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文檔簡介

1、強的松、地塞米松、甲強龍的作用和副作用(在治療哮喘中的作用和副作用) 強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素是一類具有很強抗炎和免疫抑制作用的藥物,對許多非感染性炎癥性疾病尤其是以哮喘、過敏性鼻炎哮喘綜合癥等位代表的過敏性疾病的過敏性炎癥中具有良好的治療作用。糖皮質激素用于呼吸系統(tǒng)疾病的治療已歷經半個多世紀,從20世紀50年代初用于哮喘病的治療, 氫化可的松、強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素曾經在哮喘的治療中占據重要地位,但是由于這些藥物的較為嚴重的副作用,包括骨質疏松、高血壓、食欲增加、糖尿病、液體潴留、體重增加、滿月臉、性情改變、胃潰瘍、股骨非化膿性壞死、下丘腦垂體腎上腺軸抑制、白內障、

2、肥胖、皮膚變薄、易損傷和肌無力。導致了很多醫(yī)生和患者對該類藥物產生了畏懼心理,大大限制了該類藥物的使用,目前在大多數情況下主要用于危重度哮喘的治療或搶救。隨著對隨著哮喘慢性氣道炎癥學說的建立和認識的深入,加上近年來發(fā)明了吸入性糖皮質激素,這是是一類具有很強的局部消除呼吸道過敏性炎癥的藥物,在哮喘治療和預防中取得了極為顯著的療效,吸入性糖皮質激素在哮喘治療和預防中的地位得到了廣泛肯定,成為目前治療和預防哮喘病最有效的藥物,而氫化可的松、強的松、地塞米松、甲強龍等全身用糖皮質激素已經在臨床應用中逐漸減少。本文主要介紹 強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素在危重度哮喘中的作用、副作用和臨床應用。關于

3、吸入性糖皮質激素則另文介紹。第一節(jié) 糖皮質激素在危重度哮喘時的作用機制 哮喘病是一種以嗜酸細胞、肥大細胞和淋巴細胞等炎性細胞浸潤為主的慢性氣道炎癥。氣道炎癥以及這些炎癥細胞釋放的炎性介質,可導致氣道高反應性、支氣管痙攣和氣道阻塞。哮喘急性發(fā)作時或哮喘呈危重狀態(tài)時,上述炎癥反應加重,有研究證實,哮喘急性發(fā)作后8小時嗜酸細胞即開始顯著上升達1倍,24小時達3倍,48小時最高達4倍,96小時約3倍,以后快速回落,而7-14天與基礎水平差別不明顯。哮喘急性發(fā)作時嗜酸細胞被活化后細胞膜可產生大量的白三烯類物質,并釋放堿基蛋白、嗜酸細胞過氧化酶,及嗜酸細胞衍生的神經毒物質,可引起支氣管上皮受損,其中白三烯

4、不僅收縮血管作用較組織按和膽堿能強,而且還能引起微血管滲漏、粘液分泌增加及炎癥細胞浸潤。強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素是最有效的非特異性抗炎藥物,在危重度哮喘的搶救中占有重要地位。其主要藥理機制有以下幾方面:(1)抑制磷脂酶A2使磷脂生成花生四烯酸減少,從而使炎癥介質中起主要作用的白三烯類減少,達到抗炎作用。(2)穩(wěn)定溶酶體膜,減少溶酶體釋放炎性物質,從而減輕炎癥過程。(3)提高血管對兒茶酚胺感受性,使血管收縮,通透性降低,炎癥減輕。(4)免疫抑制作用,減少過敏介質的產生,抑制肥大細胞脫顆粒釋放組織胺和白三烯類等介質。(5)哮喘急性發(fā)作時2受體數目減少并且功能下調,強的松、地塞米松、甲強

5、龍等糖皮質激素能增加2受體的反應性。(6)哮喘危重發(fā)作時,體內激素受體含量可急劇下降,內源性受體激素生理效應減低,故使用足量的強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素可提高體內的激素水平,抑制炎癥而控制哮喘的發(fā)作。第二節(jié) 臨床常用糖皮質激素一、吸入糖皮質激素(ICS)目前臨床上ICS主要有布地奈德(BUD)、氟尼縮松(Flunisolide,FLU)、曲安奈得(Triamcilolone Acetonide, TAA)、二丙酸倍氯米松(BDP)、丙酸氟替卡松(FP)和糠酸莫米松(Mometasone furoate, MF)。 國內使用的僅有BUD 、BDP 、FP三種。MF和FP的抗炎活性最強,

