胰腺癌診治指南最新2019

1、胰腺癌診治指南,2019.5.16,流行病學(xué),胰腺癌（cancer of pancreas）是常見的胰腺腫瘤，惡性程度極高。胰腺癌半數(shù)以上位于胰頭，約90%是起源于腺管上皮的管腺癌。 胰腺癌發(fā)病呈快速上升趨勢。 2017年美國癌癥協(xié)會(huì)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，美國胰腺癌新發(fā)病例數(shù)男性列第11位、女性列第8位，居惡性腫瘤死亡率第4位。 中國國家癌癥中心最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)也顯示，胰腺癌位列中國城市男性惡性腫瘤發(fā)病率的第8位，居大城市（北京、上海）人群惡性腫瘤死亡率的第5位。 死亡率/發(fā)病率=99 男女比 1.6-1.9：1,病因?qū)W,吸煙機(jī)制： 煙草有害成分經(jīng)膽管排泌，刺激胰管上皮，最終導(dǎo)致癌變。 煙草中致癌物入血

2、后經(jīng)胰腺排泌， 煙草中尼古丁促進(jìn)體內(nèi)兒茶酚胺釋放， 導(dǎo)致血液中膽固醇水平明顯升高 。 飲酒因素： 酒精 持續(xù)刺激胰腺細(xì)胞分泌活性 胰腺慢性炎癥 胰腺損害 酒精致癌物質(zhì)（亞硝胺） 致癌 慢性胰腺炎、既往胃部手術(shù)、放射線照射、以及糖尿病 飲食因素：低纖維、高肉類、高脂肪 遺傳 胰腺癌被認(rèn)為有大約 10%的病例存在家族性因素?？梢娪贐RCA1/2（乳腺癌易感基因-1 和-2）突變的家族中，與BRCA2 的關(guān)聯(lián)更好。胰腺癌患者中發(fā)現(xiàn)BRCA1/2 的突變率為 4% 至 7%。這些患者罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加 2 至 6 倍，發(fā)病年齡比一般人群的平均值能早,臨床表現(xiàn),最常見的有腹痛、消瘦、黃疸。 1.腹痛：

3、上腹部疼痛是胰腺癌最常見的首發(fā)癥狀，多由輕逐漸加重。 腫瘤常致胰管或膽管梗阻，盡管尚未引起黃疸，但膽汁排泄不暢， 膽道內(nèi)壓力升高膽管及膽囊均有不同程度的擴(kuò)張，病人可覺腹部 不適及疼痛，胰頭癌多在右上腹，胰體尾癌則偏左,臨床表現(xiàn),2.消瘦：胰腺癌病人消瘦突出，原因是食欲缺乏，進(jìn)食減少， 與胰腺外分泌功能不良或胰液經(jīng)胰導(dǎo)管流出受阻，影響消化及吸收功能有關(guān)。 3.黃疸：胰頭癌黃疸較多見，且出現(xiàn)較早，癌腫局限于體、尾部時(shí)多無黃疸， 黃疸多屬阻塞性，呈進(jìn)行性加深，伴有皮膚瘙癢，尿色如濃茶，糞便成陶土色， 大多是因?yàn)橐阮^癌壓迫膽總管引起，少數(shù)是由于胰體尾癌轉(zhuǎn)移至肝內(nèi)或肝/膽總 管淋巴結(jié)所致。 胰腺癌起病隱

4、匿，早期癥狀不典型，易與其他消化系統(tǒng)疾病相混淆。出現(xiàn)癥狀時(shí)大多已屬中晚期,體格檢查,1.胰腺癌患者病變初期缺乏特異性體征，出現(xiàn)體征時(shí)多為進(jìn)展期或晚期。 2.黃疸：黃疸為胰頭癌患者常見體征，表現(xiàn)為全身皮膚黏膜黃染，大便顏色變白，小便發(fā)黃，皮膚瘙癢。 3.腹部腫塊：胰腺癌患者觸及腹部腫塊多為晚期，極少能行根治性手術(shù)切除,實(shí)驗(yàn)室檢查,糖抗原決定簇CA19-9 從結(jié)腸癌細(xì)胞株中提取出來的一種糖蛋白。 CA19-9 是目前最常用的胰腺癌診斷標(biāo)記，具有以下臨床特征： 血清 CA19-9 37 U/ml 作為陽性指標(biāo)，診斷胰腺癌的靈敏度和特異度分別達(dá)到 78.2%和82.8%。 約 10%胰腺癌病人呈 Le

