,三 抗結(jié)核病藥分類,1.根據(jù)臨床應(yīng)用情況可分為以下兩類： 第一線抗結(jié)核藥 藥物：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉 素、吡嗪酰胺 特點：療效高，不良反應(yīng)少，患者較易接受 應(yīng)用：大多數(shù)結(jié)核病人用一

5、線藥物可以治愈。 第二線抗結(jié)核藥 藥物：對氨水楊酸、乙硫異煙胺、卷曲霉素、卡那霉素、紫霉素 、環(huán)絲氨酸等 特點：抗菌作用弱或毒性較大 應(yīng)用：主要用于對第一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥性時的替換治療。,藥檢室,2 按成分可分為3類： （1）抗生素：鏈霉素是主要的抗結(jié)核病藥?？敲顾匾灿辛己玫目菇Y(jié)核病作用，但毒性大而少用。卷曲霉素是多肽類抗生素，專用于結(jié)核病，但毒性較大。利福霉素類中利福平已成為常用的抗結(jié)核病藥，利福定在國內(nèi)有較好的評價，它們還可以用于抗一些其他感染。環(huán)絲氨酸毒性較大因而已少用。 （2）合成藥物：有異煙肼及其類似物，乙胺丁醇，對氨基水楊酸，吡嗪酰胺，乙硫異煙胺及其類似物等，氨硫脲有一定療效，

6、但因毒性較大而少用。,藥檢室,（3）中草藥：一些中草藥有抗結(jié)核菌作用，如大蒜，百部等，主要作為輔助治療用。,藥檢室,國家基本藥物,2002年國家基本藥物文本規(guī)定抗結(jié)核藥物（含復(fù)合劑）共11種。 異煙肼，鏈霉素，利福平，利福噴汀，乙胺丁醇,吡嗪酰胺，對氨基水楊酸鈉，丙硫異煙胺 異煙肼利福平吡嗪酰胺復(fù)合劑,異煙肼利福平復(fù)合劑，異煙肼對氨基水楊酸鈉復(fù)合劑,結(jié)構(gòu)及名稱：,異煙肼（INH，isoniazid) 又稱雷米封(rimifon）,為異煙酸的酰肼類化合物，性質(zhì)穩(wěn)定，易溶于水。其療效高，毒性小，口服方便，價廉，是抗結(jié)核病的首選藥。,四 代表藥物,藥檢室,口服吸收快而完全，12h后血藥濃度達高峰。吸

7、收后廣泛分布于各種體液及細(xì)胞內(nèi)，腦脊液中藥物濃度與血漿中相似，容易滲入纖維化或干酪化的結(jié)核病灶中。藥物經(jīng)較長時間積累，可使病變組織中含量高于抑菌所需的量。異煙肼大部分在肝中代謝為乙?；悷熾潞彤悷熕岬?，代謝物及小量原形藥最終由腎排泄。 異煙肼乙?；乃俾适芑颊哌z傳因素的影響隨人種及個體而有所不同，分為快代謝型和慢代謝型，中國人中快代謝型者占50%，而慢代謝型者占26%，白種人中慢代謝型占50%60%。慢代謝型者肝中乙?；富钚缘?，服藥后異煙肼血藥濃度較高，尿中游離異煙肼亦較多，血漿半衰期約3h。而快代謝型者血漿半衰期約70min。由于異煙肼相對毒性較低，對快代謝型者給予足量藥物達到的治療效果與

8、慢代謝型者相等。肝功能不全者血漿藥物血漿半衰期可延長。,藥檢室,藥動學(xué),臨床應(yīng)用,抗菌機制,異煙肼對結(jié)核桿菌具有高度選擇性，抗菌力強(MIC為0.0250.05g/ml)，易穿透入細(xì)胞內(nèi)，對快速繁殖菌，間斷緩慢繁殖菌，緩慢繁殖菌均有殺菌作用。單用時結(jié)核桿菌易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性。與其他抗結(jié)核病藥聯(lián)用可延緩耐藥性產(chǎn)生，并使療效增強。 其抗菌機制與其抑制分枝菌酸的生物合成有關(guān)。分枝菌酸為分枝桿菌細(xì)胞壁的重要組成部分，只存在于分枝桿菌中，故異煙肼對結(jié)核桿菌具高度選擇性，而對其他細(xì)菌無作用。,屬一線抗結(jié)合病藥，除作為預(yù)防用藥單獨使用外，對治療各種類型結(jié)核病均與其他第一線藥物聯(lián)合應(yīng)用。

9、,藥檢室,作用特點,強效抗菌力強，對三種繁殖期細(xì)菌均有殺滅或抑制作用 高效對結(jié)核菌有高度選擇性，其抗菌機制是抑制分枝菌酸合成，只對結(jié)核桿菌有效。 全效穿透力強， .易滲入細(xì)胞內(nèi)，對細(xì)胞內(nèi)、外 .可滲入病灶（干酪化組織及空洞中） .可滲入關(guān)節(jié)腔，胸水、腹水以及腦脊液 中，對結(jié)腦、結(jié)胸有效 無交叉耐藥性,藥檢室,不良反應(yīng) 發(fā)生率與劑量有關(guān)，一般治療量下發(fā)生率低。 1神經(jīng)系統(tǒng)毒性 周圍神經(jīng)炎多見于劑量大，維生素戰(zhàn)缺乏者及慢乙?；突颊?。表現(xiàn)為四肢感覺麻木，反射遲鈍，共濟失調(diào)，隨后出現(xiàn)肌肉萎縮。發(fā)生的原理系由于異煙肼與維生素B6結(jié)構(gòu)相似，能競爭同一酶系或兩者相結(jié)合從尿排泄增多，導(dǎo)致維生素B6缺乏。預(yù)防

