兒科學(xué)：小兒結(jié)核病

1、小兒結(jié)核病Tuberculosis in Children,一、概述,小兒結(jié)核病是由結(jié)核桿菌引起的慢性傳染病。各個(gè)臟器均可受累，以肺結(jié)核最為多見。 病因：結(jié)核分支桿菌-人型、牛型 傳染途徑：呼吸道為主 兒童為易感人群,全球兒童結(jié)核病情況,全球1/3人口感染結(jié)核菌,每年約900萬新患者,每年約300萬人死于結(jié)核病 目前每年大約130萬新患結(jié)核病兒童 每年約40萬-50萬兒童死于結(jié)核病 95%發(fā)生在發(fā)展中國家：非洲、東南亞、南美洲,我國014歲兒童肺結(jié)核患病率 1979年 241.7/10萬 1990年 172.1/10萬（死亡率 64.1/10萬） 2000年 91.8/10萬 成人繼發(fā)性肺結(jié)核

2、的可源于兒童原發(fā)性肺結(jié)核 結(jié)核性腦膜炎占兒童結(jié)核病死亡的75%,病因與發(fā)病機(jī)理,病原體 傳染途徑 人體的反應(yīng)性結(jié)核的變態(tài)反應(yīng)和免疫反應(yīng),結(jié)核病發(fā)生過程的三個(gè)重要環(huán)節(jié),1.病 原 體結(jié)核桿菌,分型：人型、牛型、鳥型和鼠型。對(duì)人體有致病力的為人型和牛型。 屬于分支桿菌屬，具抗酸性，抗酸染色呈紅色， 繁殖周期較長(zhǎng)（14-22小時(shí)）：在固體培養(yǎng)基上生長(zhǎng)緩慢，需4-6周才出現(xiàn)菌落， 需氧菌，PH7.4 抵抗力較強(qiáng)。,2.傳染途徑 呼吸道傳染,咳出帶有結(jié)核菌的飛沫,痰液于地面干燥后，散播,病人,健康小兒 吸入,肺部原發(fā)病灶,消化道傳染 其它傳染途徑 皮膚、胎盤傳染，少見。,飲用未消毒的污染牛型結(jié)核菌的牛奶

3、,食用污染人型結(jié)核菌的食物,手的污染,腸道原發(fā)病灶,3.機(jī)體的反應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)和保護(hù)性免疫反應(yīng),保護(hù)性免疫反應(yīng)：細(xì)胞免疫。核糖體RNA引起, IFN-r,IL-2參與 遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)：細(xì)胞免疫。結(jié)核蛋白+細(xì)胞壁 蠟質(zhì)（WaxD)引起,TNF-a參與 機(jī)體在初次感染過程中二種現(xiàn)象同時(shí)產(chǎn)生，伴隨存在。,結(jié)核病的保護(hù)性免疫（細(xì)胞免疫）,結(jié)核菌侵入肺部,巨噬細(xì)胞吞噬,CD4+淋巴細(xì)胞,淋巴細(xì)胞致敏,結(jié)核菌,釋放多種淋巴因子,巨噬細(xì)胞趨化因子 巨噬細(xì)胞活化因子 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子 INF-r, IL-2,激活巨噬細(xì)胞,吞噬、殺滅細(xì)菌 病變局限,結(jié)核病的變態(tài)反應(yīng),初次接觸結(jié)核菌,T淋巴細(xì)胞致敏、增生,遲發(fā)

