高血壓病的藥物治療新進展

1、高血壓的藥物治療新進展【摘要】雖然高血壓治療已有巨大進步，但控制率仍不理想，單一藥物治療有一定局限性，聯合用藥近年來受到廣泛關注，高血壓的診治觀念得到了更新，高血壓病不僅是血液動力學異常疾病，而且也伴隨脂肪、糖代謝紊亂和心、腦、腎等靶器官的不良重塑。因此治療要在有效控制血壓水平的同時，改善上述諸代謝紊亂，預防和逆轉靶器官的不良重塑，這是降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生和病死率的關鍵。本文對此作以綜述并對高血壓病的藥物治療新進展做了介紹。近年來隨著大規(guī)?？垢哐獕号R床試驗的開展和心血管分子生物學研究的進展，高血壓的傳統(tǒng)認識得到了更新，循證醫(yī)學已成為共識?！娟P鍵詞】 抗高血壓藥物；心血管；理想靶血壓水平 1、

2、 高血壓降壓目標降壓目標即理想血壓水平，應將血壓降到最大能耐受程度，在此水平上心血管并發(fā)癥的危險程度最低。血壓下降到138/83 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時，心血管事件的發(fā)生率最低。血壓下降到此水平以下也是非常安全的。 2、高血壓患者的藥物治療2.1 初始藥物治療和藥物聯合應用2.1.1 初始藥物治療原則上應該根據患者的情況選擇不同的藥物，而不強調一線藥物的作用，堅持以個體化為治療準則。WHOISH認為任何一類均可作初始藥物，使用順序如下：利尿劑、阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、鈣拮抗劑、阻滯劑。美國國家聯合委員會(JNCVI)報告指出：患者的初始治療，如果沒有用其他藥物指

3、征，應該選擇利尿劑或阻滯劑，因為這兩種藥物能夠顯著降低患者的發(fā)病率和病死率。不耐受或無效時，再使用鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、阻滯劑。2.1.2 長效藥物 新的WHO-ISH高血壓治療指南在藥物劑型上提倡一天一次的長效制劑，其優(yōu)點在于：患者易于接受；比短效制劑降壓更持續(xù)、更平穩(wěn)，并有可能保護靶器官；服用長效制劑能避免服用短效藥物的患者，因漏服或在夜間可能出現突發(fā)性血壓升高而導致心血管性猝死的危險性增高。2.1.3 小劑量聯合用藥 藥物治療從小劑量開始以減少不良反應，如果患者對單一藥物有較好反應，但血壓未能達到目標，應當在患者能夠很好耐受的情況下增加該藥物的劑量，可以通過聯合用藥最大程度地

4、降低血壓，將可能存在的與劑量相關的副作用減少到最小。如果一個藥物的療效反應很差，或是耐受性差，可換另一類型藥物，而非加大第一個藥物劑量或加用第2個藥物。 2.2 抗高血壓藥物評價2.2.1 利尿劑 小劑量噻嗪類利尿劑，比大劑量能更明顯降低腦卒中和冠心病事件的發(fā)生和逆轉左室肥厚，且對糖、脂肪、電解質代謝無不良影響。吲達帕胺作為非噻嗪類利尿藥，除利尿作用外還有鈣拮抗作用，降壓溫和，療效確切，對心臟有保護作用，對糖、脂質代謝無不良作用，為一長效理想降壓藥。 2.2.2 阻滯劑 它可減少冠心病事件，對心肌梗死(MI)具有二級預防作用，但尚未證實對高血壓患者預防MI的發(fā)生是否優(yōu)于利尿劑，與利尿劑、鈣拮抗

5、劑合用有良好的降壓效果，但吸煙往往會降低其療效。2.2.3 鈣拮抗劑(CCB) 主要有三類，其中以血管選擇性最強的二氫吡啶類應用最多，用于治療高血壓和冠心病，取得了良好效果。2.2.4 血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)具有較強的降壓作用，能逆轉血管壁、心臟的不良重塑，恢復其結構和功能，并能改善胰島素抵抗，對糖、脂肪等代謝無不良作用，其抗高血壓機制除減少血管緊張素生成，減慢緩激肽降解，增加前列腺素合成外，還與血管內皮功能恢復，內皮舒張因子(EDRF)生成增加有關。ACEI能預防或逆轉腎小球基底膜的糖化，有效地延緩胰島素依賴型糖尿病患者，特別是伴有蛋白尿患者腎臟病變的進程，改善患者的預后。CAP

6、PP(卡托普利預防計劃)提示ACEI能有效降低心力衰竭患者的病殘率和病死率。 2.2.5 血管緊張素受體阻滯劑 近年推出的血管緊張素受體阻滯劑在血液動力學上的特性與ACEI較為接近，但對心臟與腎臟的遠期益處是否與ACEI相似，尚有待于更多的臨床驗證，這類藥物較之ACEI的優(yōu)點是沒有咳嗽副作用。 2.2.6 阻滯劑 降壓確切，對高脂血癥和糖耐量異常者可能有利，能逆轉左室肥厚，改善胰島素抵抗，明顯改善前列腺肥大患者的排尿困難，至今臨床試驗尚未證明長期應用能降低心血管并發(fā)癥發(fā)生與病死率。 3、特殊類型高血壓或并發(fā)癥或合并癥選用藥物原則 3.1老年高血壓 老年人收縮壓是冠心病、心力衰竭、腦卒中、晚期腎

