高血壓治療用藥北京講課.ppt

1、高血壓藥物治療,一、常用六大類降壓藥物,（一）、常用的利尿降壓藥物介紹：1. 噻嗪類：氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide，HCT，雙克)氯噻酮(chlorothalidone) 吲達(dá)帕胺(indapamide，“壽比山”，“納催離”) 2. 袢利尿劑：呋噻米(frusemide，速尿)托拉噻米(torasemide，“伊邁格”)。3. 醛固酮拮抗劑：安體舒通(“aldactone”, spironolactone)；依普利酮(eplerenone)。,各類降壓利尿劑不同作用部位,噻嗪類利尿劑1957年氯噻嗪HCT氯噻酮吲達(dá)帕胺。長(zhǎng)期治療主要降壓機(jī)理： TPR，血管壁Na；Na+-

2、Ca+交換機(jī)理使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca+含量減少，對(duì)NE、Ang縮血管反應(yīng)。,急慢性服用噻嗪類利尿劑BP、CO、CV、TPR、PRA的改變,各類噻嗪類利尿劑的比較(作用性質(zhì)及部位相同) 結(jié)構(gòu) 脂溶性 作用強(qiáng)度 不良反應(yīng) HCT 含噻嗪環(huán) 較低 1 低血鉀 降壓藥劑量相關(guān) 影響糖脂尿酸代謝 但呈平頂狀 氯噻酮 不含噻嗪環(huán) 較高 1.5-2 同上 含氨磺?；?同上 吲達(dá)帕胺 不含噻嗪環(huán) 高 2.5mg相當(dāng)于 低血鉀 含苯酰胺基 25-50mg HCT 對(duì)糖脂等代謝無(wú)影響 利尿作用較弱 小劑量主要降壓 大劑量利尿(較弱),一項(xiàng)高血壓腎功能慢性不全2年研究(n=28) 服用吲達(dá)帕胺(n=14) 降壓幅度

3、相同 Ccr 服用HCT (n=14) 降壓幅度相同 Ccr,各類噻嗪類利尿劑的比較,噻嗪類-線藥物劑量相對(duì)危險(xiǎn)降低率,療法 中風(fēng) 冠心病 充血性心衰 心血管死亡率 大劑量利尿劑 0.49 0.99 0.17 0.78 (50-100mg/d) 小劑量利尿劑 0.66 0.72 0.58 0.76 (12.5-25gmg/d) * HCT 100mg/d 猝死率 50-100mg/d 冠狀動(dòng)脈事件無(wú)減少 12.5-12.5mg/d能有效預(yù)防冠心病,吲達(dá)帕胺噻嗪類氨磺酰利尿劑，兼有鈣拮抗作用普通片：2.5mg IR(已廣泛應(yīng)用) 降壓療效肯定；無(wú)血糖、血脂不良反應(yīng)；價(jià)格較低緩釋片：1.5mg S

4、R 新型親水基質(zhì)片劑(纖維素衍生物)；長(zhǎng)效而不良反應(yīng)更少。,噻嗪類利尿劑吲達(dá)帕胺劑量與降壓效應(yīng)比較,普通片 緩釋片 (2.5mg/d) (1.5mg/d) 總病例數(shù)(例) 59 57 血壓降幅(mmHg) 18/10 22/11 有效率(%) 53 61 血鉀(3.4mmol/L) 29 11 *單用吲達(dá)帕胺1.5mg12.5mgHCT,第一代受體阻滯劑：非選擇性 1 2， 如心得安（普奈洛爾） 第二代受體阻滯劑：選擇性 1， 如美托洛爾、比索洛爾 第三代受體阻滯劑： + 受體阻滯劑， 如拉貝洛爾、卡維地洛、 阿爾馬爾、貝凡洛爾,（新型）,(二)受體阻斷劑種類,Sympathetic acti

