有機(jī)合成-概念與方法(下)

1、氨基和硫醇：伯胺和仲胺對(duì)涉及N-H鍵的氧化反應(yīng)和取代反應(yīng)是敏感的。在肽的合成過程中，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多保護(hù)N-H鍵的保護(hù)基，共五種：1.三氟乙酸酐2.偶氮甲酸叔丁酯3.氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯4.氯甲酸芐酯（芐氧甲酰氯）5.N-乙酰氧基鄰苯二甲酰亞胺在所有這些保護(hù)試劑中，一個(gè)離去基團(tuán)（CF3COO-,N3-,Cl-,H2NCOOEt）都能在溫和的條件下順利地被親核性的氨基所取代，生成酰胺且產(chǎn)較高。分別用以下五種方法是上述五種保護(hù)的酰胺衍生物脫去相應(yīng)的氨基保護(hù)基：1.氫氧化鋇水溶液；2.25%三氟乙酸的氯仿溶液，3.Zn/AcOH 4.H2/Pd 5.AcOHorN2H4溶液中的HBrTfac

2、RNHCOCF3Tfac2/PyBa(OH)2ap,NaHCO3apNH3aporNaBH4/MeOHBoc(box)RNHCOOCMe3N3COOButTFA/CHCl3,THFap:CO2CH2=CMe2TceoecRNHCOOCH2CCl3TceocZn/AcOH;陰極還原：CO2，CH2=CCl2Cbz(Z)RNHCOOCH2PhClCOOCH2PhHBr/AcOH;H2/PdPhthPhthNCOOEtHBr/AcOH;N2H4.H2OOxH2Pd;Na/NH3液就與親核試劑的反應(yīng)而言，三氟乙酰胺比相應(yīng)的酯更穩(wěn)定，且它可通過三氟乙酐與胺反應(yīng)得到。三氟乙酰基（Tfac）可通過水溶液或甲

3、醇溶液中的HCl，NH3或Ba(OH)2溶液以及甲醇中的NaBH4等緩慢脫去。叔丁氧甲?；˙oc,t-Box）已被廣泛應(yīng)用于肽的合成中，許多氨基酸的Boc衍生物是商業(yè)試劑。這些衍生物的制備方法通常是在水、二氧六環(huán)/水、DMSO或DMF中用疊氮甲酸叔丁酯與相應(yīng)的胺反應(yīng)。用中等強(qiáng)度的酸度里，則可使其斷裂失去異丁烯和二氧化碳。有相應(yīng)的氯甲酸酯與胺反應(yīng)可制備胺的2，2，2-三鹵乙氧甲酰基衍生物，已應(yīng)用于-內(nèi)酰胺抗生素的合成。使用Zn/AcOH或電極還原法可以脫去三鹵乙氧甲?；Ｗo(hù)基。胺的芐氧甲?；–bz）衍生物是在堿性或其他極性溶劑中由氯甲酸芐基酯與胺制備的。他們對(duì)還原劑的穩(wěn)定性比2，2，2-三鹵

4、乙氧甲?；苌锔?。許多被Cbz保護(hù)的氨基酸和肽是商業(yè)試劑。脫去芐氧甲酰保護(hù)基最常用的方法是用HBr溶劑解和Pd催化下進(jìn)行氫解。Cbz基中的酯鍵對(duì)堿性水解是非常穩(wěn)定的。胺與N-乙氧甲?；彵蕉柞啺贩磻?yīng)生成胺的鄰苯二甲?；≒hth）衍生物，它是一種耐酸酰亞胺，用親核試劑（常用肼）處理，很容易脫去保護(hù)基。苯偶姻與光氣反應(yīng)生成本偶姻的環(huán)狀碳酸酯，即4，5-二苯基-1，3二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，它可以保護(hù)伯胺中的兩個(gè)氫原子。脫水后生成對(duì)酸穩(wěn)定且易于結(jié)晶的“Sheehan惡唑啉酮”，后者也稱為Ox衍生物。在1mol鹽酸存在下，用Pd/c催化氫解可定量脫去該氨基保護(hù)基。在Pd(0)催化劑存在下，烯丙基