6、其抗炎作用是BUD和BDP的2倍,而TAA的抗炎作用最弱,僅相當于BUD和BDP的1/5,其次是FLU,相當于BUD和BDP的1/2。這幾種ICS的抗炎活性大小依次為MF=FPBUDBDPTAAFLT。與全身激素不一樣,GINA推薦的不同的ICS劑量之間的換算關系見表22-1。MF是最晚問世的ICS,我國國內尚未上市。MF是目前抗炎活性最強的ICS,而且全身的絕對生物利用度也較低,是目前較為理想的ICS之一。二、 全身使用強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素全身使用強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素包括口服用藥和靜脈用藥。目前臨床上用于危重度哮喘治療的激素主要有氫化可的松、甲基強的松龍、強的

7、松和地塞米松。不同的藥物其抗炎活性、起效時間、血漿半衰期和對腎上腺皮質軸的影響不同,表22-2為常用激素的藥理學比較。目前對急性重度發(fā)作哮喘的治療多選用甲基強的松龍和氫化可的松,而甲基強的松龍更具獨特的優(yōu)勢1)高受體親和力;2)起效時間短,為1-2小時,而氫考為4-6小時;3)抗炎作用強,是氫化考的松的5倍;4)無鈉水潴留作用;5)血漿半衰期短,清除迅速,體內不蓄積,可重復使用,且全身不良反應輕;6)對腦垂體-腎上腺皮質軸的抑制時間短。但其價格較貴,目前尚不能普遍應用。臨床上應根據不同的情況有選擇地使用。地塞米松雖然作用強而持久,但對腎上腺垂體軸的抑制作用強,宜慎用。強的松主要用于非急性發(fā)作期

8、的重度持續(xù)、急性發(fā)作的早期和急性發(fā)作期靜脈應用后的序貫治療。表22-2 常用GCs藥理學藥動學比較皮質激素 相當劑量 抗炎活性* 潴鈉作用* 血漿半衰期 HPA抑制時間 (mg) (小時) (天)氫化可的松 20.0 1.0 1.0 1.5 1.251.50可的松 25.0 1.8 0.8 0.5 1.251.50強的松 5.0 3.5 0.3 1.0 1.251.50強的松龍 5.0 4.0 0.3 3.5 1.251.50甲基強的松龍 4.0 5.0 0 3.5 1.251.50地塞米松 0.751.0 30 0 6.0 2.75倍他米松 0.61.0 30 0 6.0 3.25二丙酸倍氯

9、米松 1.0 300 0 - -丁地去炎松 1.0 600 0 - -注:抗炎活性與潴鈉作用以氫化可的松1為標準。第三節(jié)強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素在危重度哮喘的使用哮喘是一種慢性病,在疾病進程中需要長期的防治管理,無論是在非急性還是在急性發(fā)作期,均應根據疾病的嚴重程度進行分級治療,隨病情的變化升級或降級治療。其治療管理的目標是:1)有效控制急性發(fā)作癥狀,并維持最輕癥狀,甚至無任何癥狀;2)防止哮喘的加重;3)盡可能使肺功能維持在接近正常水平;4)保持正?;顒?包括運動)的能力;5)避免哮喘藥物的不良反應;6)防治發(fā)生不可逆的氣流受限;7)預防哮喘死亡,降低哮喘死亡率。一、非急性發(fā)作期

10、強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素是哮喘長期治療管理的關鍵藥物,非急性發(fā)作期哮喘患者除嚴重持續(xù)吸入大劑量激素不能控制而考慮口服強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素外,均使用ICS。有充分的證據表明,非急性發(fā)作期哮喘使用ICS能夠提高患者的肺功能、緩解癥狀、減少急性發(fā)作次數和住院次數,但調查發(fā)現,僅有1/3的慢性哮喘患者規(guī)則使用激素,可見不合理的治療可能導致哮喘急性發(fā)作或死亡。根據GINA方案我國制定了非急性發(fā)作期哮喘的分級治療管理方案(詳見第二十五章哮喘病緩解期治療總論),在哮喘治療過程中應以患者的嚴重程度為基礎,并根據病情的控制變化增減(升級或降級)的階梯治療原則選擇激素的使用。ICS借助