5、vation,b2 receptors,b1 receptors,a1 receptors,Target organic damage & matabolic disturbance,Metoprolol Bisoprolol,Carvedilol a： b1,2=1：8,高血壓患者交感激活狀態(tài)選擇用藥,Propranolol,Arotinolol a1： b1,2=1：8,Laletalol a1： b1,2=1：3(v),1:7(p),Bevantolol a1： b1=1：14,及受體在組織中的分布： 1受體：血管 受體 2受體：腎、肝胰、血管 1受體：心臟、支氣管 受體 2受體：骨骼肌

6、、支氣管、心臟 血管： 1、 2 腎臟：2（血管）、 1（小管上皮）、 1（球旁細(xì)胞） 肝胰：2、 2 心： 1、 2,常用的各種受體阻滯劑介紹,各種受體阻滯劑的降壓療效,鄭平渝等：中國(guó)新藥雜志2000年第9卷第8期，55658 郭冀珍等：中國(guó)新藥與臨床雜志2000年第19卷第2期，181 184 李一石等：中國(guó)循環(huán)雜志2003年第18卷第2期，123125,阿爾馬爾降舒張壓效果較好，減慢心率作用接近與阻滯劑美托洛爾,受體阻滯劑的主要適應(yīng)癥：,缺點(diǎn)：代謝的不良反應(yīng)：TG升高、影響胰島素分 泌、糖原分解、血糖升高等。,受體阻斷劑有效減慢心率，對(duì)糖、脂代謝影響小。,高血壓病人交感神經(jīng)興奮 MI后使

7、用可降低死亡率及再梗塞發(fā)生率 充血性心衰可與ACEI、利尿劑、洋地黃合用，尤其是有 阻斷作用的B如卡維地洛等 但逆轉(zhuǎn)LVH：ACEI(ARB)CCB利尿劑，B最差,雙氫吡啶類：硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、氨氯地平等。 非雙氫吡啶類： 緩釋異搏定、緩釋恬爾心。,（三）常用的鈣拮抗劑,什么是鈣通道？降壓藥如何通過(guò)鈣拮抗作用來(lái)降壓？,心肌細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞在受到刺激后會(huì)收縮，鈣是聯(lián)結(jié)興奮與收縮的“媒人” 鈣進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)多，收縮力就強(qiáng)，反之就弱，鈣拮抗劑就是阻止鈣進(jìn)入細(xì)胞（使血管擴(kuò)張），減弱心肌收縮力，降低血壓,Ca 2+,細(xì)胞膜,細(xì)胞核,Ca拮抗劑,硝苯啶,異搏定、地爾硫卓,（四）轉(zhuǎn)換酶抑制劑和AII

8、受體拮抗劑,轉(zhuǎn)換酶抑制劑 卡托普利、依那普利、苯那普利、培朵普利、福辛普利等 AII受體拮抗劑 氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦等,血管緊張素II,ACE,（-）,ARB,（+）,AT1R,血管緊張素II,Ang（1-7）,AT2R,AT4R（Ang3-8）,（-）,（+）,（+）,腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)作用機(jī)制圖,Aldo,（-）,（+）, 復(fù)方降壓制劑成分： 復(fù)降片：利血平0.032mg，雙肼苯達(dá)嗪 4.2mg，氫氯噻嗪3.1mg。 復(fù)方羅布麻片：胍乙啶1.3mg，雙肼苯達(dá) 嗪1.6mg，氫氯噻嗪1.6mg。 常藥降壓片：雙肼苯達(dá)嗪7mg，氫氯噻嗪 5.4mg，可樂(lè)定0.01

9、5mg。,北京降壓“0”號(hào)：利血平0.1mg，硫酸雙 肼苯達(dá)嗪12.5mg，氫氯噻嗪12.5mg， 氨 苯蝶啶12.5mg，氯氮唑3.0mg。 珍菊降壓片:可樂(lè)定0.03mg，氫氯噻嗪 5mg，蘆丁20mg。 復(fù)方卡托普利：卡托普利10mg，氫氯噻 嗪6mg。,1.明確“目標(biāo)血壓”水平 2. 危險(xiǎn)因素分析 3.生活方式影響療效 4.降壓藥物對(duì)代謝不良反應(yīng)應(yīng)重視 5.降壓藥對(duì)心血管事件預(yù)后影響,二、降壓藥物使用的注意要點(diǎn),1、不同情況下高血壓”病人的“目標(biāo)血壓”,糖尿病 ： 130/80 mmHg 開(kāi)始服藥 高血壓合并蛋白尿（1 g ）125/75 mmHg 輕度蛋白尿者 135/75 mmHg