5、wis 抗原陰性，CA19-9 不升高，此時(shí)需結(jié)合其他腫瘤標(biāo)記物如CA125 和/或癌胚抗原（CEA）等協(xié)助診斷 。 發(fā)現(xiàn) CA19-9 升高者，排除膽道梗阻或膽系感染等因素后則高度懷疑胰腺癌,CA-50 CAl9-9共同抗原決定簇 正常值35 U/ml 胰腺癌陽性率為88 部分CAl9-9正常者，CA-50仍可陽性 正常值30 U/ml 敏感性81 特異性68,CA-242 敏感性66.2 與CA50聯(lián)合檢測，敏感性提高至75 KMO1 結(jié)腸癌細(xì)胞制備的單克隆抗體 陽性率7580 與CAl9-9有相同的臨床應(yīng)用價(jià)值 KMO1檢測方法簡便，易于臨床應(yīng)用,胰癌胚抗原（POA,POA是正常胎兒胰腺

6、組織及胰腺癌細(xì)胞的抗原 正常值為4.01.4 U/ml 7.0 U/ml為陽性 診斷胰腺癌敏感性和特異性分別為73和68 10左右胰腺炎病例可呈假陽性。 特異性不高，廣泛應(yīng)用尚受到一定限制,癌胚抗原（CEA,結(jié)腸腺癌中提取的腫瘤相關(guān)抗原，為一 種腫瘤胚胎性抗原，是一種糖蛋白 30的進(jìn)展期胰腺癌患者能檢測出血清CEA增高 對胰腺癌的診斷只有參考價(jià)值 不能用作無癥狀人群的篩選試驗(yàn) 亦不能作為胰腺癌早期診斷的方法,胰癌相關(guān)抗原（PCAA,從胰腺癌病人腹水中分離出來的一種糖蛋白 正常血清PCAA上限為16.2 g/L 胰腺癌患者PCAA陽性者占53，其中I期患者陽性率為50 但慢性胰腺炎和膽石癥患者的

7、陽性率亦分別高達(dá)50和38 提示PCAA診斷胰腺癌的特異性較差,胰腺癌相關(guān)基因檢測,抑癌基因：DPC4、p16、RB、AP、nm23以及KAI1等的突變，缺失，甲基化和表達(dá)異常 原癌基因：ras基因包括K-ras，H-ras和N-ras三個(gè)家族 Ras突變率最高，K-ras基因突變率為90 K-ras基因在胰腺癌中的突變主要發(fā)生在12密碼子，采用PCR和直接排序法分析由FNA獲得的組織標(biāo)本中K-ras基因12密碼子附近DNA的順序，可以作出正確的病理診斷 通過檢測K-ras基因DNA排列順序也有助于區(qū)分胰腺癌與壺腹周圍癌,Kras基因,Kras基因突變見于90 的胰腺癌 ，其臨床診斷有效性可能

8、超過影像學(xué)和細(xì)胞學(xué)檢查 。 國外報(bào)道胰腺癌Kras基因突變率為89 ，而慢性胰腺炎為28 ，胰液中Kras基因突變率增高可視為胰腺癌的高危人群，對之進(jìn)行跟蹤隨訪有助于發(fā)現(xiàn)早期胰腺癌,microRNA,越來越多研究表明異常的microRNA表達(dá)與人類惡性腫瘤細(xì)胞增殖、分化，促進(jìn)凋亡、侵略和化療抵抗方面高度相關(guān) 。 目前，通過實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)等方法對microRNA研究發(fā)現(xiàn)，異常的microRNA與胰腺癌的發(fā)生關(guān)系密切，其中比較明確的、特異的microRNA有miR一21、rodR一221、miR一27a、miR 一155 miR 一216 miR 一217、miR一132和miR一21