5、上的酰氧基可以被氨基所取代。對(duì)于取代的環(huán)己烯衍生物，產(chǎn)物的非對(duì)應(yīng)宣泄；在很大程度上依賴于鈀催化劑的結(jié)構(gòu)。若使用高分子-鈀催化劑，則產(chǎn)物中的氨基在離去基團(tuán)酰氧基的同一側(cè)，因?yàn)榉磻?yīng)過程中的氨基區(qū)域選擇性的進(jìn)攻中間體 3-烯丙基配合物中空間位阻較小的位置。由于?；茈y除去，所以常用碳酸酯來保護(hù)硫醇基。反映中二聚化生成S-S過硫化物會(huì)降低S的親核性，而硼氫化鈉又可使S-S鍵斷裂，重新生成硫醇。保護(hù)基保護(hù)后硫醇的結(jié)構(gòu)脫保護(hù)劑酸水溶液PhCH2SCH2ClPh3CClp-MeOC6H4CH2OCOClEtNCOR1SCH2SCH2PhR1SCPh3R1SCOOCH2C6H4POMe-pR1SCONHEtH

6、g(OAc)2AgNO3/吡啶甲醇溶液MeOHPh8羧基：羧基的保護(hù)和脫保護(hù)與上述羥基及氨基的保護(hù)和脫保護(hù)反應(yīng)類似。羧基被保護(hù)的衍生物中，最重要的是叔丁基酯、芐基酯和甲基酯。用三氟乙酸、氫解和強(qiáng)酸或強(qiáng)堿分別脫去相應(yīng)的保護(hù)基，這與Tbeoc和Tceoc保護(hù)的羥基和氨基脫保護(hù)的方法一樣。甲基酸相對(duì)于酸很穩(wěn)定，但是它在堿的水溶液中只能存在幾分鐘。硅烷基酯對(duì)胺和氧化劑是穩(wěn)定的，但乙醇可使其斷裂。叔丁基酯對(duì)于堿催化的水解反應(yīng)特別穩(wěn)定，但在酸作用下很容易斷裂。苯甲酰甲酯和三氯乙基酯可用Zn/AcOH還原而脫去保護(hù)基。惡唑啉對(duì)Grignaed試劑和氫化物是穩(wěn)定的，但是對(duì)酸不穩(wěn)定。鄰硝基苯甲酰甲基衍生物可用紫

7、外光分解。醛基和酮基：最常用的保護(hù)醛酮的衍生物是1，3-二氧戊環(huán)和1，3-氧硫戊環(huán)。在非質(zhì)子溶劑中，在催化劑（如BF3或TsOH）和脫水劑（原酸酯）存在下，羰基化合物與1，2-乙二醇或2-巰基乙醇反應(yīng)可以得到這些戊環(huán)衍生物。酸催化下，低沸點(diǎn)酮（如丙酮）的二氧戊環(huán)發(fā)生“交換二氧戊環(huán)”反應(yīng)，也可以得到戊環(huán)衍生物，其中丙酮可在過程中被蒸餾出來。，-不飽和酮發(fā)生縮酮化反應(yīng)的速率比飽和酮慢。而2-巰基乙醇發(fā)生縮酮化的速率比1，2-乙二醇快。1，3-二氧戊環(huán)和1，3-二氧硫戊環(huán)在多數(shù)堿性及中性條件下是穩(wěn)定的但可被有機(jī)金屬化合物分解。強(qiáng)酸脫保護(hù)，最好是在丙酮存在下。位阻大的酮生成縮酮需要在沸騰的無機(jī)酸中進(jìn)行