10、 冠心病者： DBP應(yīng)在 80 mmHg 左右 IHS者： DBP 65-70 mmHg 有缺血性中風(fēng)者：尤其晝夜節(jié)律明顯者切勿過(guò)度降壓，尤其夜間,2、分析每個(gè)病人存在的危險(xiǎn)因素，進(jìn)行選擇合適配伍；收縮壓升高是中老年患者心血管事件的主要危險(xiǎn)因素。,主要心血管危險(xiǎn)因素有：TC5.7mmol/L、LDL-C3.3mmol/L、HDL-C60歲 迅速上升， DBP 或 。 此時(shí)應(yīng)密切關(guān)注SBP，防止ISH發(fā)生。,高鈉 BP 、低鈉 BP ,使用利尿劑排K，并增強(qiáng)降壓療效 使用ACEI、 ARB、 CCB、 -B、 2中樞激動(dòng)劑（可樂(lè)定）等均會(huì)療效 、 吸煙 對(duì)消-B作用 飲酒 對(duì)消可樂(lè)定作用 肥胖者

11、常對(duì)降壓藥反應(yīng)需多種大劑量合用 心理不平衡對(duì)多種降壓藥反應(yīng),3.生活方式改良能影響藥物降壓療效,降壓藥與新發(fā)糖尿?。骸袄纤帯保ń?jīng)典的-B及噻嗪類利尿劑）比“新藥” CCB及 ACEI（ ARB） “CAPPP”(卡托普利及/或-B） “INSIGHT”（硝苯地平：復(fù)方阿米洛利）“ALLHAT”（氨氯地平：氯噻酮；賴諾普利）LIFE（科素亞：阿替洛爾）等均發(fā)現(xiàn)新發(fā)DM ，但各類心血管事件中未見(jiàn)差別mmHg,4. 降壓藥物對(duì)代謝不良反應(yīng),“新”藥聯(lián)合優(yōu)于“老”藥聯(lián)合（“ASCOT”）,2005年 BPLA部分：氨氯地平或/加培哚普利組（n=9639） (5.5年) 阿替洛爾或/加芐氟噻嗪 （ n=

12、9618） 結(jié)果：前組在冠心病事件終點(diǎn)，全部原因所致死亡率，中風(fēng)及新發(fā)糖尿病均明顯優(yōu)于后組：14%、14%、24%、32%（血壓下降差別僅2.7/1.9mmHg） LLT ： 降壓藥 +P 降壓藥 +阿托伐他汀10mg/天 （3.3年） 結(jié)果：降壓+降脂主要冠心病終點(diǎn)36%、中風(fēng)27%,5、降壓藥對(duì)心血管事件預(yù)后影響,三、各類高血壓降壓藥物的選擇,1、老年高血壓 2、高血壓合并糖尿病 3、高血壓合并冠心病 4、高血壓合并中風(fēng) 5、高血壓合并腎臟病變 6、妊娠合并高血壓,1、老年高血壓,以利尿劑為基礎(chǔ)加CCB,ARB或長(zhǎng)效硝酸酯類藥 病例（1） 男，76歲 ，發(fā)現(xiàn)高血壓15-16年 查：BP：1