4、型變態(tài)反應(yīng),結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性,機(jī)體反應(yīng),原發(fā)病灶炎性反應(yīng)： 組織破壞、干酪樣壞死、液化、播散,皰疹性結(jié)膜炎 皮膚結(jié)節(jié)性紅斑 一過性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎,48周,病理改變,細(xì)菌量少，組織反應(yīng)性高：肉芽腫 細(xì)菌量多，組織反應(yīng)性高：干酪樣壞死 細(xì)菌量多，組織反應(yīng)性低：播散和局部組織破壞,二. 小兒結(jié)核病的診斷,病史（詳細(xì)詢問） 結(jié)核中毒癥狀:長(zhǎng)期低熱、輕咳、盜汗、疲乏、食欲不振、消瘦等 結(jié)核病接觸史:重要，尤其嬰幼兒 卡介苗接種史:卡斑 近期麻疹、百日咳等急性傳染病史 結(jié)核過敏表現(xiàn)：結(jié)節(jié)性紅斑等,2.體格檢查,營(yíng)養(yǎng)狀況: 肺部體征:不明顯或與肺內(nèi)病變不成比例, 病灶范圍廣泛或有空洞時(shí)才有相應(yīng)的體征 淺表淋巴

5、結(jié)輕度或中度腫大 肝脾可輕度腫大 結(jié)核過敏表現(xiàn),3.結(jié)核菌素試驗(yàn)tuberculin test,機(jī)制 遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)(感染4 8周后） 制劑 結(jié)核菌純蛋白衍生物（PPD） 舊結(jié)核菌素（OT） 濃度 0.1ml = 1u 0.1ml = 5u 皮內(nèi)注射(前臂內(nèi)側(cè)） 觀察 (48h-72h )硬結(jié)、紅暈,tuberculin test結(jié)果判斷 反應(yīng) 符號(hào) 反應(yīng)性質(zhì)及程度 陰性 無硬結(jié)、硬結(jié) = 20 mm 極強(qiáng)陽性 + 水皰、破潰、壞死,臨床意義：陽性反應(yīng),曾接種過卡介苗(+)； 兒童(3歲)無癥狀僅一般陽性反應(yīng)，表示受過結(jié)核菌感染，但不一定有活動(dòng)病灶； 10mm，且增加幅度 6mm，示新近有感染

6、。,卡介苗與自然感染陽性反應(yīng)鑒別 自然感染 卡介苗反應(yīng) 反應(yīng)強(qiáng)度 10mm 7 10天 3 5天 遺留色素沉著 總體反應(yīng)持續(xù)時(shí)間 10 20年 3 5年,臨床意義：陰性反應(yīng),未受過結(jié)核感染 已感染結(jié)核，尚未產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)（4 8周內(nèi)）(假陰性) 機(jī)體免疫反應(yīng)受到抑制(假陰性) 部分重癥結(jié)核病人 急性傳染病期，如麻疹、水痘、百日咳等; 抗組織胺、腎上腺皮質(zhì)激素等藥物治療時(shí)； 先天性胸腺發(fā)育不全癥、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病、HIV感染、重癥營(yíng)養(yǎng)不良等。 結(jié)核菌素失效或技術(shù)誤差。,4.實(shí)驗(yàn)室檢查,血常規(guī)：WBC，中性粒，核左移 血沉：增快 結(jié)核菌檢查: 痰及胃液中結(jié)核菌(檢出率不高) 腦脊液中找結(jié)核菌 分子

7、生物學(xué)方法(TB-spot),5. 影像學(xué)檢查,X線胸片 病變范圍、性質(zhì)、類型、病灶活動(dòng)或進(jìn)展情況 體征輕,胸片相對(duì)嚴(yán)重 計(jì)算機(jī)斷層掃描 發(fā)現(xiàn)隱蔽病灶:早期粟粒,4mm淋巴結(jié) 易發(fā)現(xiàn)鈣化,6. 其他輔助檢查,纖維支氣管鏡檢查 周圍淋巴結(jié)穿刺檢查 眼底鏡檢查:脈絡(luò)膜可見粟粒結(jié)節(jié)(結(jié)腦) 肺穿刺或胸腔鏡肺活體組織,三、原發(fā)性肺結(jié)核Primary Tuberculosis,結(jié)核菌第一次侵入 原發(fā)綜合征的三個(gè)組成部分： 肺部原發(fā)病灶 淋巴管炎 支氣管淋巴結(jié)炎,原發(fā)性肺結(jié)核是小兒肺結(jié)核的主要類型,原發(fā)綜合征 Primary complex,支氣管淋巴結(jié)結(jié)核 Tuberculosis of bronchi