10、性地給予維生素B6不僅可以防止此種反應(yīng)，而且旦以大大減少其他神經(jīng)系統(tǒng)副作用如興奮、精神失常、或驚厥等的發(fā)生。 2過敏反應(yīng) 如發(fā)熱、皮疹、狼瘡樣綜合征等。,藥檢室,3肝毒性 肝細(xì)胞壞死可能與異煙肼的毒性乙酰化代謝產(chǎn)物有關(guān)，慢代謝型患者發(fā)生率更高。隨年齡增加，肝損害出現(xiàn)機會增多。用藥期間應(yīng)定期檢查肝功能，有肝病者慎用。 4其他 異煙肼是肝藥酶抑制劑，與其他藥合用應(yīng)引起注意，如可抑制苯妥英鈉羥化而導(dǎo)致苯妥英鈉毒性作用，尤其在慢代謝型者更常見 。,藥檢室,注意,預(yù)防性地給予維生素B6可以防止神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，每日用量10-20mg，分1-2次服。 1日300mg1次頓服或1周2次，1次0.6-0.8g給藥

11、可提高療效并減少不良反應(yīng)。 用藥期間注意檢查肝功能。肝功能不良，有精神病，癲癇病史和孕婦慎用。 可加強豆素類抗凝血藥，某些抗癲癇藥，降壓藥，抗膽堿藥，三環(huán)抗抑郁藥等的作用，合用時須在注意。 抗酸藥尤其是氫氧化鋁可抑制本品的吸收，不宜同用。,藥檢室,用法 口服：成人1次0.3g，1次頓服。對急性粟粒性肺結(jié)核或結(jié)核性腦膜炎，1次0.20.3g,1日3次。 靜脈注射或靜脈滴注：對較重度浸潤結(jié)核，肺外活動結(jié)核等，1次0.30.6g,加5%葡萄糖注射液或等滲氯化鈉注射液2040ml,緩慢推注。或加入輸液250500ml中 靜脈滴注。,藥檢室,劑型 片劑：每片0.05g;0.1g;0.3g。 注射液：每支

12、0.1g（2ml）。,藥檢室,利福平(RFP) 為利福霉素B的半合成衍生物、是桔紅色結(jié)晶粉末。和異煙肼一樣，都是目前治療結(jié)核病最有效的藥物。,藥檢室,口服吸收迅速而完全，24h血藥濃度達峰值，吸收后廣泛分布于全身，包括腦脊液，并可滲入細(xì)胞內(nèi)，結(jié)核空洞，痰液及胎兒體內(nèi)。主要經(jīng)肝代謝為脫乙?；睦Ｆ?，此種代謝物仍保留全部抗菌活性。重復(fù)口服利福平可誘導(dǎo)肝藥酶，加快自身及其他藥物的代謝。主要從膽汁排泄可形成肝腸循環(huán)。30%從尿中排泄，60%65%經(jīng)糞排泄。自1.55h不等，肝功能不全者咳延長，合并服異煙肼的慢代謝型患者縮短。服藥過程中，糞、尿、痰、唾液、汗液等均可染成桔紅色，宜事先告訴服藥者。對氨基

13、水楊酸可干擾利福平吸收，二者合用時，其服用應(yīng)間隔812h。,藥檢室,藥動學(xué),抗菌作用 為廣譜抗生素。對結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌、大多數(shù)革蘭氏陽性細(xì)菌，特別是金葡菌和腦膜炎奈瑟菌均有強大抗菌作用。對某些革蘭氏陰性細(xì)菌亦有抑菌作用。屬殺菌劑，對快速繁殖菌、間斷緩慢繁殖菌均有作用。其抗結(jié)核作用與異煙肼相近，而較鏈霉素強。在體外，利福平能增強鏈霉素及異煙肼的抗結(jié)核菌活性。,藥檢室,利福平通過與敏感細(xì)菌的RNA多聚酶-亞單位結(jié)合，抑制細(xì)菌的RNA合成起始階段，阻礙mRNA合成。它并不與DNA模板結(jié)合，故不抑制RNA鏈的延長。真核細(xì)胞內(nèi)RNA多聚酶不能與利福平結(jié)合，但在很高濃度對其可能抑制哺乳動物線粒體內(nèi)的RN

14、A多聚酶。單用利福平結(jié)核桿菌很易產(chǎn)生耐藥性，故需與其它藥合用，既可增強療效，又可延緩耐藥性產(chǎn)生。利福平與其他抗結(jié)核病藥無交叉耐藥性。,作用機制及耐藥性,藥檢室,臨床應(yīng)用,主要與其他抗結(jié)核病藥合用，治療各種結(jié)核病。亦可用于預(yù)防腦膜炎奈瑟菌及流感嗜血桿菌引起的腦膜炎。還用于治療麻風(fēng)病及用于耐藥性金葡菌感染。局部應(yīng)用于治療沙眼。,不良反應(yīng) 不良反應(yīng)雖多，但其發(fā)生率并不高，很少因之中斷治療。較常見的為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道刺激癥狀。少數(shù)病人可見肝毒性而出現(xiàn)黃疸，在慢性肝病患者、酒精成癮者、或與肝毒性藥物如異煙肼合用易致嚴(yán)重肝損害。過敏反應(yīng)如皮疹、藥熱等。感冒樣癥狀常見于間斷給藥(每周2次以下)

15、或每日劑量超過1.2g時，因此應(yīng)避免此種給藥方式。 利福平為肝藥酶誘導(dǎo)劑，可提高其他藥物的代謝，如與抗凝血藥、避孕藥、地高辛、普荼洛爾、酮康唑、維拉帕米、氟康唑、磺酰脲、皮質(zhì)激素等合用，可使它們的半衰期縮短，藥效明顯減弱。（案例分析） 孕婦及肝功能不良者慎用。,藥檢室,注意,1 與異煙肼合用，有協(xié)同作用，但肝毒性也加 強，應(yīng)注意。 2 與乙胺丁醇合用可能會加強視力損害。 3 肝功能不全者慎用。 4 其代謝產(chǎn)物為磚紅色，故可使糞、尿、淚、痰、汗液呈紅色，應(yīng)告知病人，以免病人驚慌。 5 食物干擾吸收食物和各種耐酸藥物，特別是含有鋁的耐酸藥物，可以干擾或延誤吸收空腹服用。,藥檢室,用法 肺結(jié)核及其他