8、。1，3-二氧硫戊環(huán)更活潑，甚至在中性或弱堿性的丙酮或乙醇溶液中即可脫保護(hù)，最有效的方法是使用Raney鎳。常用于“極性變換”和脫羰基的1，3-二氧硫戊環(huán)也可用作羰基保護(hù)試劑。在所有的羰基保護(hù)基中，二氰基亞基是唯一的一個(gè)耐酸保護(hù)基，它是用丙二腈經(jīng)過Knoevenagel縮合反應(yīng)形成的。Friedel-Crafts?；磻?yīng)、熱的無機(jī)酸以及磺酰氯的氯化反應(yīng)都不影響這個(gè)保護(hù)基。然而，用濃堿溶液深度處理，也可脫去保護(hù)基。磷酸酯基：如果磷酸分子中的三個(gè)羥基要成功地與三種醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，則必須對(duì)磷酸中的羥基進(jìn)行保護(hù)。2-氰基乙醇（3-羥基丙腈活水化烯丙腈）是磷酸保護(hù)中一個(gè)廣泛應(yīng)用的保護(hù)試劑。DCC存在下，

9、它與瞵酸酯縮合，即可對(duì)磷酸進(jìn)行保護(hù)。用弱堿處理，可定量地將2-氰基乙基（Ce）以丙烯腈的形式脫去。同樣，2，2，2-三氯乙醇也可用于保護(hù)磷酸中的羥基。在50的DMF中，用銅-鋅合金還原可以脫去2，2，2-三氯乙醇。第四章 雜環(huán)和芳烴化合物藥物中的含氮雜環(huán)化合物和芳烴芳烴和雜環(huán)化合物能夠在藥物領(lǐng)域有所應(yīng)用，最主要的原因是它們具有剛性結(jié)構(gòu)、很容易實(shí)現(xiàn)親水性和疏水性的平衡、極易形成氫鍵且偶極距很容易改變。苯環(huán)的存在能使他們更好地鍵合在蛋白質(zhì)表面上，能夠進(jìn)入狹窄的疏水間隙從而有助于膜間傳遞作用，帶有鹵素取代基的化合物膜溶性更好，且能夠延遲微生物和細(xì)胞色素P450催化氧化引起的老化。多數(shù)含氮雜環(huán)化合物的

10、合成包括含氮親核試劑與雙官能團(tuán)鹵化物或羰基化合物的取代和（或）縮合反應(yīng)。常用的含氮試劑有以下幾種：N:NH3,R-NH2,NH2OH,RSO2NH2N2:H2N-NH2,RNHNH2,Tos-NH-NH2,H2NCONH2,H2NC(SH)=NH,H2NC(R)=NH, H2NCH2CH2NH2,鄰二苯胺N3:RN3雜環(huán)化合物中最長的碳鏈通常是可能的開鏈前提。按照這種碳鏈的不同，可以將雜環(huán)化合物分為1，2-到1.6-的雙官能團(tuán)體系。通過一般的步驟就可以合成1，2-到1，6-雙官能團(tuán)開鏈化合物，因而可以考慮將它們作為合成三元到七元雜環(huán)化合物的起始原料：1，2-雜環(huán)可以用1，2-雙官能團(tuán)化合物制備

11、，如烯烴或1，2-二溴化物；1，3-雙官能團(tuán)化合物，如1，3-二溴化物或1，3-二羰基化合物，可以轉(zhuǎn)化成1，3-雜環(huán)化合物等。親電性的疊氮與C=C雙鍵加成或親和性的胺與C=O雙鍵加成可以直接合成一些雜環(huán)化合物。如果含氮試劑和碳骨架都是非手性的，則不存在區(qū)域選擇性。所合成的雜環(huán)化合物環(huán)上原子的氧化態(tài)取決于產(chǎn)物中的官能團(tuán)。芳雜環(huán)化合物（如咪唑、吡咯、吡啶）的結(jié)構(gòu)是熱力學(xué)穩(wěn)定的，所以在酸性或氧化條件下會(huì)自發(fā)脫水，含羥基的雜環(huán)容易重排生成內(nèi)酰胺。如果使用不對(duì)稱雙官能團(tuán)含氮化合物，區(qū)域選擇性就變得特別重要。這種情況下，含氮親核試劑與開鏈化合物可能后發(fā)生兩個(gè)不同的反應(yīng)，其中一個(gè)反應(yīng)速率更快一些。例如，酮生