8、l lymph nodes,癥狀,No symptoms 結(jié)核中毒癥狀 輕癥：多見于年長(zhǎng)兒。緩慢起病,低熱、疲乏、納差、盜汗、輕咳，常誤診為感冒或支氣管炎。 重癥：多見于嬰幼兒。急性起病，高熱、2-3周后轉(zhuǎn)為低熱、出現(xiàn)結(jié)核中毒癥狀,干咳、輕度呼吸困難常見，體重不增, 可有高敏狀態(tài)表現(xiàn).,高度過敏癥狀 皰疹性結(jié)膜炎、皮膚結(jié)節(jié)性紅斑、 多發(fā)性一過性關(guān)節(jié)炎。 壓迫癥狀 痙攣性咳嗽、喘鳴、聲嘶、頸靜脈怒張。,體格檢查 全身淺表淋巴結(jié)輕、中度腫大 肺部可無陽性體征 X線檢查 啞鈴狀雙極影 原發(fā)綜合征 肺部病灶不明顯，支氣管淋巴結(jié)腫大 支氣管淋巴結(jié)結(jié)核,轉(zhuǎn)歸,吸收好轉(zhuǎn)：完全吸收、鈣化或硬結(jié)； 進(jìn)展：原發(fā)病

9、灶擴(kuò)大，產(chǎn)生空洞、支氣管淋巴結(jié)周圍炎、淋巴結(jié)支氣管瘺、支氣管內(nèi)膜結(jié)核、淋巴結(jié)腫大壓迫、結(jié)核性胸膜炎； 惡化：血行播散。,診斷與鑒別診斷,診斷 病史+臨床表現(xiàn)+PPD結(jié)果+肺部影像 鑒別診斷 支氣管炎、肺炎、異物吸入、 縱隔良、惡性腫瘤 風(fēng)濕熱等結(jié)締組織病,四、結(jié)核性腦膜炎tuberculous meningitis,小兒結(jié)核病中最嚴(yán)重類型； 小兒結(jié)核病致死的主要原因； 初染結(jié)核 3 6 個(gè)月內(nèi)發(fā)病最高； 麻疹、百日咳等常為其發(fā)病的誘因； 多見于6個(gè)月4歲嬰幼兒，尤1歲左右嬰幼兒。,發(fā)病機(jī)理,原發(fā)灶經(jīng)淋巴血行播散至大腦皮層或腦膜，進(jìn)一步繁殖并擴(kuò)散至蛛網(wǎng)膜下腔 少數(shù)因室管膜下結(jié)核結(jié)節(jié)破裂 偶見脊柱

10、、中耳或乳突的結(jié)核灶直接侵犯腦膜 病理：腦膜病變、顱神經(jīng)損害、腦動(dòng)脈炎、腦炎、腦積水及室管膜炎、脊髓病變,臨床表現(xiàn)及分期,早期(前驅(qū)期) ： 12周 精神狀態(tài)與性情改變及結(jié)核中毒癥狀。 中期（腦膜刺激期）： 12周 顱壓增高（嬰兒前囟飽滿），腦膜刺激征，顱神經(jīng)（I，.）障礙，驚厥，定向、語言、運(yùn)動(dòng)障礙，視神經(jīng)乳頭水腫、脈絡(luò)膜粟粒狀結(jié)核結(jié)節(jié) 晚期（昏迷期）： 13周 驚厥發(fā)作頻繁，意識(shí)朦朧，半昏迷，昏迷，腦積水形成，常伴有水鹽代謝紊亂，最終因顱壓急劇增高腦疝而死亡。 (本病嬰兒特點(diǎn)：起病急、進(jìn)展快，可僅以驚厥為主要表現(xiàn)),病理及臨床分型,漿液型 顱底漿液滲出，無腦膜刺激征和顱神經(jīng)障礙。 腦底腦膜