7、病總病死率的危險因子，收縮壓升高比舒張壓升高更危險。老年人由于球旁器退化，血漿腎素活性(PRA)較低，肝腎功能均有不同程度減退，用藥劑量應為年輕人的1/2。首選長效鈣拮抗劑，對單純收縮期高血壓有特效，其次為ACEI。老年人降壓標準應和年輕人一樣140/90 mmHg，收縮壓可160 mmHg，如不能達到，則越接近正常越好。避免使用能引起體位性低血壓的藥物(如阻滯劑、大劑量雙氫克尿噻)和影響認知能力的藥物(如可樂定、甲基多巴)。85歲以上老年高血壓是否要治療仍有爭論，但血壓極高者或有靶器官損害者應采用藥物治療。 3.2 高血壓左室肥厚(LVH) 是高血壓最重要并發(fā)癥，血液動力學因素(容量和壓力負

8、荷)和神經體液因子(如腎上腺素、血管緊張素、內皮素、加壓素等)綜合作用導致了LVH，后者較前者更為重要。各種降壓藥，除了肼苯噠嗪和長壓定外，都可減少LVH，限鹽、降低體重對減輕LVH都有效，ACEI 利尿劑的作用比其他藥都好。LVH的心電圖指標改善預示心血管疾患的危險性減少，但尚不清楚是LVH減輕的作用還是血壓下降的作用。 3.3 冠心病心絞痛或MI 降壓對冠心病患者肯定有好處，但要避免降壓過快而引起反射性心動過速、交感神經緊張。此類患者首選阻滯劑與長效鈣拮抗劑。MI后應當用無內在擬交感作用的阻滯劑，可減少再發(fā)MI和猝死，MI后也可用ACEI。CCS1臨床試驗證實卡托普利早期治療急性MI(AM

9、I)是安全和有益的，特別是對前壁梗死、心率正?；蚱煺咭嫣幐?。ACEI可預防心力衰竭，減少病死率，如為無Q性MI或MI后心功能良好者可用維拉帕米或地爾硫)，有些高血壓病患者合并LVH，發(fā)作心絞痛不一定有冠狀動脈狹窄，是因為心肌氧供需失衡。 3.4 腦血管病 高血壓是出血或缺血型腦卒中最危險的因素。一般認為在早期急性缺血型腦卒中，除非血壓很高(如180/105 mmHg)，應暫停用降壓藥，直至病情穩(wěn)定，否則過度降壓會明顯減少腦血流量。腦梗死時用溶栓療法24 h內要監(jiān)測血壓，只有血壓在180/105 mmHg時，才可以用靜脈注射降壓藥控制血壓。出血型卒中血壓明顯升高，應緊急降壓。 3.5 腎臟病

10、變 已知所有CCB與ACEI都有腎臟保護作用。雙通道排泄的苯那普利長期應用可降低腎功能不全患者尿蛋白，延緩腎衰進程。血壓應降至130/85 mmHg,若蛋白尿1 g/d的目標血壓應為125/75 mmHg。在腎功能不全患者首先用ACEI，特別是雙通道排泄的，但應從小劑量開始，密切觀察腎功能變化。若內生肌酐清除率30 ml/min, 一般不用ACEI，此外還可選用CCB，襻類利尿藥和阻滯劑。 3.6 高血壓合并糖尿病 改善生活方式和降壓藥物治療具有同樣作用,須將血壓控制在130/85 mmHg以下。ACEI、阻滯劑、鈣拮抗劑和小劑量雙氫克尿噻最適用于這種患者。雖然阻滯劑影響周圍血流，延長低血糖時

11、間，掩蓋低血糖反應癥狀，但糖尿病患者用雙氫克尿噻加阻滯劑治療對減少冠心病病死率和總的心血管事件肯定有效。非胰島素依賴型糖尿病有1/3合并有腎病，是腎病最常見病因之一。降壓治療可延緩或阻止腎功能損害進展，延長壽命。降壓藥的選擇對有無腎病是十分重要的，有的藥物本身可加速糖尿病代謝并發(fā)癥的發(fā)生。ACEI、阻滯劑和利尿劑降壓治療后，可使患者在蛋白尿出現之后存活10 a由30%增至80%。ACEI是首選藥物，它不僅能減慢性腎病進展，在血壓正常糖尿病患者也是如此，這是近年來ACEI臨床應用最大突破，若ACEI不適合應用則考慮血管緊張素受體拮抗劑。一般要將血壓降至最低水平即可維持主要臟器的灌注壓就可，這樣可