13、65/75mmHg，HR：68次/分 肝、腎功能正常；血脂、血糖正常 處方：壽比山2.5mg qd 1月后血壓降到140/65mmHg 病例（2） 男，72歲 ，發(fā)現(xiàn)高血壓10年 BP：160/80mmHg，HR：80次/分 肝功能，血肌酐正常，血尿酸高 處方： 科素亞50mg qd 尼群地平10mg tid 目標(biāo)血壓：SBP盡可能達(dá)到理想血壓，但同時(shí)DBP65-70mmHg。,2、高血壓合并糖尿病,首選ACEI或ARB，尤其對(duì)有早期微量白蛋白尿（糖尿病腎?。┱邔?duì)腎有獨(dú)特保護(hù)作用，無(wú)效加CCB、小劑量利尿劑或小劑量高度選擇性阻滯劑 病例（1） 女，60歲 ，發(fā)現(xiàn)血壓升高伴糖尿病10年 查：BP

14、：150/85mmHg，HR：65次/分 肝、腎功能正常 目前服用壽比山2.5mg qd+倍他樂(lè)克 50mg bid 處方：逐停倍他樂(lè)克，減壽比山2.5mg1.25mg 壽比山1.25mg qd 早餐后 雅施達(dá)4mg qd 清晨空腹服 尼群地平10mg tid 若逐步減少倍他樂(lè)克后心率 80次/分時(shí)可以用小劑 量博蘇 2.5mg(半片) qd 來(lái)逐步替代,病例（2） 女，45歲，發(fā)現(xiàn)血壓升高10年，糖尿病1年 查：BP：140/90mmHg，HR：90次/分 肝功能，血肌酐正常，血尿酸偏高 處方： 雅施達(dá)4mg qd 緩釋異博定240mg qd 必要時(shí)加波依定（非洛地平）或停異博定改阿爾馬爾5

15、mg bid 目標(biāo)血壓130/80mmHg,2、高血壓合并糖尿病,3、高血壓合并冠心病,可酌情選擇阻滯劑，CCB與ACEI，要求心率維持在60次/分左右較好。 病例（2） 女，52歲，發(fā)現(xiàn)血壓升高15年，冠心病2年。 肝腎功能、血脂正常 查：BP：150/90mmHg，HR：90次/分 處方：博蘇2.5mg qd 尼群地平10mg tid 病例（1） 男，42歲，發(fā)現(xiàn)血壓升高3年，冠心病5年。 肝功能，血肌酐正常，血尿酸偏高,血脂異常：TG 3mmol/L,TC 7mmol/L，HDL-c查：BP：150/100mmHg，HR：72次/分 處方：緩釋地爾硫卓90mg bid 或 緩釋異博定24

16、0mg qd 雅施達(dá)4mg qd 雅施達(dá)4mg qd,4、高血壓合并中風(fēng),腦卒中病人中高血壓占50-60%，年復(fù)發(fā)率約4%，再發(fā)與血壓控制明顯相關(guān)。無(wú)論“老”（噻嗪類利尿劑，阻滯劑）“新”（ACEI或ARB），只要降壓都可以減少中風(fēng)的發(fā)生。如長(zhǎng)期使用“老”藥實(shí)踐已證實(shí)SBP/DBP下降10-15/5-6mmHg，中風(fēng)危險(xiǎn)比下降39%，冠心病下降16%。又如：服壽比山（吲噠帕胺）治療3年，血壓與對(duì)照組只差5/2mmHg，總腦卒中發(fā)生相對(duì)危險(xiǎn)性明顯下降了29%。,4、高血壓合并中風(fēng),病例： 男，65歲，高血壓30年，腦梗塞半年。 肝腎功能，血尿酸均正常。查：BP160/90mmHg 處方： ACE

17、I，依那普利5-10mg bid+壽比山 1.25mg bid CCB，尼莫地平 40mg tid+科素亞 50-100mg qd CCB，長(zhǎng)效硝苯地平 30mg qd + 科素亞50- 100mg qd +壽比山1.25-2.5mg qd,5、高血壓合并腎臟病變,利尿劑：噻嗪類降壓療效最強(qiáng),但當(dāng)腎功能下降到一定程度如：腎小球?yàn)V過(guò)率低于正常的30%時(shí)就無(wú)效，應(yīng)用襻利尿劑（改變髓襻滲透壓而利尿，不受腎功能影響） 阻斷RAS(腎素-血管緊張素系統(tǒng))的藥物（ACEI,ARB）腎血流動(dòng)力學(xué)：擴(kuò)張出球小動(dòng)脈強(qiáng)于入球小動(dòng)脈，使球內(nèi)壓，對(duì)糖尿病腎病早期“三高”（高濾過(guò)率，高球內(nèi)壓，高灌注）狀態(tài)療效更好，直接