11、炎型 顱底炎性病變，明顯的腦膜刺激征及顱神經(jīng)障礙（面、動(dòng)眼、外展），顱高壓，腦積水 腦膜腦炎型 腦膜腦實(shí)質(zhì)均受累（肢體癱瘓、言語障礙、手足徐動(dòng)），病程遷延，常留有后遺癥，預(yù)后差。 脊髓型 除腦炎及腦膜炎癥狀外，常見神經(jīng)根及脊髓受損癥狀（神經(jīng)根疼痛，下肢遲緩性癱瘓，大、小便失禁），常留有后遺癥。,腦脊液改變（重要）,壓力增高，外觀無色透明或呈毛玻璃狀 細(xì)胞數(shù)50 500106/L，淋巴細(xì)胞為主 蛋白，糖 ，氯化物 靜置12 24小時(shí)，取膜涂片找到抗酸桿菌 腦脊液結(jié)核抗體陽性， 腦脊液結(jié)核菌培養(yǎng)陽性。,診斷,1. 病史：接觸史、卡介苗接種、結(jié)核病史、 近期急性傳染病史 2. 臨床表現(xiàn) 3. 腦脊液

12、特點(diǎn) 4. PPD試驗(yàn): 50%可為陰性 5.腦脊液留膜涂片找菌及結(jié)核菌培養(yǎng) 6. 胸片:結(jié)核活動(dòng)性病變,粟粒型肺結(jié)核 7. 頭顱CT:顱底炎癥,鈣化,腦水腫,腦積水,鑒別診斷,化膿性腦膜炎 病毒性腦炎 隱球菌腦膜炎 腦腫瘤,腦脊液的鑒別診斷 壓力 外觀 細(xì)胞數(shù)106/L 蛋白 糖 氯化物 結(jié)腦 毛玻璃狀 50 500 + + (淋巴細(xì)胞為主） 化腦 混濁 1,000 + - (中性粒細(xì)胞為主) 病腦 正?；蛏曰鞚?0 200 + - - (淋巴細(xì)胞為主),五、結(jié)核病治療,一般治療 營(yíng)養(yǎng)：富含蛋白質(zhì)和維生素 休息： 環(huán)境：陽光充足，空氣流通 避免急性傳染?。郝檎?、百日咳 抗結(jié)核藥物治療 目的：

13、殺滅病灶中的結(jié)核菌，防止血行播散,原則：早期、規(guī)律、足量、聯(lián)合用藥、全程,早期 滲出病變?yōu)橹?，?xì)菌繁殖迅速，藥物易進(jìn)入病灶發(fā)揮作用； 規(guī)律 藥物種類、劑量和給藥途徑規(guī)律進(jìn)行，不能任意停藥或斷續(xù)用藥，防止產(chǎn)生耐藥性； 足量 劑量過大產(chǎn)生副作用，劑量不足無效且易產(chǎn)生耐藥性； 聯(lián)合用藥 提高療效，延緩或減少耐藥性的產(chǎn)生。 全程 徹底治療，防止復(fù)發(fā)。 分段 強(qiáng)化階段， 鞏固階段,預(yù)后及轉(zhuǎn)歸,治療早晚 年齡 病期、病型 結(jié)核菌耐藥性 藥物治療劑量及療程 早期結(jié)腦后遺癥少，晚期后遺腦積水、癱瘓、智力低下、失明、癲癇、尿崩癥等 完成療程2-3年無復(fù)發(fā)治愈,常用抗結(jié)核藥物,殺菌藥物 異煙肼(isoniazid