9、2， 研究認(rèn)為microRNA是一個(gè)潛在的胰腺癌腫瘤診斷標(biāo)記物和治療靶點(diǎn),端粒酶,端粒酶是使腫瘤細(xì)胞永生化的重要機(jī)制之一， 95的胰腺癌組織中端粒酶活性呈陽性，而正常胰腺和良性胰腺疾病中呈陰性。 純胰液中細(xì)胞的端粒酶檢測可能有助于早期診斷胰腺癌。 近年，有研究者定性檢測了不同胰腺疾病患者胰液中端粒酶的活性，發(fā)現(xiàn)對胰腺癌的敏感性及特異性均較高。Zhou等 報(bào)道測定24例胰腺癌組織及癌旁正常胰腺組織端粒酶活性陽性率，21例(875)胰腺癌組織存在端粒酶活性，而僅3例(125)癌旁正常組織具有端粒酶活性，表明端粒酶活性和癌組織分化、轉(zhuǎn)移及腫瘤分期密切相關(guān)。 因此，端粒酶是胰腺癌早期診斷的重要標(biāo)記物,

10、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF,迄今認(rèn)為VEGFA是最強(qiáng)的促血管生成蛋白，可引起增殖、出芽和內(nèi)皮細(xì)胞管道形成。在體內(nèi)，已研究顯示VEGFA表達(dá)與血管新生和生理血管生長的重要步驟關(guān)聯(lián)。在組織學(xué)上，VEGF的表達(dá)程度與微血管密度(MVD)顯著相關(guān) 。VEGF水平對于胰腺癌生長轉(zhuǎn)移及預(yù)后有重要影響，而MVD則是反映腫瘤血管生成程度的良好指標(biāo)。因此VEGF是胰腺癌發(fā)生、分化和監(jiān)測復(fù)發(fā)的重要指標(biāo),影像學(xué)檢查X線檢查,鋇劑造影 低張十二指腸造影 ： 十二指腸壁僵硬 粘膜破壞或腸腔狹窄 胃粘膜破壞 胃大彎和橫結(jié)腸間隙增寬,逆行胰膽管造影（ERCP,診斷率8590左右、較B超或CT高 對膽道下端和胰管阻塞者有較大

11、臨床意義 表現(xiàn)為:阻塞型 局部狹窄型 進(jìn)行性狹窄型 異常分枝型 優(yōu)點(diǎn):觀察胰頭病變是否浸潤十二指腸乳頭 及胰管和膽管的形態(tài)變化,選擇性腹腔動(dòng)脈造影 診斷準(zhǔn)確率約90左右 通過腹主動(dòng)脈將導(dǎo)管插入腹腔動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈及其分支作選擇性造影 表現(xiàn):胰內(nèi)或胰周動(dòng)脈、靜脈形態(tài)的變異， 包括血管壁呈鋸齒狀改變、狹窄、成角現(xiàn)象， 即移位、中斷和阻塞等 。 經(jīng)皮肝穿刺膽管造影（PTC） 顯示膽管梗阻部位、程度以及和結(jié)石鑒別 如肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，在B超引導(dǎo)下，穿刺成功率在90以上,CT檢查,診斷率7588左右 非侵入性顯影技術(shù) 、能較清晰地觀察胰腺的位置、輪廓、腫瘤等 表現(xiàn)：局部腫塊，胰腺部分或胰腺外形輪廓異常擴(kuò)大

12、；胰腺周圍脂肪層消失；胰頭部腫塊、鄰近的體、尾部水腫；由于癌腫壞死或胰管阻塞而繼發(fā)囊樣擴(kuò)張，呈局灶性密度減低區(qū),MRI顯像,Tl值的不規(guī)則圖像 瘤體中心Tl值更高 如同時(shí)有膽管阻塞，則認(rèn)為是胰腺癌的特異性表現(xiàn) 對鑒別良惡性腫瘤有意義,B型超聲顯像,可了解： 肝內(nèi)外膽管有無擴(kuò)張 胰頭或膽總管下端有無腫塊 肝外膽管梗阻部位、性質(zhì)和膽管擴(kuò)張程度 表現(xiàn)： 胰腺局限性腫大或分葉狀改變 邊緣不清晰 回聲減低或消失,超聲內(nèi)鏡檢查,早期診斷胰腺癌 評估手術(shù)切除可能性 表現(xiàn)： 低回聲實(shí)質(zhì)性腫塊，內(nèi)部可見不規(guī)整斑點(diǎn)，呈圓形或結(jié)節(jié)狀，腫塊邊緣粗糙，典型的病變其邊緣呈火焰狀 胰腺癌浸潤周圍大血管時(shí)表現(xiàn)為血管邊緣粗糙及