12、成腙的反應(yīng)要比酯的肼解容易。酰氯生成酰胺的反應(yīng)十分迅速，并且只生成一種環(huán)化產(chǎn)物。-氨基酮（C2N）與1，3-二羰基化合物（C2-活性組分）反應(yīng)生成吡咯（C4N-雜環(huán)）。同時(shí)，還會(huì)發(fā)生-氨基酮環(huán)二聚生成二氫吡嗪（C4N2）的副反應(yīng)。Knorr吡咯合成第一步是烯胺的生成，這一步對(duì)溶液的Ph要求極為嚴(yán)格。這是由于質(zhì)子化能導(dǎo)致胺的親核性消失，但羰基卻能被質(zhì)子化。反應(yīng)最適宜的pH=5,這時(shí)吡咯的產(chǎn)率60%，而pH為4或6，產(chǎn)率幾乎為0。如果使用更活潑的1，3-二酮，那么它必須是對(duì)稱的，否則就生成兩種不同亞胺的混合物。生成的亞胺重排生成烯胺，烯胺環(huán)化脫水生成3-?；量?。1 氨基化合物可以使單羰基或二羰基

13、化合物，但另一個(gè)化合物必須是1，3-二羰基化合物。因?yàn)镻h為5時(shí)，鄰位帶有非活性亞甲基的亞胺不會(huì)形成烯胺。所以只有3-羧基或3-?；量┤菀字频?。2 在最后的脫水反應(yīng)中，由于逆羥醛裂解，會(huì)失去1，3-二酮或-酮醛化合物中的?；蚣柞；?，從而生成一些“非正常”的產(chǎn)物。3 產(chǎn)率很少超過60%，因?yàn)閹追N中間體可能發(fā)生不同的反應(yīng)，所以在這些復(fù)雜的反應(yīng)中會(huì)發(fā)現(xiàn)一些副產(chǎn)物。1-丁烯-3-酮的烯基通過Diels-Alder環(huán)化反應(yīng)很容易引入C-4上所需的酮基，接著可以用乙二醇進(jìn)行保護(hù)。在三氟乙酸存在下，用原甲酸三甲酯可以進(jìn)行-甲?；磻?yīng).在其他一些成功的雜環(huán)合成中，烯胺環(huán)化反應(yīng)也得到了很好的應(yīng)用，如Fisc

14、her吲哚的合成。但在這個(gè)實(shí)例中，1-芳基-2-乙烯基肼中不穩(wěn)定的N-N鍵會(huì)發(fā)生3，3-遷移重排而斷裂，接著發(fā)生環(huán)化反應(yīng)并消去氨基生成吲哚。只有在R2不含烯醇化氫的情況下才會(huì)實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的區(qū)域選擇性，否則會(huì)得到兩種吲哚的同分異構(gòu)體。咪唑的合成：三唑的合成：利用親電性的含氮1，3-偶極化合物代替親核性的胺或烯胺也可進(jìn)行這類環(huán)化反應(yīng)。1，3-偶極化合物以2+3環(huán)加成方式與多鍵（如：C=C、C=O）發(fā)生加成反應(yīng)，生成五元環(huán)化合物。一般的1，3-偶極試劑與烯2+3環(huán)化產(chǎn)物與羰基2+3環(huán)化產(chǎn)物-通過疊氮陰離子的共軛加成可以引入疊氮基。一些-轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)的縮氨酸會(huì)捕捉疊氮陰離子，發(fā)生對(duì)映選擇性的Michael加成