18、作用于腎系膜細(xì)胞及足突細(xì)胞有抑制增殖及抗硬化作用。按病人尿白蛋白減少來(lái)衡量療效。,CCB：包括長(zhǎng)效雙氫吡啶類CCB如：氨氯地平及非雙氫吡啶類CCB如：異博定、地爾硫卓對(duì)腎小球系膜細(xì)胞也有抗增殖、抗硬化的腎保護(hù)作用，前者降壓療效較弱，需酌情選擇此二類CCB。 、受體阻滯劑：如：阿爾馬爾對(duì)腎衰病人有效，比單純阻滯劑作用好。,5、高血壓合并腎臟病變,病例： 男，55歲，高血壓20年，糖尿病2年。 肝腎功能，血尿酸均正常。 查：BP：180/100mmHg HR：90次/分 處方： ACEI，卡托普利12.5mg tid（三餐前半-一小時(shí)服） 緩釋地爾硫卓90mg bid 壽比山1.25mg qd 、

19、受體阻滯劑, 阿爾馬爾（阿羅洛爾）5mg bid 緩釋非洛地平片5mg bid,5、高血壓合并腎臟病變,6、妊娠合并高血壓,妊娠20周后發(fā)生高血壓、蛋白尿及水腫稱為“妊高征”，若病人在妊娠前或妊娠早期血壓正常如110/70mmHg，妊娠后25/15mmHg，BP135/85mmHg也可認(rèn)為血壓升高。 口服及靜脈用藥為柳氨芐心定（拉貝洛爾）50-100mg bid-tid CCB：雙氫吡啶類如硝苯地平 注意：CCB勿與硫酸鎂合用，會(huì)引起血壓過(guò)低 長(zhǎng)期服用阿替洛爾可能引起胎兒生長(zhǎng)遲緩。,四、 各種降壓藥物的有效搭配, 單一用藥有效率低：40-50%。 聯(lián)合兩種或兩種以上：75-80%-93%,某些

20、降壓藥物的非適應(yīng)癥,陽(yáng)痿 受體阻滯劑、利尿劑、抑交感藥 充血性心衰 CCB（非雙氫吡啶、短效雙氫吡啶類） 腎衰 保鉀利尿劑（安體舒通），ACEI,ARBs, 噻嗪類利尿劑 腎動(dòng)脈狹窄 ACEI,ARBs，利尿劑 周圍血管病變 受體阻滯劑（除卡維地洛） 2-3度AVB 受體阻滯劑，非雙氫類CCB DM(1、2型） 受體阻滯劑，大劑量利尿劑 血脂異常 受體阻滯劑，利尿劑（大劑量） 痛風(fēng) 利尿劑 支氣管痙攣 受體阻滯劑 妊娠 ACEI,ARB 憂郁癥 受體阻滯劑,利血平，抗腎上腺素能藥,利尿劑與CCB是常用的各種聯(lián)合的一線用藥。 利尿劑加CCB最近公認(rèn)為是有協(xié)同降壓作用的組合。 圖：六大類降壓藥物的

21、配伍 受體阻滯劑除與阻滯劑和ACEI可合用外，目前尚無(wú)肯定的搭配。,按2003年歐洲高血壓治療指南常見(jiàn)六大類藥物配伍六角形顯示：,二種藥物有效的組合：,1. 以利尿劑為基礎(chǔ)的配伍：（圖1） 利尿劑和受體阻滯劑 利尿劑和ACEI/ARB CCB+利尿劑 利尿劑（排鉀）+利尿劑（保鉀） 中樞降壓藥+利尿劑,作用于不同部位的利尿劑合用保鉀加排鉀對(duì)消低血鉀反應(yīng),一項(xiàng)噻嗪類加醛固酮拮抗劑的試驗(yàn)： HCT+依普利酮合用后SBP/DBP下降。尤其SBP由23.8mmHg降為28.7mmHg。(p0.05) 袢利尿劑加醛固酮拮抗劑：尤其有利于高血壓伴心衰的患者。,利尿劑是老年純收縮期高血壓(ISH)的首選聯(lián)合