13、被腫瘤壓迫等表現(xiàn),病理學(xué)檢查,組織病理學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查是診斷胰腺癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”。除擬行手術(shù)切除的病人外，其余 病人在制訂治療方案前均應(yīng)力爭明確病理學(xué)診斷。目前獲得組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的方法包括： （1）EUS 或 CT 引導(dǎo)下穿刺活檢； （2）腹水脫落細(xì)胞學(xué)檢查； （3）腹腔鏡或開腹手術(shù)下探查活檢,胰腺癌的病理類型,根據(jù) WHO 分類，胰腺惡性腫瘤按照組織起源可分為上皮來源和非上皮來源，其中上皮來源的主要包括分別來自于導(dǎo)管上皮、腺泡細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的導(dǎo)管腺癌、腺泡細(xì)胞癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以及各種混合性腫瘤。 隨著一系列高通量分子病理技術(shù)的應(yīng)用，胰腺癌的分子分型，為臨床藥物選擇提供了一定參

14、考：如基因組不穩(wěn)定型因合并BRCA 通路突變或信號異常，被認(rèn)為對鉑類藥物敏感 ；而免疫型因表達(dá)較多的腫瘤特異性抗原及存在相關(guān)免疫細(xì)胞浸潤，可能從免疫治療中獲益 。然而受目前取材方式的限制和高通量檢測過程耗時(shí)較長等因素的影響，分子分型尚不能常規(guī)開展并用于指導(dǎo)臨床治療 ，但胰腺癌分子分型的探討可能會(huì)成為未來開展“個(gè)體化綜合診療”的基礎(chǔ),胰腺癌的分期,新版（第 8 版）AJCC-TNM 胰腺癌分期系統(tǒng)的實(shí)用性和準(zhǔn)確性在我國多中心研究中獲得驗(yàn)證 原發(fā)腫瘤（T） Tx 原發(fā)腫瘤無法評估 T0 無原發(fā)腫瘤證據(jù) Tis 原位癌 T1腫瘤最大徑2cm T1a 腫瘤最大徑0.5cm T1b 腫瘤最大徑0.5cm

15、 且1.0cm T1c 腫瘤最大徑1.0cm 且2.0cm T2腫瘤最大徑2cm 且4cm T3腫瘤最大徑4cm T4腫瘤不論大小，累及腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈，和（或）肝總動(dòng)脈,區(qū)域淋巴結(jié)（N） Nx區(qū)域淋巴結(jié)無法評估 N0無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N11-3 枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N24 枚及以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M） M0無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M1 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,治療原則,胰腺癌的治療主要包括手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療以及介入治療等。 綜合治療是任何分期胰腺癌治療的基礎(chǔ)，但對每一個(gè)病例需采取個(gè)體化處理的原則，根據(jù)不同患者身體狀況、腫瘤部位、侵及范圍、黃疸以及肝腎功能水平，有計(jì)劃、合理的應(yīng)用現(xiàn)有的診療手段，

16、以其最大幅度的根治、控制腫瘤，減少并發(fā)癥和改善病人生活質(zhì)量。 對擬行放、化療的病人，應(yīng)作Karnofsky或ECOG評分,胰腺癌的外科治療,根治性切除（R0）仍是目前治療胰腺癌最有效的方法。 術(shù)前應(yīng)開展 MDT 討論，依據(jù)影像學(xué)評估將胰腺癌分為： 可切除胰腺癌， 交界可切除胰腺癌， 局部進(jìn)展期胰腺癌， 合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌,手術(shù)中應(yīng)遵循以下原則,1）無瘤原則： （2）足夠的切除范圍： （3）安全的切緣 （4）淋巴結(jié)清掃：理想的組織學(xué)檢查應(yīng)包括至少10枚淋巴結(jié)。 如少于10枚，盡管病理檢查均為陰性，N分級應(yīng)定為pN1而非pN0。 胰腺周圍區(qū)域包括腹主動(dòng)脈周圍的淋巴結(jié)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 是術(shù)后復(fù)