16、結(jié)核?。撼扇耍诜?，1次0.450.6g , 1日1次。與早飯前服。療程半年左右；112歲兒童1次量為10mg/kg,1日2次；新生兒1次5mg/kg，1日2次。 其他感染：1日量0.61，分23次給予，飯前一小時服用。 沙眼及結(jié)膜炎：用0.1%滴眼液，1日46次。治療沙眼的療程為6周。,藥檢室,劑型 片劑：每片（粒）0.15g; 0.3g; 0.45g; 0.6g。 口服混懸液：20mg/ml。,藥檢室,異煙肼與利福平比較,藥檢室,乙胺丁醇（ethambutol）,系一水溶性、熱穩(wěn)定性的化合物。,藥檢室,藥動學(xué) 口服吸收良好，24h血藥濃度達高峰，體內(nèi)分布廣泛。血漿半衰期為34h，24h內(nèi)口

17、服量的3/4以原形在尿中排泄，另有15%以脫氫和脫羧代謝物形式排泄。腎功能不全者可致蓄積中毒，應(yīng)減少用量。 抗菌作用及應(yīng)用 對人型，牛型等各型結(jié)核桿菌具高度抗菌作用，對大多數(shù)耐異煙肼和鏈霉素的結(jié)核桿菌仍具抗菌活性。單用也可產(chǎn)生耐藥性，但較緩慢。主要與利福平或異煙肼等合用。由于毒性低，病人容易接受，基本上取代了對氨基水楊酸。最新研究認(rèn),為分枝桿菌菌體內(nèi)的阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶與細(xì)菌細(xì)胞壁合成有關(guān)。乙胺丁醇是此酶的抑制劑，因而具有殺菌作用。 不良反應(yīng) 一般不良反應(yīng)很少。最重要的副作用為視神經(jīng)炎，表現(xiàn)為視力下降，視野縮小，紅綠色盲，為劑量依賴性及可逆性改變。及早發(fā)現(xiàn)、停藥后即可恢復(fù)正常。此外，還可發(fā)生外周

18、神經(jīng)炎，降低腎分泌尿酸能力，出現(xiàn)血中尿酸鹽濃度升高等。,鏈霉素（streptomycin）,1944 為治療TB的第一個藥物,藥檢室,第一個臨床有效的抗結(jié)核病藥，體外殺菌，但在體內(nèi)為抑菌作用。由于穿透力差，不能進入活細(xì)胞，故作用較異煙肼，利福平弱。單用可迅速產(chǎn)生耐藥性，再加上本身毒性較大，需與其他藥物合用，既避免產(chǎn)生耐藥性，又提高療效。雖仍是第一線藥，但是一線藥中最少應(yīng)用者。一般聯(lián)合應(yīng)用三種藥物(其中之一為鏈霉素)治療最嚴(yán)重的結(jié)核病如播散性結(jié)核及結(jié)核性腦膜炎。,吡嗪酰胺（pyrazinamide）,為合成的煙酰胺吡嗪類似物，性質(zhì)穩(wěn)定，微溶于水。,藥檢室,口服迅速吸收，廣泛分布于全身，2h后血藥

19、濃度達高峰。先水解為吡嗪酸再經(jīng)肝代謝為5-羥比嗪酸，然后主要經(jīng)腎排泄，血漿半衰期為6h。在體內(nèi)輕度酸性條件下具殺菌作用。單用易產(chǎn)生耐藥性，作用機制不清。不良反應(yīng)多，主要為肝損害，肝功能不良者禁用。其他還可見高尿酸血癥、關(guān)節(jié)痛、厭食、惡心、嘔吐、排尿困難、不適、發(fā)熱等。 吡嗪酰胺在多種藥物短期(6個月)聯(lián)合治療結(jié)核病時已成為一種重要藥物。,其他抗結(jié)核病藥,丙硫異煙胺 prothionamide 同乙硫異煙胺一樣均為異煙酸衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與作用機制均與異煙肼類似，但抗菌活性較低。某些對異煙肼、鏈霉素和對氨基水楊酸耐藥的菌株仍可對本品敏感?？诜蘸茫w內(nèi)分布廣，腦脊液中可達有效濃度。不良反應(yīng)較多，

20、王要有胃腸遁反應(yīng)，周圍神經(jīng)炎及肝損害，偶見精神障礙。為二線抗結(jié)核藥，只有在一線藥物無效或有禁忌證時，才可與其他藥物合并應(yīng)用。,藥檢室,對氨基水楊酸 pama aminosalicylic acid(PAS) 屬葉酸合成抑制劑，對結(jié)核分枝桿菌僅具抑菌作用. 其鈉鹽和鈣鹽口服吸收快而完全，體內(nèi)分布廣，但不易透入腦脊液及細(xì)胞內(nèi)。對結(jié)核桿菌僅具抑菌作用，作用較異煙肼及鏈霉素弱。單用療效很小，也會產(chǎn)生耐藥菌株，但出現(xiàn)較鏈霉素慢。聯(lián)合用藥抗菌作用增強，且延緩耐藥性產(chǎn)生。不良反應(yīng)較多，發(fā)生率為10%30%，主要為胃腸道反應(yīng)，如厭食、惡心、嘔吐、腹痛及腹瀉，病人順應(yīng)性差。其次為皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等過敏反應(yīng)。也

21、可見白細(xì)胞減少、血小板減少癥，偶見溶血性貧血。屬二線藥物，其重要性已大大降低。,利福噴汀 rifapentine和利福定rifandin 均為利福霉素衍生物。它們的抗菌譜同利福平，而抗菌活性分別比利福平強8倍和3倍以上，利福噴汀治療劑量與利福平相同，但每周用藥12次。利福定的治療劑量僅為利福平的1/21/3。其 分別為30h及5h。與其他抗結(jié)核藥如異煙肼、乙胺丁醇、鏈霉素等有協(xié)同抗菌作用。不良反應(yīng)同利福平。,抗結(jié)核藥作用機制總結(jié),抑制結(jié)核菌蛋白合成：鏈霉素，卡那霉素，卷曲霉素，紫霉素 干擾結(jié)核菌代謝：異煙肼，對氨水楊酸鈉 阻礙細(xì)胞壁合成：乙硫異煙胺，環(huán)絲氨酸，乙胺丁醇 阻礙RNA合成：利福平