22、基礎(chǔ)用藥 利尿劑，CCB，ARB，硝酸酯類。,2. 不含利尿劑的組合：(圖2) 鈣拮抗劑（CCB，雙氫吡啶類）+受體阻滯劑 CCB+ ACEI/ARB 受體阻滯劑+受體阻滯劑 受體阻滯劑+ ACEI,雙氫吡啶類與非雙氫吡啶類CCB協(xié)同作用：,一項(xiàng)短效硝苯啶及與異搏定合用降壓療效及細(xì)胞內(nèi)離子鈣改變的研究。 （n=24）二期高血壓病人。,單用或合用與用藥前比 * P0.05 * p0.01 * p0.001 二醫(yī)學(xué)報(bào) 1989 結(jié)論：兩類CCB通過(guò)不同部分的細(xì)胞膜鈣通道 （內(nèi)外側(cè)）通過(guò)鈣內(nèi)流相加作用協(xié)同降壓。,非雙氫吡啶類CCB與阻滯劑和用療效,1：control組 2：特拉唑嗪 3：特拉唑嗪+緩

23、釋異搏定,與control組比較，*P0.05，*P0.01；與特拉唑嗪組比較，P0.05。,因此，中年單純舒張壓高者較有效的藥物： 1、緩釋異搏定（非雙氫CCB）+特拉唑嗪（-B）； 2、緩釋異搏定（非雙氫CCB）+依那普利（ACEI）或福辛普利； 3、阿爾瑪爾（、-B）+波依定（雙氫CCB）； 4、博蘇（高度選擇性-B）+ +特拉唑嗪（-B）；,三種以上藥物的有效組合,降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用原則,（1）充分了解每個(gè)病人的病理生理變化，“量體裁衣”不能千篇一律 用復(fù)方降壓藥 （2）注意調(diào)整每個(gè)病人的最佳劑量，防止藥量過(guò)大 （3）靈活機(jī)動(dòng)的選擇服藥時(shí)間 （4）不是所有的降壓要都可內(nèi)服 （5）注意藥代

24、動(dòng)力學(xué)的一致性 （6）注意不良反應(yīng)的共性,五、聯(lián)合降壓用藥的一些難點(diǎn),1、不良生活方式不能改良,如：大量飲酒或吸煙成癮；嗜咸食者不能忍受低鈉飲食；肥胖者無(wú)法控制食欲，不配合運(yùn)動(dòng)等都是造成多種降壓藥物合用無(wú)效的原因。,2、腎性高血壓,臨床常見(jiàn)的血壓難以控制的一種繼發(fā)性高血壓。 尤其當(dāng)腎衰、心衰同存時(shí)，雙側(cè)腎小球?yàn)V過(guò)率極低，對(duì)A收縮入球小動(dòng)脈的調(diào)節(jié)依賴性大，因此ACEI（ARB）應(yīng)慎用。尤其與利尿劑合用縮容狀況下更容易出現(xiàn)血肌酐直線上升，一般上升35%時(shí)應(yīng)立即停用?？s容的利尿劑在腎衰狀態(tài)是必需的選擇用藥，選用襻利尿劑（如速尿20mg tid或托拉噻米5mg Bid）比較有效，一般不用無(wú)效的噻嗪類利尿劑或加重腎衰的醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯（安體舒通）。有時(shí)在口服3種以上降壓藥血壓仍然不能控制時(shí)，須開(kāi)放靜脈通道靜脈給藥。,3、老年純收縮期高血壓（ISH）,由于人口老齡化，近幾年來(lái)ISH呈上升趨勢(shì)，長(zhǎng)期實(shí)踐認(rèn)識(shí)到老年人