15、反應(yīng)。疊氮基可能會(huì)繼續(xù)與雙鍵或三鍵發(fā)生2+3-環(huán)加成反應(yīng)，分別生成三唑啉和三唑。通過手性主體與氧化物鍵合可以進(jìn)行這種雜環(huán)化合物與Michael雙鍵的立體選擇性加成反應(yīng)。N-氧化物也可以與烯烴發(fā)生1，3-電環(huán)化反應(yīng)。脯氨酸是唯一的一種手性-碳原子位于環(huán)上的天然氨基酸，它可以在不失去光學(xué)活性下發(fā)生-烷基化反應(yīng)。脯氨酸與三甲基乙醛縮合生成單一的雙環(huán)非對(duì)映異構(gòu)體，龐大的叔丁基位于分子表面，即跟角氫原子成順式構(gòu)型。烷基化試劑和羰基化合物可以進(jìn)攻由二異丙基胺基鋰生成的手性烯醇化物的Re側(cè)面（相對(duì)于叔丁基來說是順式的）。因而這一系列反應(yīng)可以使初始構(gòu)型得以完全保持。而且，烯醇式加成的非對(duì)映選擇性能達(dá)到95%，

16、這可能是由于鋰鰲合作用的控制。用這種方法使脯氨酸烯丙化反應(yīng)已用于復(fù)雜生物堿的合成。烷基疊氮化物在加熱或光照條件下會(huì)分解生成氮烯，氮烯也可經(jīng)過1+2環(huán)加成反應(yīng)生成環(huán)張力很大的環(huán)氮乙烯。硫內(nèi)翁鹽可能與C=N雙鍵發(fā)生1+2環(huán)加成反應(yīng)生成氮丙啶。消區(qū)兩分子HBr后生成類似的雙環(huán)化合物。雜環(huán)與取代苯環(huán)偶聯(lián)生成的藥物，其結(jié)構(gòu)看上去往往很復(fù)雜，但它們的合成一般比較簡單、直接。起始反應(yīng)中的芐基陰離子或鹵化物是關(guān)鍵的合成子。碳負(fù)離子和胺常用與飽和溴化物、飽和氯化物以及芐醇的多取代反應(yīng)中。芳烴中的氯一般不反應(yīng)，但吡啶中的鹵素通常會(huì)參與反應(yīng)。羧基和氨基磺酸基等吸電子基能夠增強(qiáng)苯環(huán)的活性，發(fā)生親核取代反應(yīng)。然后氯原子

17、可能會(huì)被伯胺取代。苯環(huán)會(huì)使重氮集團(tuán)更加穩(wěn)定。這種鹽是非常有用的親電取代反應(yīng)物。含氮化合物常用于燃料的合成，但在藥物合成中也有少量的應(yīng)用。在許多不同的官能團(tuán)中，氮原子的堿性可能會(huì)消失，但它的親核性仍然保留。通過非堿性但具有親和性的脲氮原子很容易得到安眠藥（巴比妥類藥物）和興奮劑（咖啡因）。脲是一種碳酸衍生物，加熱時(shí)可以脫去羧基。DMF常作溶劑和甲?；噭?，而且會(huì)釋放出氨。在非極性溶劑中，硝基咪唑的烷基化反應(yīng)常發(fā)生在硝基臨位的氮原子上。肼和酮反應(yīng)生成的六元吡嗪用HCl處理可得到咪唑。咪唑和吲哚陰離子中的氮原子也具有親核性，并且-NH的質(zhì)子很容易被取代。 TMTMTM肟和親電碳原子的分子內(nèi)反應(yīng)重復(fù)性

18、好且跟預(yù)期的結(jié)果一致。酰胺、鹵化物、睛及酮已被用作親電試劑，而且在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，以及高的產(chǎn)率得到了很多雜環(huán)化合物。 TM就硝化和羧酸化的二氮雜環(huán)來說，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)胺中的氮的親核性會(huì)隨著他們所處的環(huán)境而改變，這方面的例子很多。有丙二腈和胍很容易制備三氨基嘧啶。這種用途廣泛的雜環(huán)化合物很便宜。相應(yīng)的1，3，5-三嗪的三氨基化合物（蜜胺）甚至可以便宜三倍。在2，4，5，6-四氨基嘧啶中，可以選擇性地將堿性最強(qiáng)的5-氨基轉(zhuǎn)化為希夫堿。與嘧啶環(huán)中的兩個(gè)氮原子均呈間位結(jié)構(gòu)的氨基不會(huì)形成互變異構(gòu)的亞胺，而鄰對(duì)位氨基通常會(huì)形成互變異構(gòu)亞胺。在硝基呋喃妥因的合成中，采用了另外一種有趣的區(qū)域選擇性反應(yīng)。在苯甲