22、機制尚未完全清楚：氨硫脲，吡嗪酰胺,抗結(jié)核病藥的用藥原則,早期 聯(lián)合 足量 規(guī)律 全程,(1)早期主要是滲出反應(yīng),組織破壞少,可恢復(fù)性大. (2)病灶供血豐富,藥物易透入細(xì)胞 (3)細(xì)菌生長繁殖旺盛,代謝活躍,對藥物敏感,(1)抗菌機制不同,互相補充,增強療效 (2)減少藥量,減少毒性 (3)防止和延遲抗藥性發(fā)生,結(jié)核病為慢性病，需長期治療。不規(guī)則或不適當(dāng) 的治療如病人的順應(yīng)性差，由于過敏或毒性反應(yīng) 中斷治療，或治療方案不恰當(dāng)而產(chǎn)生耐藥性，原 發(fā)耐藥菌感染等，均可造成治療失敗。,藥檢室,國際防癆和肺病聯(lián)合會治療委員會推薦“標(biāo)準(zhǔn)6個月方案（2HRZ/4HR） ”適用于單純性肺結(jié)核病的初治： 強化

23、期2個月，使用異煙肼（H），利福平(R), 吡嗪酰胺（Z）治療；繼續(xù)期4個月，使用異煙肼，利福平治療。,標(biāo)準(zhǔn)6個月方案（2HRZ/4HR）,化療方案 （異煙肼（H，INH）利福平（R，RFP）鏈霉素（S，SM） 吡嗪酰胺（Z，RZM）乙胺丁醇（E，EMB）對氨水楊酸（P，PAS） ） 短期療法 (69個月) 利福平和異煙肼聯(lián)合（R+H），用于單純性結(jié)核的初治。 病情嚴(yán)重應(yīng)采用三聯(lián)甚至四聯(lián)。（H+R+S+E） 長程療法或間歇療法 傳統(tǒng)的治療方案（S+H+PAS），18-24個月。 急性期每日用藥，鞏固期間歇用藥。,一、短程化療的有效性,英國Fox教授首創(chuàng)短程化療研究，先后進行了五次短化研究，設(shè)計

24、了26套短程化療方案。 研究結(jié)果，6個月短程化療方案療程結(jié)束時痰菌陰轉(zhuǎn)率達到97%以上，停止化療后隨訪2年細(xì)菌學(xué)復(fù)發(fā)率在3%以下。,藥檢室,化療4周減少至0.25,化療后結(jié)核桿菌呈對數(shù)減少以至消失，降低了傳染性。,化療2周后減少至5,化療前每ml細(xì)菌數(shù)106107,1976年Yeager報告對痰菌陽性病人在化療前后做結(jié)核桿菌培養(yǎng)的定量分析,化療前后結(jié)核桿菌的定量分析,藥檢室,短程化療的有效性,中國短化研究，滿療程痰菌陰轉(zhuǎn)率為97% 短化開始后第2個月的痰菌陰轉(zhuǎn)率愈高，復(fù)發(fā)率愈低；2個月痰菌陰轉(zhuǎn)愈低，則復(fù)發(fā)率愈高 SHRZ四藥聯(lián)用方案的2個月痰菌陰轉(zhuǎn)率一般在90%以上；SHR三藥聯(lián)用2個月痰菌陰

25、轉(zhuǎn)率較低，一般在70%80%左右 不含R的三藥聯(lián)用如SHT、SHE方案2個月陰轉(zhuǎn)率更低；二藥聯(lián)用的2個月陰轉(zhuǎn)率很低，一般只有40%60%左右,藥檢室,二、現(xiàn)有規(guī)范治療方案的適用性,“早期、聯(lián)用、適量、規(guī)律、全程” 是化療成功的重要原則。 應(yīng)當(dāng)選用高效、敏感、低毒的藥物，方案中至少應(yīng)包含3種殺菌藥物，異煙肼和利福平是最重要的基本藥物，再加吡嗪酰胺等藥聯(lián)用，針對三種菌群，殺菌滅菌，防止復(fù)發(fā)，構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)短化方案。,藥檢室,現(xiàn)有規(guī)范治療方案的適用性,我國初治涂陽肺結(jié)核治療方案 2 H3R3Z3E3/4H3R3 治愈率在90 %以上，說明標(biāo)準(zhǔn)短化方案的有效性和可行性,藥檢室,下列情況下標(biāo)準(zhǔn)短化方案的適用性

26、受到限制：,耐藥和多耐藥病例以及對利福平禁忌的病例； 肺外結(jié)核； 合并矽肺， 糖尿病，免疫低下、缺陷； 病情嚴(yán)重的病例。,藥檢室,復(fù)治涂陽肺結(jié)核化療方案,2 H3R3Z3E3S3/6H3R3 E3短化方案 在實施結(jié)核病控制項目的初期，大多數(shù)病人沒有接受過規(guī)范化治療，這個方案是合理和有效的 項目持續(xù)長期實施后，對于曾經(jīng)在項目中接受過規(guī)范化治療而沒有治愈或復(fù)發(fā)，出現(xiàn)耐藥的病人，這個方案顯然是不合理和缺乏有效性 有必要對2 H3R3Z3E3S3/6H3R3 E3短化方案的適用對象予以重新界定，并提出有關(guān)的調(diào)整方案以適用于其他病人。,藥檢室,初治涂陰肺結(jié)核短化方案,我國初治涂陰肺結(jié)核病例采用2H3R3