11、定量霧化氣霧劑(MDI)或干粉劑吸入,通常需要連續(xù)規(guī)則吸入一周后方能奏效,因此ICS應與吸入性2受體激動劑或茶堿類合用,先吸入2受體激動劑,510分鐘后再吸入糖皮質激素。中度以上哮喘需要長期吸入糖皮質激素治療(每日2001000g或1000ug),吸入糖皮質激素的劑量要與病人的哮喘嚴重程度相一致,爭取以最小的劑量達到有效治療哮喘的目的,從而將副作用減少到最少。對于已產生強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素依賴而需要長期口服強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素的患者,吸入治療也可減少所需口服劑量,甚至代替口服治療。近年來有人認為,大劑量吸入治療(每日600g800g)雖可提高療效,但長期應用可能

12、對腎上腺皮質產生輕度抑制。對于季節(jié)性哮喘發(fā)作者,可在預計發(fā)作前24周開始連續(xù)規(guī)則地吸入糖皮質激素。兒童吸入糖皮質激素的安全劑量為每日200400g,年長兒可短期用到600800g,但應用時間不宜過長。開始使用ICS時,主張開始大劑量,并逐漸減量(start-high, go-low)。原因在于:皮質激素激活GR后,即成為各種炎性細胞因子和酶的轉錄因子(如AP-1、NF-B)的功能性拮抗劑。如果氣道有炎癥,氣道內存在的大量轉錄因子可結合于GR,從而阻止皮質激素和GR的結合,使皮質激素不能有效地控制炎癥反應。其次,早期小劑量也常使患者失去信心和依從性。通常治療后病情穩(wěn)定3個月才開始減量。對于治療后

13、病情尚不能有效控制的患者,需要升級治療,即加大ICS的劑量。研究證實,相鄰劑量水平的ICS療效無明顯差異,因此通常應加倍增加劑量,但對于已吸入大劑量激素的患者,劑量加倍可能帶來明顯的全身和局部副作用。.二、 急性發(fā)作期哮喘急性發(fā)作期中度以上患者需全身使用強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素,其具體指征為:急性重危發(fā)作;急性中度發(fā)作初始治療(2激動劑、茶堿等)無效;近期曾口服強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素的急性發(fā)作患者,原則上應在急性發(fā)作后一小時內全身應用。GC的使用原則:早期、足量、短程、靜脈給藥,序貫。有研究顯示,危重度哮喘在患者對于其他藥物治療效果不佳時,加用強的松、地塞米松、甲強龍

14、等糖皮質激素治療可望使患者的癥狀得到改善。但一般認為,糖皮質激素的最大作用時間要遲至靜脈注射后4-6小時,這種作用時間的延遲可能反映了強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素對誘導新受體合成以及受體減敏和下調的逆轉需要較長的時間,因此需要及早用藥并與其他支氣管舒張劑同時應用。急性嚴重哮喘早期,口服即可防止哮喘發(fā)作加重。急性發(fā)作病情較重的患者應早期口服強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素,以防病情惡化。一般選用半衰期短的糖皮質激素,如強的松、強的松龍。也可用于急性中度哮喘糖皮質激素吸入無效的患者。可采用大劑量,短療程,病情控制后及時減量停藥,以防全身不良反應及發(fā)生皮質類固醇依賴的機會。對持續(xù)口服強的

15、松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素確能減輕病情或減少嚴重發(fā)作次數的情況下方可考慮。少數需要長期口服強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素維持治療者,可采用每日清晨頓服或隔日頓服方式用藥,以減少強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素對腦垂體-腎上腺軸的抑制作用,強的松的維持劑量最好10mg/d。哮喘危重狀態(tài)使用糖皮質激素則需大劑量短期靜脈用藥,可同時配合大劑量正氧霧化吸入糖皮質激素,由于吸入糖皮質激素需要3-5天見效,這就為以后撤除靜脈用藥打下基礎,可采用。臨床上對于糖皮質激素的用量一直存在爭議。美國NIH專家推薦的劑量是甲基強的松龍120mg/d180mg/d,分34次靜脈注射,應用48小時,隨癥狀