17、發(fā)的原因之一,化學(xué)治療,一般原則： 全身治療用于所有分期的胰腺癌，包括新輔助（可切除和交界性可切除）、輔助、局部晚期無法切除和轉(zhuǎn)移性病變。 在治療開始前應(yīng)與患者討論全身治療的目標(biāo)，同時(shí)強(qiáng)烈鼓勵(lì)參加臨床試驗(yàn)。 應(yīng)對化療中的患者密切隨訪。 查閱包含放療或化放療的治療方案，以獲得更多關(guān)于放療使用的細(xì)節(jié)，包括推薦的技術(shù)和劑量,新輔助治療（可切除/交界性可切除病變） 關(guān)于研究之外可推薦的特效新輔助方案的證據(jù)有限，并且關(guān)于化療和放療應(yīng)用的實(shí)踐種類繁多。序貫化放療有時(shí)也包括在內(nèi)。當(dāng)考慮新輔助治療時(shí)，最好在大型中心內(nèi)會(huì)診。當(dāng)治療可行時(shí)，首選在大型中心或通過其實(shí)施新輔助治療。鼓勵(lì)參加臨床試驗(yàn)。 治療選項(xiàng)包括：

18、FOLFIRINOX（亞葉酸鈣、氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用）序貫化放療* 吉西他濱白蛋白結(jié)合型紫杉醇序貫化放療* 吉西他濱順鉑（2-6 周期）后跟化放療*（用于 BRCA1/BRCA2 或其它 DNA 修復(fù)突變的患者,化放療： 氟嘧啶（卡培他濱、持續(xù)輸注 5-FU 或 5-FU/順鉑）同步放療（首選） 吉西他濱同步放療 6,輔助治療 CONKO 001 試驗(yàn)顯示出對于可切除胰腺癌應(yīng)用術(shù)后吉西他濱輔助治療相較觀察在無病生存期和總生存期上具有顯著的改善。 ESPAC-3 研究結(jié)果未顯示5-FU/亞葉酸鈣對比術(shù)后吉西他濱治療具有顯著差異。當(dāng)將輔助 5-FU/亞葉酸鈣治療組與輔助吉西他濱治療

19、組比較時(shí)，中位生存時(shí)間分別為 23.0 個(gè)月和 23.6 個(gè)月。 ESPAC-4 的數(shù)據(jù)支持相比單用吉西他濱，應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合卡培他濱（1660mg/m2/d d1-21 每 4 周重復(fù)）治療顯示出優(yōu)勢（風(fēng)險(xiǎn)比HR，0.82；95%可信區(qū)間CI，0.68，0.98；P=0.032）。 在RTOG 97-04 研究中比較化放療前后應(yīng)用 5-FU 與放化療前后應(yīng)用吉西他濱作為術(shù)后輔助治療未觀察到顯著差異。 推薦的輔助治療選項(xiàng)用于既往未接受過新輔助治療的患者。對于那些既往接受過新輔助治療的患者，輔助治療選擇取決于新輔助治療的反應(yīng)和其它臨床考量,輔助治療,選項(xiàng)包括： 吉西他濱（1 類） 5-FU/亞葉

20、酸鈣（1 類） 吉西他濱卡培他濱（1 類） 持續(xù)輸注 5-FU（CI 5-FU） 卡培他濱（2B 類） 誘導(dǎo)化療（吉西他濱，5-FU/亞葉酸鈣，或持續(xù)輸注 5-FU）后跟化放療* 誘導(dǎo)化療（吉西他濱，5-FU/亞葉酸鈣，或持續(xù)輸注 5-FU）后跟化放療*后跟序貫化療：4 吉西他濱后跟化放療*后跟吉西他濱 團(tuán)注 5-FU/亞葉酸鈣后跟化放療*后跟團(tuán)注 5-FU/亞葉酸鈣 持續(xù)輸注 5-FU 后跟化放療*后跟持續(xù)輸注 5-FU,局部晚期/無法切除病變（一線治療） 基于功能狀態(tài)，單藥或聯(lián)合全身化療可以考慮作為適宜的局部晚期、無法切除病變患者的放療（化放療或SBRT）前的初始治療。 開始化放療前患者應(yīng)

21、就從血液性或非血液性毒性中恢復(fù)能力接受評估。 功能狀態(tài)好的患者的治療選項(xiàng)包括： FOLFIRINOXa,b,6 吉西他濱白蛋白結(jié)合型紫杉醇 a,7 吉西他濱厄洛替尼 c,8 吉西他濱卡培他濱 9 吉西他濱順鉑 10（特別適用于 BRCA1/BRCA2 或其它 DNA 修復(fù)突變的患者） 吉西他濱,局部晚期/無法切除病變（一線治療,卡培他濱（2B 類） 持續(xù)輸注 5-FU（2B 類） 固定劑量率的吉西他濱、多西他賽、卡培他濱（GTX 方案）11（2B 類） 氟嘧啶奧沙利鉑（2B 類）（例如，5-FU/亞葉酸鈣/奧沙利鉑 12 或 CapeOx13） 應(yīng)用上述任何一個(gè)化療選項(xiàng)行誘導(dǎo)化療（4-6 個(gè)周