27、Z3/4H3R3短化方案，也有不合理之處，有關(guān)專家已提出予以修改，亦應(yīng)在適當(dāng)時機予以調(diào)整。,藥檢室,三、每日用藥和間歇用藥,東非的研究表明2SHRZ/4HR短化方案的復(fù)發(fā)率最低，為最佳方案。 推薦在具有高度起始耐藥地區(qū)采用2EHRZ/4HR或2SHRZ/4HR。 適時地全面衡量每日用藥和間歇用藥方案的各種優(yōu)點和不足，考慮是否有把間歇用藥調(diào)整為每日用藥的必要。,藥檢室,四、如何選用二線藥,我國常用的抗結(jié)核二線藥為卡那霉素、卷曲霉素、丁胺卡那、喹諾酮類（氧氟沙星和左氧氟沙星）、丙硫異煙胺（1321th）、對氨水楊酸鈉、對氨水楊酸異煙肼等。,藥檢室,如何選用二線藥,二線藥的使用上存在著兩方面的問題

28、一是用藥指征不明確，經(jīng)常見到使用二線藥時沒有掌握好用藥的目的，往往對初治病人在使用2 H3R3Z3E3/4H3R3方案時加用喹諾酮類或?qū)Π彼畻钏岙悷熾禄驅(qū)Π彼畻钏徕c等 另一方面是當(dāng)前我國大多數(shù)基層不具備做結(jié)核菌培養(yǎng)和藥物敏感性試驗的條件，對于可能耐藥的結(jié)核病人在沒有藥物敏感試驗結(jié)果的情況下，無從選擇敏感藥物進行有針對性的二線藥治療。,藥檢室,正確管理下二線抗結(jié)核藥物的MDR-TB治療方案,藥物的層次:,一線抗生素,注射用藥物,喹諾酮類藥物,二線抗生素,療效不確切的藥物,H R Z E,SM KM CM AMK,CPX 環(huán)丙沙星 OFX 氧氟沙星 LFX 左氧氟沙星 MFX 莫西沙星 GFX 加

29、替沙星,PAS 對氨水楊酸鈉 CS 環(huán)絲氨酸 Eto 乙硫異煙胺 /Pto 丙硫異煙胺,未被推薦為常規(guī)用藥(氨芐青霉素/克拉維酸, 氨苯吩嗪,克拉霉素),五、認(rèn)識和面對藥物不良反應(yīng),抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率排序為胃腸道反應(yīng)、肝損害、關(guān)節(jié)損害、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、過敏反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)、腎損害等，其中以胃腸道反應(yīng)所占比例較大，肝損害最為重要，其它不良反應(yīng)極少見。,藥檢室,抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)處理原則,了解各種藥物所致的不良反應(yīng)的可能性，采取相應(yīng)措施，預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生 化療中必須嚴(yán)密觀察各種藥物所致的不良反應(yīng) 依據(jù)臨床情況及時進行客觀指標(biāo)的復(fù)查 一旦出現(xiàn)異常予與相應(yīng)處理,藥檢室,抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)處理

30、原則, 輕微反應(yīng)者、可遵醫(yī)囑對癥治療并于嚴(yán)密觀察下繼續(xù)用藥或暫時停藥。 嚴(yán)重反應(yīng)者、立即停用抗結(jié)核藥物，視病情輕重積極給予相應(yīng)處理或搶救、直至不良反應(yīng)消失。 對任何表現(xiàn)形式的藥物過敏反應(yīng)，及導(dǎo)致各種臟器中毒損害時，停用相應(yīng)藥物并更改治療方案。,藥檢室,認(rèn)識和面對藥物不良反應(yīng),異煙肼(300mg/d)單藥的肝損發(fā)生率為0.52 %；利福平單藥引起的肝損害發(fā)生率與劑量有關(guān)，10mg/kg-1.d-1上升至23.5%； 常規(guī)治療劑量兩藥聯(lián)用(H+R)轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率從10%，個別報道高達30%。也有不少文獻報道H與R聯(lián)用并不增加肝損害。,藥檢室,認(rèn)識和面對藥物不良反應(yīng),吡嗪酰胺(Z)大劑量時肝損害發(fā)

31、生率高達15%；但常規(guī)治劑量如35mg/kg-1.d-1，45mg/kg-1一周2次或70mg/kg-1一周一次時，均未見嚴(yán)重肝損害。 有報道含H.R.Z短化方案的肝損率僅為0.2%2.8%，并不比不含Z的治療方案高。,藥檢室,認(rèn)識和面對藥物不良反應(yīng),肝損害除藥物因素外，還與病人自身肝臟有無潛在疾患有關(guān)。 含鏈霉素方案的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)增加，位聽神經(jīng)和腎損害發(fā)生率增加，病人順從性差，而乙胺丁醇與鏈霉素療效相近，初治肺結(jié)核治療方案以乙胺丁醇替代鏈霉素，除可避免注射痛苦，減少交叉感染外，有效地防止了鏈霉素的不良反應(yīng),藥檢室,認(rèn)識和面對藥物不良反應(yīng),總的來說，抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)不多見，一般不影響短

32、化的推廣應(yīng)用，但應(yīng)引起注意，特別要注意低體重病人進行抗結(jié)核治療時的“適量”原則的掌握，避免由于藥物過量而致的藥物不良反應(yīng)。 應(yīng)考慮藥物包裝也要有利于“適量”原則，除了通用的統(tǒng)一劑量的包裝外，在結(jié)核病控制項目中可以考慮提供一定數(shù)量的可分裝藥品，以滿足“適量”原則的需求。,藥檢室,認(rèn)識和面對藥物不良反應(yīng),此外，為及時發(fā)現(xiàn)少數(shù)人的藥物不良反應(yīng)，針對其中最為重要的肝損害是否應(yīng)對結(jié)核病控制項目中的肺結(jié)核病人進行常規(guī)肝功能檢查，也應(yīng)引起有關(guān)方面的重視.,藥檢室,常用抗結(jié)核藥及其劑量、不良反應(yīng)總結(jié),（1）異煙肼（H，INH） 完全殺菌劑，主要副作用有肝損害、多神經(jīng)炎、 CNS障礙。 （2）利福平（R，RFP