12、加強抗腎病的療效。 3.7 高脂血癥 首選減體重，限總熱量、脂肪酸、膽固醇(TC)、食鹽、酒，加強體育鍛煉。大劑量雙氫克尿噻及襻利尿劑使TC、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)一過性升高，但調節(jié)飲食可減少或消除這種副作用。小劑量雙氫克尿噻無這些副作用，用雙氫克尿噻能肯定減少這類患者的猝死率、總病死率及MI再發(fā)率。阻滯劑可降低TC，增加高密度脂蛋白(HDL)。ACEI、血管緊張素受體拮抗劑、鈣拮抗劑及中樞交感興奮劑對血脂起中性作用，而他汀類藥對冠心病和腦卒中有初級和次級預防作用。 3.8 妊娠 妊娠高血壓一般定義為絕對血壓升高(140/90 mmHg或更高)或妊娠期前或妊娠前3個月血壓水平

13、升高收縮壓升高25 mmHg和(或)舒張壓15 mmHg。血壓170/110 mmHg時應加以治療，但至今有關將血壓降至何種水平尚無定論?，F用于緊急降低妊娠高血壓的藥物是硝苯地平、肼苯達嗪、拉貝洛爾。用于長期治療妊娠高血壓的藥物包括阻滯劑(阿替洛爾用于整個妊娠期，可伴有胎兒發(fā)育遲緩)、甲基多巴、哌唑嗪、肼苯達嗪、硝苯地平等。一般妊娠期間避免使用的藥物包括ACEI、血管緊張素受體拮抗劑、利尿劑。 3.9 高血壓危象 高血壓危象包括急癥和次急癥情況，高血壓急癥是指那些需要立即降低血壓(不必達到正常范圍)，以預防或減少靶器官損傷，例如高血壓腦病、顱內出血、不穩(wěn)定性心絞痛、AMI、伴有肺水腫的急性心衰

14、、夾層動脈瘤或子癇。高血壓次急癥是指那些期望在幾個小時內降低血壓的狀況，例如包括期高血壓的水平，高血壓伴有視神經乳頭水腫，進行性靶器官并發(fā)癥和嚴重的圍手術期高血壓。缺少癥狀或沒有新的、進行性的靶器官損傷的單純血壓升高非常罕見。許多高血壓急癥的治療都是經非胃腸給藥，也可以給予起效較快的口服藥，選擇的范圍包括襻類利尿藥、阻滯劑、ACEI、2受體阻滯劑或鈣拮抗劑。4、CAMELOT試驗亞組分析 氨氯地平和依那普利限制血栓形成事件比較試驗(CAMELOT)的結果發(fā)表于2011年。試驗納入1991例舒張壓100 mmHg的冠心病患者,患者被隨機分入氨氯地平(10 mg/d)、依那普利(20 mg/d)或

15、安慰劑治療組。結果顯示,平均治療2年后,氨氯地平組的心血管病事件發(fā)生率顯著低于安慰劑組(減少31%,P=0.003),也稍低于依那普利組(減少19%,P=0.10)。ACC 2006大會公布了CAMELOT試驗的幾個亞組分析的結果:在同時服用他汀類藥物的患者中,氨氯地平組主要心血管病事件發(fā)生率顯著低于安慰劑組(減少44%,P=0.002)和依那普利組(減少26%,P=0.030);在代謝綜合征患者中,氨氯地平組主要心血管病事件發(fā)生率顯著低于安慰劑組(減少38%,P=0.015)和依那普利組(減少41%,P=0.008);在接受血管內超聲檢查的患者中,使用受體阻滯劑顯著減少了冠狀動脈內粥樣硬化斑

16、塊的總容量(P=0.03),受體阻滯劑可能具有減慢冠狀動脈疾病進展的效益。5 如何處理難治性高血壓 難治性高血壓的主要原因有:假性高血壓和白大衣高血壓。針對這一問題,他強調必須在診所外測量血壓,包括動態(tài)血壓和讓患者在家中自測血壓;患者依從性差。其原因有多種,藥物之間的相互作用;患者存在一些合并情況如吸煙或肥胖等,影響了高血壓的有效控制;繼發(fā)性高血壓;容量負荷過重,多因為鈉鹽攝入過多而引起。曾有一個病例?；颊邽橹心昴行?血壓持續(xù)為180/90 mmHg,雖然在醫(yī)師的勸說下已經戒煙,并且同時使用以下多種藥物治療:纈沙坦160 mg qd,奎那普利40 mg qd,美托洛爾100 mg bid,拉貝洛爾100 mg bid,可樂定0.4 mg bid,呋塞米80 mg qd。醫(yī)生指出,這些降壓藥物的使用很不合理。首先,血管緊張素轉換酶抑制劑與血管緊張素受體拮抗劑聯用不合理,只需其中之一即可。由于轉換酶抑制劑的循證醫(yī)學證據相對更多,且價格較低,因此保留奎