19、醛縮氨基脲中，腙上的氮原子親核力最強(qiáng)，能夠取代氯乙酸乙酯中的氯。酯的轉(zhuǎn)酰胺基交換發(fā)生在端基二價(jià)氮原子上，氯原子取代發(fā)生在電子對(duì)離域性更強(qiáng)的第二個(gè)氮原子上。環(huán)化產(chǎn)物中的腙會(huì)發(fā)生選擇性水解。作為一種肼，它的端基氮原子只同其它羰基化合物反應(yīng)，而內(nèi)酰胺的兩個(gè)氮原子都不反應(yīng)。 TM戊唑辛的合成包括吡啶環(huán)的還原烷基化，這是在位阻最大位置上的選擇性極高的加成反應(yīng)?？死邃@的合成包括烷基化反應(yīng)、缺電子吡啶環(huán)的催化氫化反應(yīng)和Dieckmann環(huán)化反應(yīng)（分子內(nèi)Claisen縮合）。在含硫雜環(huán)化合物的商業(yè)合成中，用到兩個(gè)有趣的反應(yīng)：1.二苯胺可能會(huì)在鄰位由硫橋連接起來；2.磺酰胺的氨基可與鄰位的亞氨基和氨基發(fā)生縮合

20、反應(yīng)。很多藥物包含功能或非功能苯衍生物，通常在側(cè)鏈含有氮原子。這類化合物的兩種性質(zhì)經(jīng)常會(huì)用到：1.苯環(huán)上的質(zhì)子和離去基團(tuán)（如Br）在比較溫和的條件下都可能被取代 2.由于苯環(huán)不與親核試劑和堿發(fā)生反應(yīng)，所以苯環(huán)上的官能團(tuán)發(fā)生的親核反應(yīng)一般都具有比較高的區(qū)域選擇性。仲酰胺通過單烷基化反應(yīng)，在進(jìn)一步水解或還原可以得到仲胺。在腎上腺素的精細(xì)合成中，-羥基異氰酸酯中間體（用酰肼和亞硝酸制得）環(huán)化得到單甲基化的惡唑啉二酮。用強(qiáng)酸處理可以使環(huán)氨基甲酸乙酯開環(huán)。含有脲基元的雜環(huán)化合物在很多藥物合成中占據(jù)核心地位。開鏈的脲衍生物也具有一定的意義。他們可以通過脲本身（巴比妥酸鹽）制備，也可以用胺與異氰酸酯反應(yīng)來制

21、備，異氰酸酯通常是在HCl蒸汽中用胺和光氣制備的。烷基異氰酸酯在親核加成反應(yīng)中具有很高的活性。即使是酰胺類化合物，如磺酰胺，也具有足夠的親核能力生成脲衍生物。 TM TM內(nèi)酯（氧雜環(huán)丁酮）和內(nèi)酰胺（-丙內(nèi)酰胺）：內(nèi)酯和內(nèi)酰胺通常是由羥基或氨基進(jìn)行分子內(nèi)加成-消去反應(yīng)形成羧酸酯得到的。只有親核試劑進(jìn)攻電子受體的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)時(shí)合理的。分子構(gòu)型可以是四面體的（例如溴化物）、三角形（羰基或Michael式C=C雙鍵）或平面型（炔烴）。最初形成的過渡態(tài)顯示攻擊性的親核試劑和受電子基團(tuán)之間的鍵角分別是1800、1090、600。然而連接親核試劑和受電子基團(tuán)的鏈可能限制兩種反應(yīng)物之間的相對(duì)運(yùn)動(dòng)。另外過渡態(tài)