33、） 完全殺菌劑。主要副作用有肝損害、過敏反應(yīng)等。 （3）鏈霉素（S，SM） 半殺菌劑。主要副作用有聽N損害和前庭功能失調(diào)。 （4）吡嗪酰胺（Z，RZM） 殺菌劑。主要副作用有肝損害、胃腸道反應(yīng)關(guān)節(jié)痛等。,藥檢室,（5)乙胺丁醇（E，EMB） 抑菌劑，副作用少，偶有視N炎，影響視力和對顏色的辯別。 （6）對氨基水楊酸鈉（P，PAS） 抑菌劑，主要副作用是胃腸道不適、過敏反應(yīng)。,藥檢室,案例分析,案例一 利福平致癲癇發(fā)作 基本情況 患者：，男，50歲。有癲癇病史，因肺結(jié)核入院治療。十余年來，一直服用苯妥英鈉，癲癇控制良好?，F(xiàn)為治療肺結(jié)核，開始服用利福平450mg/d,異煙肼300mg/d，乙胺丁醇

34、750mg/d，一周后出現(xiàn)癲癇發(fā)作。會診后減少利福平用量，300mg/d，癲癇得以控制。,藥檢室,原因 苯妥英鈉口服后在肝藥酶的作用下，經(jīng)過一系列的過程被代謝（約50%的苯基被羥化生成5-對羥基-5苯基乙內(nèi)酰脲，在與葡萄糖醛酸結(jié)合后被代謝），而這些過程可由于與利福平（酶誘導(dǎo)劑）的合用而加快，以致苯妥英鈉血藥濃度降低，癲癇發(fā)作。,藥檢室,注意 應(yīng)用苯妥英鈉控制癲癇穩(wěn)定的患者，加用利福平時，利福平可加強苯妥英鈉在肝臟中的代謝，故二者合用應(yīng)定期測定苯妥英鈉的血藥濃度，并密切觀察癲癇控制的情況，并相應(yīng)調(diào)整藥物的劑量。 酶誘導(dǎo)作用是一個復(fù)雜的、與藥物劑量相關(guān)的現(xiàn)象，當(dāng)誘導(dǎo)物在細(xì)胞的核內(nèi)受體或調(diào)節(jié)位點上達

35、到一定的濃度后，可使mRNA上調(diào)，酶蛋白合成增加。誘導(dǎo)物的劑量和半衰期決定了酶誘導(dǎo)過程，通常需要數(shù)日或數(shù)周，誘導(dǎo)劑撤藥后則需要相應(yīng)的時間方可恢復(fù)。,藥檢室,小結(jié) 1 臨床有重要意義的產(chǎn)生酶誘導(dǎo)作用的藥物： 利福平、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、格魯米特、 安替比林、 灰黃霉素等。 2 當(dāng)與酶誘導(dǎo)劑合用時，注意增加被誘導(dǎo)底物的劑量， 而當(dāng)誘導(dǎo)劑撤要后，又要減少被誘導(dǎo)藥物（底物）的劑量。,藥檢室,案例二 昂丹司瓊和利福平合用 致昂丹司瓊作用減弱 基本情況 患者：，男，58歲。腦腫瘤手術(shù)后放射治療，為控制放療導(dǎo)致的嘔吐，醫(yī)生予昂丹司瓊8mg/d,p.o.,q.d.。在放療第二療程時，因感染醫(yī)生處方利福

36、平、頭孢呋辛，同時處方量昂丹司瓊8mg/d,p.o.,q.d.防止嘔吐，結(jié)果無效，加大劑量到16mg/d,p.o.,q.d.，嘔吐控制。,藥檢室,原因 昂丹司瓊主要在肝臟經(jīng)羥化、去甲基化等氧化后，形成葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合物從尿中排泄。氧化代謝中有CYP1A1 、 CYP1A2 和CYP3A等酶的參與，而利福平可以誘導(dǎo)這些酶，所以，利福平誘導(dǎo)酶的表達后，昂丹司瓊的吸收減少，清除率增加，導(dǎo)致血藥濃度急劇下降，作用消失。 Villikka 等以健康人為對象研究了利福平（600mg/d,5天）對口服昂丹司瓊（8mg/1次）和靜脈給藥時（ 8mg/1次）的藥代動力學(xué)的影響。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利福平使昂丹司瓊的

37、吸收減少30%，消除半衰期平均縮短72%，另一方面，清除率平均增加83%。,藥檢室,注意 使用利福平的患者，當(dāng)需要合并服用昂丹司瓊時，后者的用量要增加，或換用其他止吐藥。但其他5-HT3受體拮抗劑格雷司瓊、托烷司瓊等也有可能被CYP代謝。 2 利福平主要與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合用于結(jié)核病初始與復(fù)治，包括結(jié)核性腦膜炎的治療。亦可與其他藥物合用與麻風(fēng)不典型分支桿菌感染的治療。,藥檢室,3 服用利福平期間，排泄物 痰 汗液及眼淚呈橘紅或紅棕色，鞏膜黃染，均為藥品本身的顏色，并非不良反應(yīng)。發(fā)藥死給予充分的交代，減少因此該患者造成的心理負(fù)擔(dān)。 小結(jié) 一般感染不主張使用利福平，一方面是因為利福平為強的CYP3A

38、4活性的誘導(dǎo)劑，另一方面是利福平單獨使用非常容易產(chǎn)生耐藥。,藥檢室,案例三 鈣拮抗劑和利福平 合用致血壓升高 基本情況 硝苯地平和利福平聯(lián)合應(yīng)用（正常血壓 140160/8090mmHg ） 患者： ，72歲，女，患原發(fā)性高血壓。5年前應(yīng)用硝苯地平治療高血壓，血壓控制良好。為治療腹膜結(jié)核，開始服用利福平（450mg/d），異煙肼（300mg/d）,乙胺 丁醇（750mg/d）,血壓兩周內(nèi)升高到200/110mmHg。,藥檢室,尼群地平和利福平聯(lián)用 患者： ，62歲，男性，患高血壓。持續(xù)服用降壓藥20年。因咳嗽，疲勞無力，體重下降入院。入院后，血壓上升到190/90mmHg，給予硝苯地平緩釋制劑