16、的改善逐漸減量,每日給與甲基強的松龍60-80mg,直到PEFR達到正常值的70%。由于口服和靜脈應用具有相同的效果,因此也可每日口服強的松60mg。目前我們在臨床仍然沿用靜脈-口服-吸入序貫的原則。即哮喘急性發(fā)作先予以靜脈給藥,待病情好轉(一般2-3天)后即可改為口服給藥,繼以吸入用藥。具體做法是對于中、重危度急性發(fā)作者給予甲基強的松龍每次12mg/kg 或80mg,加入液體中靜脈點滴或靜推,每日2-3次,連續(xù)2-3天。對危重哮喘發(fā)作病例可增加劑量,有用甲基強的松龍首日達1000mg成功搶救危重度哮喘的報道。急性癥狀得到明顯緩解后,繼用甲基強的松龍8-16mg或強的松5-10mg口服,每日2

17、次,連用5日,急性發(fā)作得到控制。甲基強的松龍靜脈注射起效快,作用強,療效好,搶救成功率高,且對水電代謝影響小,相對安全性大,但其價格較貴,目前尚不能普遍應用。故也可采用氫化可的松靜滴,每次510mg/kg 或400mg,每日23次,2-3天后改為口服強的松10-20mg/日。首日也可用地塞米松2060mg,分23次靜脈緩慢滴注。地塞米松雖然作用強而持久,但對腎上腺垂體軸的抑制作用強,宜慎用。哮喘急性發(fā)作控制后,不必等待停用全身強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素,及時加用ICS,此后應根據緩解期哮喘的嚴重程度進行規(guī)范化治療。吸入糖皮質激素對于全身使用激素控制哮喘序貫治療中的療效是肯定的。研究顯

18、示,使用大劑量的吸入糖皮質激素(BUD 每日 1,6002,400 g, FP每日 2 mg)與口服強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素具有相同的作用(強的松龍或強的松每日40mg),其治療失敗率、復發(fā)率以及肺通氣功能是相似的。有關哮喘急性期是否可以早期吸入糖皮質激素的問題仍然有爭議。雖然靜脈-口服-吸入的序貫是目前許多醫(yī)生搶救危重度哮喘應用激素所遵循的原則,但盡早吸入糖皮質激素有助于順利撤停全身應用強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素已被大多數醫(yī)生認可。特別是有全身使用強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素禁忌癥的患者,配合吸入激素顯然可以減少全身激素的劑量。雖然有作者仍然認為吸入糖皮質激素是

19、否能夠在治療危重度哮喘時取代或減少全身強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素的用量還需要進一步的研究,但多數研究傾向認為吸入糖皮質激素治療哮喘急性發(fā)作與全身應用激素效果相當,已知吸入糖皮質激素是強有力的局部抗炎劑和血管收縮劑,可能通過控制氣道炎癥、減輕氣道水腫和血漿滲漏而改善氣道通氣,而且全身副作用也明顯減少。因此許多醫(yī)生推薦應在靜脈用藥的同時給予足量糖皮質激素吸入。關于目前的研究結果并不一致的原因,我們認為可能與吸入方法有關,由于采用MDI吸入具有支氣管刺激作用,故急性期療效不佳,而通過正氧霧化吸入的方法則可以避免吸入糖皮質激素對氣道的刺激。對于全身強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素應該使用

20、多長時間尚缺乏統(tǒng)一的認識。英國指南提倡30-40mg強的松龍使用3周,加拿大指南則建議使用30-60mg強的松7-14天,若患者病情不出現惡化則停藥。美國指南則提出強的松龍20mg,3-10天,沒有提及停藥方法。我們認為每日10-20mg強的松應用3-10天,患者病情無加重則可停藥,若超過10天則要逐漸停藥。必須指出,強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素是治療危重度哮喘的重要藥物,而不是唯一的藥物,因此必須聯合2受體激動劑或茶堿制劑。長效2受體激動劑能夠提高皮質醇的結合和向胞內轉運,皮質醇可通過上調2腎上腺素能受體的合成,從而有助于阻止反復暴露在長效2受體激動劑中所引起的耐受,可見糖皮質激素和