22、的形成需要連接鏈的鍵角和鍵長發(fā)生變形化。嚴(yán)格說，閉環(huán)反應(yīng)不容易形成。如果-羥基酯中含有與酯基共軛的C=C雙鍵，就可以發(fā)生內(nèi)酯化反應(yīng)或分子內(nèi)Michael加成反應(yīng)。但羥基與C=C雙鍵的加成難度較大，這是由于氧原子必須在垂直于C=C雙鍵平面的軌道上接近末端碳原子（O-C-O鍵角約為1090）由兩個(gè)亞甲基構(gòu)成的連接鏈符合過渡態(tài)中兩個(gè)反應(yīng)基團(tuán)之間的距離要求，但絕達(dá)不到鍵角的要求。另外，由于甲酯基可以被轉(zhuǎn)移到羥基有類似過渡態(tài)軌道且距離適合成鍵的位置，所以內(nèi)酯化反應(yīng)很容易發(fā)生。實(shí)驗(yàn)證明，雖然雙鍵很容易與外在的親核試劑如甲醇鹽發(fā)生Michael加成反應(yīng)，但經(jīng)過堿處理只生成了預(yù)期的內(nèi)酯。 醛和酮通過單電子還原

23、反應(yīng)能生成羰基自由基。SmI2能有效促進(jìn)四羰基-烯烴的偶聯(lián)反應(yīng)，,-不飽和酯是生成內(nèi)酯的最佳反應(yīng)物。HMPA、(Me2N)3PO的異丙醇溶液是一種很好的溶劑，能縮短反應(yīng)時(shí)間。環(huán)狀酮可以生成螺內(nèi)酯，此反應(yīng)具有立體選擇性。開鏈醛生成順式異構(gòu)體，與所用得不飽和酯無關(guān)。 一種合成N-取代-內(nèi)酰胺的溫和有效的方法是用Mitsunobu反應(yīng)使末端N原子保護(hù)的絲氨?；陌l(fā)生環(huán)化反應(yīng)，形成4，5-二苯基-1（3H）-酮衍生物。 在非質(zhì)子極性溶劑中，分子內(nèi)鹽的形成及鏈的剛性有助于N-二甲氨基丙基-N-乙基碳二亞胺碘甲烷催化下內(nèi)酰胺的形成。O-乙酰丙酮與1，2-乙二胺反應(yīng)就會(huì)生成二（乙酰丙酮）乙烯二亞胺，而第二

24、個(gè)羰基不發(fā)生反應(yīng)。如果想通過兩個(gè)羰基的親核反應(yīng)形成大環(huán)化合物，必須對(duì)其進(jìn)行活化。在這類成功的合成中，乙酰丙酮轉(zhuǎn)化為烯胺結(jié)構(gòu)，然后Meerwein試劑發(fā)生O-烷基化反應(yīng)。用1mol的1，2-乙二胺處理，然后再與2mol的1，2-乙二胺反應(yīng)，得到目標(biāo)大環(huán)化合物35%。O-烷基化使羰基的親電性增強(qiáng)，且酮亞胺基與親核試劑的反應(yīng)活性也比酮基強(qiáng)，生成的大環(huán)配體再與醋酸鎳（）發(fā)生金屬化反應(yīng)，用強(qiáng)親電性的三苯甲基陽離子奪取氫再進(jìn)行質(zhì)子消去反應(yīng)形成C=C雙鍵。Zip反應(yīng)生成龐大的低聚氨大環(huán)化合物。在1，3-二氨基丙烷溶液中，3-氨基丙基胺基鉀(KAPA,超強(qiáng)堿)可以使胺發(fā)生去質(zhì)子化反應(yīng)。酰胺陰離子具有很強(qiáng)的親核

25、能力，能使羧酸胺發(fā)生轉(zhuǎn)酰胺化反應(yīng)。如果KAPA處理N-(39-氨基-4，8，12，16，20，24，28，32，36-九氮雜三十烷基內(nèi)酰胺，氨基將脫去質(zhì)子，與大環(huán)內(nèi)酰胺反應(yīng)。反應(yīng)最有可能生成分子內(nèi)六元環(huán)中間體，中間體自動(dòng)開鏈生成十七原子的環(huán)狀氮雜內(nèi)酰胺。在過量KAPA存在下，本反應(yīng)重復(fù)了9次，得到53元大環(huán)化合物，產(chǎn)率適中。-甲硅烷氧基吡咯可以由吡咯寧內(nèi)酰胺和氯化甲硅烷反應(yīng)得到。在TiCl4存在下，-甲硅烷氧基吡咯與-甲?；量┛s合，基本上可以定量生成吡咯甲基酮。乙基硒基團(tuán)對(duì)酸、堿和氧化還原非常敏感，是引入乙烯基的理想前體，通過過酸誘導(dǎo)的錫氧化物消去反應(yīng)可以將他們釋放出來。通過脫羧反應(yīng)并用原甲