39、40mg/d，血壓下降到170/80。痰培養(yǎng)檢出結(jié)核桿菌，開始服用利福平（450mg/d），異煙肼（300mg/d）,乙胺 丁醇（750mg/d）,10天后血壓升高到185/90mmHg。,藥檢室,原因 利福平為CYP3A4酶誘導(dǎo)劑，而二氫吡啶類鈣拮抗劑通過CYP3A4酶代謝，利福平的酶誘導(dǎo)作用加速二氫吡啶鈣拮抗劑的代謝，從而使二氫吡啶類鈣拮抗劑的降壓效果下降。,藥檢室,小結(jié) 已報道的與利福平合并用藥而使療效減弱的降壓藥 鈣拮抗劑：維拉帕米 硝苯地平 尼索地平 尼群地平 .a1受體阻斷劑：布拉唑嗪 B受體阻斷劑：美托洛爾 普萘洛爾 ACEI: 依那普利,藥檢室,某院在2002年2007年診治肺

40、結(jié)核3875例，期間發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)患者465例，占同期收治患者的12%。經(jīng)過健康教育和調(diào)整化療方案，輔助治療及停藥等對癥處理，大部分患者都順利完成方案，達到預(yù)期治療目的。 1 臨床資料 465例中男性343例，女性122例，50歲以上不良反應(yīng)發(fā)生率高達17%，較50歲以下年齡組高。 2 治療方案初治：2H3R3Z3E3/4H3R3等，復(fù)治：2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3等，難治病例采用個體化治療方案，個體化治療方案根據(jù)既往抗癆史選擇上述藥物和力克肺疾（氨基水楊酸異煙肼），丁胺卡那等制定。,3 藥物不良反應(yīng)處理對策3.1重視健康教育、首診醫(yī)師督導(dǎo) 首診醫(yī)師應(yīng)耐心詳細(xì)地全面做好化療

41、前的宣教，使病人能夠主動配合治療，及時反映服藥后情況。首診醫(yī)師督導(dǎo)可以密切醫(yī)患關(guān)系，從而讓首診醫(yī)師及時了解掌握病人服藥情況、及早發(fā)現(xiàn)和處理藥物不良反應(yīng)，防止嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。 3.2不同類型藥物不良反應(yīng)的處理對策3.2.1 胃腸道反應(yīng) 輕度胃腸道反應(yīng)患者169例，改為晚上睡前服藥和/或加用助消化藥物如嗎叮啉等，不需停藥觀察。較重的胃腸道反應(yīng)103例，停用抗結(jié)核藥物，待胃腸道功能恢復(fù)正常后，再重新調(diào)整化療方案，可選擇對胃腸道反應(yīng)較小的藥物或者可用肌注、靜脈注射方式給藥。,3.2.2 肝功能損害 在治療處理上，輕度肝損害只需加用保肝藥物治療，注意近期復(fù)查肝功能，不影響化療效果。 對中度肝損害可以

42、先停用對肝臟損害的部分抗結(jié)核藥物，同時加用保肝藥，定期復(fù)查肝功能，待肝功能恢復(fù)正常，重新調(diào)整化療方案，選用對肝臟損害小的抗結(jié)核藥物進行化療，視病情適當(dāng)延長12月化療時間，均達到預(yù)期化療效果。 對重度肝損害，必須立即停用所有抗結(jié)核藥物、住院觀察治療避免因肝損害導(dǎo)致肝功能衰竭、肝昏迷等。 本組16例重度肝損害患者經(jīng)停用所有抗結(jié)核藥物和住院36周治療，肝功能均恢復(fù)正常，出院后均給予調(diào)整化療方案，視病情適當(dāng)延長化療時間，除2例患者中斷治療外基本達到預(yù)期化療效果。,3.2.3 過敏反應(yīng) 本組61例，其中各種皮疹46例、藥物性發(fā)熱15例。25例為輕度皮疹，經(jīng)加用撲爾敏、維生素C，繼續(xù)原抗癆方案治療，皮疹消

43、退；13例為中度皮疹，經(jīng)停藥后使用抗過敏及外用藥治療皮疹消退，之后重新調(diào)整抗癆方案，完成治療；8例重度皮疹，給用大量維生素C、激素、撲爾敏、復(fù)方甘草酸銨注射液、抗生素，能量合劑、氨基酸，外用爐甘石洗劑、皮炎平，少量鎮(zhèn)靜劑等治療護理。8例患者病情逐漸好轉(zhuǎn)，6例皮疹消退，2例病人持續(xù)12月皮疹才消退。藥物性發(fā)熱15例，停用相應(yīng)藥物后體溫降到正常。,3.2.4 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 本組49例，其中36例由INH引起出現(xiàn)周圍感覺神經(jīng)病變，使感覺異常及明顯肌乏力，可口服維生素B6 10mg，qd；位聽神經(jīng)損害5例，其中4例由鏈霉素引起，1例由丁胺卡那霉素所致，停藥后聽力逐漸恢復(fù)，下降不明顯；視神經(jīng)損害3例，由

44、乙胺丁醇引起，停藥后視力逐漸恢復(fù)；神經(jīng)精神癥狀5例均由INH引起，經(jīng)加用大劑量的維生素B6、維生素B1、甲鈷胺治療，癥狀好轉(zhuǎn)。 3.2.5 血液系統(tǒng)損害 本組共45例，經(jīng)用升血小板白細(xì)胞藥物治療病情好轉(zhuǎn)，達到預(yù)期化療效果。,3.2.6 本組有38例出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，停用吡嗪酰胺后大部分患者關(guān)節(jié)疼痛減輕，個別患者關(guān)節(jié)疼痛持續(xù)半年之久，處理：查尿酸，如增高停用吡嗪酰胺，加用別嘌醇、丙磺舒、阿司匹林等治療（治療結(jié)果？）。 3.2.7 腎功能不全13例，輕度腎功能不全加用保腎康、包醛氧淀粉治療，注意近期（12周）復(fù)查腎功能，腎功能均恢復(fù)正常，不影響化療。中重度腎功能不全停用相應(yīng)藥物、調(diào)整化療方案，同時加用