21、長效2受體激動劑有相互促進的作用。第四節(jié) 不良反應及其防治一、吸入性皮質激素的副作用(一)全身副反應吸入性皮質激素的全身副反應取決于如下幾個因素:吸入總量、效價、沉積部位(口咽、胃腸道和肺)、腸道的吸收、生物利用度、藥代動力學特點(如肝臟首過代謝程度)、從肺和胃腸道吸收激素的半衰期及不同病人間對皮質激素反應的個體差異。1.對下丘腦垂體腎上腺軸(HPA軸)的影響腎上腺抑制是研究最多的全身反應。成人每日吸入BDP 10002000g可引起基礎腎上腺功能降低,但其絕對值仍在正常范圍,而對HPA反應性無明顯影響,兒童每日吸入400800g BUD或4001000g BDP對腎上腺功能無影響。2.對骨的

22、影響應用標準劑量的吸入性糖皮質激素對兒童骨形成和降解無不良反應,高劑量則可引起骨轉化率降低。在成人中,每日4002000g的BDP對骨的鈣化有與劑量相關的反應出現。目前還沒有充分的依據證明長期吸入糖皮質激素與兒童骨礦物質密度(BMD)降低、骨質疏松和骨折危險性增加相關。在成人,口服激素可影響B(tài)MD,但哮喘本身也影響B(tài)MD。3.對生長發(fā)育的影響有幾項研究研究了應用儲霧器每日吸入400gBUD 對學齡兒童生長的影響,結果沒有發(fā)現不良的反應,而當BUD增加到每日800g或經渦流式吸入器(Turbohaler)每日吸入400g時,則下肢的短期生長率顯著下降,但這種效應仍低于2.5mg/d強的松的效應。

23、研究還顯示生長抑制的哮喘兒童通常仍可達到正?;蝾A測的最終身高值。其他還有導致白內障和青光眼 、皮膚變薄和易損傷、胰島素釋放一過性升高、中性粒細胞增加等,其發(fā)生均與劑量有關。 個別報道示吸入激素后可出現短期精神癥狀,停藥后消失。(二)局部不良反應吸入總量、每日用藥次數、時間、氣道、口咽部的沉積量與吸入性皮質激素的局部不良反應有關:(1)咽部的念珠菌感染,兒童更多見,與吸入總量有關,使用大容量儲霧器、吸入后漱口可防止發(fā)生。用多粘菌素B及制霉菌素治療有效,一般無需停藥。(2)1/31/2的患者可出現聲嘶、發(fā)音困難,為可逆性,停藥后可自行恢復,可能與肌肉麻醉有關。(3)由于呼吸道刺激引起間斷咳嗽者常見

24、,與表面附著物形成有關,用干粉吸納器少見,應用儲霧器也可減少其發(fā)生。二、全身性強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素的副作用強的松、地塞米松、甲強龍等糖皮質激素長期全身用藥可引起嚴重的全身副反應。包括骨質疏松、高血壓、食欲增加、糖尿病、液體潴留、體重增加、滿月臉、性情改變、胃潰瘍、股骨非化膿性壞死、下丘腦垂體腎上腺軸抑制、白內障、肥胖、皮膚變薄、易損傷和肌無力。另外,當哮喘患者同時患有肺結核、寄生蟲感染、骨質疏松、青光眼、糖尿病、嚴重抑郁癥和消化性潰瘍,又需要應用全身性皮質激素時,需謹慎并必須密切觀察?;颊哂嘘惻f性肺結核,且未進行有效的抗結核治療,又需長期口服皮質激素治療哮喘時,則需給予INH化學預防。支氣管哮喘(簡稱哮喘)是常見的慢性肺部疾病之一,其基本病理特征是氣道慢性炎癥和氣道高反應性,在遇到變應原等刺激因子刺激時,引起廣泛的平滑肌痙攣,炎性細胞侵潤,粘膜充血水腫,腺體分泌增加,從而使氣道狹窄,臨床出現缺氧與二氧化碳潴留等一系列表現2,因此消除氣道慢性炎癥,解除支氣管平滑肌痙攣,降低氣道高反應性,是支氣管哮喘治療的關鍵。目前公認糖皮質激素是治療哮喘最有效的抗炎類藥物,其抗炎機制:(1)抑制炎癥細胞向肺內趨化聚集和活化;(2)通過影響炎性細胞的代謝轉錄而抑制炎性介質、血小板活化因素(PAF

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