14、, INH,H)：細(xì)胞內(nèi)外菌、酸堿環(huán)境 10mg/kg/d,(最大300mg/d) 利福平(rifampin,RFP,R)：細(xì)胞內(nèi)外菌、酸堿環(huán)境 10mg/kg/d,(最大450mg/d) 鏈霉素(streptomycin,SM,S)：細(xì)胞外、堿性 20-30mg/kg/d(最大0.75mg/d) 吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA,Z)：細(xì)胞內(nèi)、酸性 20-30mg/kg/d,抑菌藥物 乙胺丁醇(ethambutol,EMB,E)：延遲耐藥產(chǎn)生 15-25mg/kg/d 乙硫異煙胺(ethionamide,ETH)：滲入腦脊液， 耐藥菌 10-15mg/kg/d,化療方案,標(biāo)準(zhǔn)療法：

15、 無明顯癥狀的原發(fā)性肺結(jié)核（輕癥） HR6個(gè)月(6HR)或9個(gè)月(9HR) 兩階段療法： 活動(dòng)性原發(fā)性肺結(jié)核（重癥） /結(jié)核性腦膜炎： 強(qiáng)化：聯(lián)用3-4種殺菌藥物，2HRS或3HRZ 鞏固：聯(lián)用2種藥物，3-4HR/12-18HR,短程療法： WHO推薦直接監(jiān)督下服藥6個(gè)月 2INH、RFP、PZA/4INH、RFP 2SM、INH、RFP、PZA/4INH、RFP 2EMB、INH、RFP、PZA/4INH、RFP 2INH、RFP、PZA/4INH、RFP每周3次,結(jié)腦的治療 早期、徹底、聯(lián)合使用殺菌藥,支持及對(duì)癥 降溫、止驚，降顱壓（脫水劑、利尿劑、醋氮酰胺、側(cè)腦室引流），糾正水電解質(zhì)紊

16、亂。 抗結(jié)核治療 總療程1年至1年半 強(qiáng)化 INH + RFP + PZA+ SM , 3個(gè)月 鞏固 INH（1521個(gè)月）+ RFP（912個(gè)月） 耐藥 加EMB（36個(gè)月） 腎上腺皮質(zhì)激素 減輕腦水腫，潑尼松（812周） 鞘內(nèi)注射 晚期或有錐管阻塞者，INH + DEX,六、小兒結(jié)核病的預(yù)防,BCG接種(一級(jí)預(yù)防）:預(yù)防效果50%，因此需要新疫苗.DNA疫苗:85A,85B,ESAT6 早期發(fā)現(xiàn)和規(guī)范治療病人 對(duì)高危人群進(jìn)行篩查：PPD 化學(xué)預(yù)防（二級(jí)預(yù)防):treatment of latent tuberculosis infection,潛伏結(jié)核感染Latent tuberculos

17、is infection,LTBI,多由吸入傳染性痰核引起 PPD強(qiáng)陽性 無臨床癥狀或有結(jié)核中毒癥狀 全身(胸片)未發(fā)現(xiàn)結(jié)核病灶 在嬰兒未治療40%可能發(fā)展為結(jié)核病(成人為5%-10%) 2年內(nèi)危險(xiǎn)性最大,預(yù)防性用藥指征（INH 10mg/kg.d 69個(gè)月）,0-14歲未接種過卡介苗,新近PPD試驗(yàn)陰轉(zhuǎn)陽者; 未接種卡介苗,結(jié)素試驗(yàn)陽性的學(xué)齡前兒童; 0-14歲與開放性肺結(jié)核密切接觸者; PPD試驗(yàn)呈強(qiáng)陽性反應(yīng)者（潛伏結(jié)核感染）; 有結(jié)核病史或肺內(nèi)陳舊結(jié)核病灶,因其它疾病需長(zhǎng)期服用腎上腺皮質(zhì)激素或其它免疫抑制劑者; PPD陽性小兒患麻疹后、HIV感染者及患者,Behrman RE et al. Nelson Textbook of Pediatrics, 17th ed. Davies E G, et al. Manual of childhood infection. 2nd ed London: W. B Sounders, 2001 Rudolph CD, et al. Rudolphs Pedi