45、保腎康、包醛氧淀粉治療，13例患者順利完成療程，達到預(yù)期化療效果。,3.2.8 乳腺增生5例，4例由INH引起，停藥半個月后癥狀消失。在停藥3540日時再服INH，均在79日后出現(xiàn)相同癥狀，繼續(xù)使用INH并加服B族維生素治療，癥狀逐漸消失。1例由RFP引起，表現(xiàn)為乳房脹痛并可觸及結(jié)節(jié)，停藥后疼痛減輕，結(jié)節(jié)消失。再試服上述癥狀重現(xiàn)。后改用利福噴丁未見上述癥狀出現(xiàn)。 3.2.9 流感樣綜合征2例，由RFP引起，予頭孢氨噻肟及頭孢三嗪抗感染治療無效，停用全部抗結(jié)核藥第4日體溫正常，癥狀消失，除RFP外陸續(xù)試用其他抗結(jié)核藥物，均未發(fā)生類似反應(yīng)。3.2.10 類赫氏反應(yīng)1例，給予消炎痛對癥處理繼續(xù)原方案

46、治療后好轉(zhuǎn)。,總之，治療管理結(jié)核病人期間務(wù)必重視健康宣教、加強督導(dǎo)，早期發(fā)現(xiàn)和及時正確處理藥物不良反應(yīng)，利于結(jié)核病控制。,抗結(jié)核病藥的最新進展,（回到第九頁。） -“多藥耐藥性結(jié)核桿菌的感染及治療不規(guī)范等多種原因，使結(jié)核病疫情回升，范圍變廣，重新成為危害人類健康的嚴(yán)重傳染病”。 前面所講“用藥原則及治療方案”解決了治療不規(guī)范的問題，接下來我們探討一下耐藥性結(jié)核桿菌的問題。,近年結(jié)核病呈上升趨勢，尤其耐藥結(jié)核病及結(jié)核菌與艾滋病毒雙重感染病例的增多，給結(jié)核病的控制增加了難度，耐藥菌株使得許多抗結(jié)核藥物變得無效，而可供選擇的高效抗結(jié)核新藥又較少，因此，研究和開發(fā)抗結(jié)核新藥和新劑型迫在眉睫。 結(jié)核分枝

47、桿菌主要寄生于正常細(xì)胞內(nèi)并有一定的耐藥性，要殺滅細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核菌必須在細(xì)胞內(nèi)達到一定的抗結(jié)核藥物濃度。而抗結(jié)核藥物的口服制劑常先受到首過效應(yīng)的影響并在全身循環(huán)中經(jīng)過蛋白結(jié)合、代謝、排泄及分解等過程，只有少量藥物才能到達靶組織、靶器官、靶細(xì)胞。要提高靶區(qū)的藥物濃度就必須增加劑量從而也增大了藥物的全身毒副作用。而靶向制劑具有定向釋放藥物，增加病變部位及細(xì)胞內(nèi)藥物濃度、提高藥效、降低毒副作用等特點，因此認(rèn)為抗結(jié)核藥物靶向制劑有臨床應(yīng)用價值和發(fā)展前景。,2種抗結(jié)核藥物靶向制劑的研究概況,抗結(jié)核藥物微球的研究 硫酸鏈霉素為抗結(jié)核的重要藥物，注射后主要濃集于肝，且對耳、腎等有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，為提高療效并降低

48、毒副作用，研究了肺靶向鏈霉素一明膠微球。將藥物與明膠制成水溶液，再在含乳化劑的蓖麻油中做成WO型乳狀液，用甲醛異丙醇溶液交聯(lián)固化成球，所得微球平均體積徑9.7m，在715 m范圍的占96.9，微球總的載藥量為55.84，其中表面載藥量為40.15，球內(nèi)載藥量為15. 69。體外釋藥符合Higuchi方程，t1/28.6h。家兔體內(nèi)分布以肺內(nèi)微球最多，肺靶向效果明顯。含藥量為溶液藥量23的微球，對小鼠肺結(jié)核的治療作用明顯優(yōu)于溶液。,魏樹禮等則研制了鏈霉素-白蛋白微球，將藥物與白蛋白制成水溶液，再在含分散劑的氯仿和甲苯混合溶劑中制成乳狀液，用戊二醇飽和的甲苯溶液交聯(lián)固化成球，所得微球平均直徑14.

49、9m，載藥量為20.3。體外釋藥和大鼠體內(nèi)分布行為與鏈霉素-明膠微球相似，并發(fā)現(xiàn)微球在臟器的分布與其粒子大小有密切關(guān)系，平均粒徑為 14.9m的微球（用I標(biāo)記）于肺、肝、腎、脾的放射性分別為259 92，19.0，45.8，11.3cpmmg，而平均直徑為10.9m的微球在肺組織的分布則相對下降，其他組織分布則升高。 用明膠海綿栓塞支氣管動脈，對大咯血肺結(jié)核有較高的止血成功率，而明膠微球較明膠海綿有更好的柱塞效果，在體內(nèi)能維持更長的時間，目前正在研制載抗結(jié)核藥物的明膠栓塞微球，使之具有止血與化療雙重效果，為大咯血肺結(jié)核患者的治療提供新的療法。,抗結(jié)核藥物脂質(zhì)作的研究 文獻報道用甘油磷脂、膽堿磷脂及膽固醇制備了鏈霉素（SM）脂質(zhì)體，前者用不同摩爾比的基質(zhì)，以兩種方法分