26、酸三甲酯（TMDF）處理，可以引入-甲醛基，進(jìn)一步發(fā)生縮合反應(yīng)能生成開鏈四吡咯膽汁色素。卟啉化學(xué)不爭的事實(shí)：所有類型的反應(yīng)中，亞甲基橋反應(yīng)比芳香吡咯環(huán)要快，在不同條件下的氫化反應(yīng)往往生成帶有還原碳橋的Phlorin,而不生成帶有還原吡咯環(huán)的Chlorin。 TM TM當(dāng)用POCl3,P2O5或PCl5作縮合劑時(shí)，酰胺上的羰基可以被活化發(fā)生Mannich反應(yīng)。附錄：寡核酸合成中常用的保護(hù)基被保護(hù)的官能團(tuán)保護(hù)基縮寫符號(hào)脫保護(hù)條件5-OH(伯)3 -OH(仲)2 -OH(仲)NH2(核酸ACG)磷酸二酯5-磷酸酯三苯甲基二（對(duì)甲氧苯基）-三苯甲基三甲基乙酰基乙?；?苯甲酰丙?；臍溥拎阴；郊柞?/p>

27、基對(duì)甲氧苯甲?；?氰乙基，-三氯乙基2-對(duì)三苯甲基苯硫乙基TritDmtrPivAcBzprThpAcBzMrOBzCeTceTpte酸性:80%AcOH373K酸性:AcOH,rt堿性:Et4NOH/MeOHrt堿性:2MNaOH00C酸性:N2H4/Py/AcOH酸性:0.01MHCl,rt堿性:1MNaOH,rt堿性: 1MNaOH,rt堿性: 1MNaOH,rt堿性:K2CO3還原Zn-Cu-AcOH,rt氧化+1.NCS(砜)堿性:2.NaOH,rt縮略語Acm 乙酰氨甲基Adoc 金剛烷氧羰基6-APA 6-氨基-青霉烷酸7-ACA 7-氨基-頭孢烷酸AIBN ，-偶氮二異丁腈Am

28、 戊基ANA 3-氨基諾卡菌素酸BINAP 2，2-二羥基-1，1-聯(lián)萘Boc 叔丁氧羰基BSP 1-苯亞磺酰哌啶Btea 芐基三乙基胺Bz 苯甲?；鵅n 芐基CboCl 芐氧羰基氯Cbz 芐氧羰基COD 環(huán)辛二烯COT 環(huán)辛三烯Cp 環(huán)戊二烯DABCO 1，4-二氮雙環(huán)2.2.2辛烷DAST 二乙氨基三氟化硫Dba 雙亞芐基丙酮DNB 二氮雙環(huán)4.3.0壬-5-烯DBU 1，8-二氮雙環(huán)5.4.0-十一-7-烯DCE 1,2-二氯乙烷DCU 二環(huán)己基脲DDQ 2，3-二氯-5，6-二氰基苯二醌DET 酒石酸二乙酯DHP 二氫吡喃DHQ 二氫奎寧DHQD 二氫奎寧啶DIBALH 二異丁基氫化鋁Diphos Ph2PCH2CH2PPh2DIPT 酒石酸二異丙酯DISIAB 二異戊基硼烷DMAP 4-（二甲氨基）吡啶DME 二甲氧基乙烷DMPES 異丙基二甲硅基DMPO 5，5-二甲基-1-吡咯啉-氮-氧化物DMT 酒石酸二甲酯DMTr 二甲氧