22、期）后跟化放療*,d 或體部立體定向放療（SBRT）14（在部分局部晚期病變而無全身轉(zhuǎn)移的患者中）15 化放療*,d 或體部立體定向放療（SBRT）14（在部分不適合聯(lián)合治療的患者中,功能狀態(tài)差的患者的治療選項(xiàng)包括： 吉西他濱 1000mg/m2 持續(xù)輸注 30 分鐘，每周 1 次，每 28 天持續(xù) 3 周（1 類） 固定劑量率的吉西他濱（10mg/m2/min）可替代吉西他濱標(biāo)準(zhǔn)化輸注持續(xù) 30 分鐘（2B 類） 卡培他濱（2B 類） 持續(xù)輸注 5-FU（2B 類,轉(zhuǎn)移性病變（一線治療） 功能狀態(tài)好的患者的治療選項(xiàng)包括： FOLFIRINOXb,f,6（1 類）（首選） 吉西他濱白蛋白結(jié)合型

23、紫杉醇 f,7（1 類）（首選） 吉西他濱厄洛替尼 c,8（1 類） 吉西他濱（1 類） 吉西他濱卡培他濱 9 吉西他濱順鉑 10（可考慮作為可能存在涉及DNA 修復(fù)突變的遺傳性腫瘤患者使用的FOLFIRINOX 方案的替代） 固定劑量率的吉西他濱、多西他賽、卡培他濱（GTX 方案）11（2B 類） 氟嘧啶奧沙利鉑（2B 類）（例如，5-FU/亞葉酸鈣/奧沙利鉑 12 或 CapeOx13,b 由于這一方案的毒性較高，團(tuán)注 5-FU 常被省略。 c 盡管這一聯(lián)合方案顯著改善了生存，實(shí)際獲益卻很少，提示其僅是患者獲益的很小一部分。 f FOLFIRINOX 方案應(yīng)限制用于那些 ECOG 0-1

24、的患者。吉西他濱白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于 KPS70 的患者是合理的。5-FU亞葉酸鈣脂質(zhì)體伊立替康對于 KPS70 的患者是合理的二 線方案,功能狀態(tài)差的患者的治療選項(xiàng)包括： 吉西他濱 1000mg/m2 持續(xù)輸注 30 分鐘，每周 1 次，每 28 天持續(xù) 3 周（1 類） 固定劑量率的吉西他濱（10mg/m2/min）可替代吉西他濱標(biāo)準(zhǔn)化輸注持續(xù) 30 分鐘（2B 類） 卡培他濱（2B 類） 持續(xù)輸注 5-FU（2B 類,局部晚期/無法切除病變且功能狀態(tài)好者的二線治療 如果既往接受過以吉西他濱為基礎(chǔ)的治療，則治療選項(xiàng)包括： 5-FU亞葉酸鈣脂質(zhì)體伊立替康 f,17（對于轉(zhuǎn)移性病變是1 類）

25、 FOLFIRINOXf 奧沙利鉑/5-FU/亞葉酸鈣 FOLFOX 卡培他濱/奧沙利鉑 卡培他濱 持續(xù)輸注 5-FU 化放療*（僅用于局部晚期病變；如果既往未施行過，以及如果原發(fā)部位是唯一進(jìn)展部位,如果既往接受過以氟嘧啶為基礎(chǔ)的治療，則治療選項(xiàng)包括： 吉西他濱白蛋白結(jié)合型紫杉醇 f 吉西他濱 吉西他濱順鉑 吉西他濱厄洛替尼 5-FU亞葉酸鈣脂質(zhì)體伊立替康（如果既往未用伊立替康） 化放療*（僅用于局部晚期病變；如果既往未施行過，以及如果原發(fā)部位是唯一進(jìn)展部位,放射治療,一般原則： 胰腺癌患者最好由一個(gè)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)來管理。1 在放射治療（RT）前行腹腔鏡評估的作用存在爭議，盡管在某些機(jī)構(gòu)這是常規(guī)做

26、法，特別是當(dāng)計(jì)劃行新輔助化放療時(shí)。2 在開始放療前，最好通過現(xiàn)代增強(qiáng)腹部CT（3D-CT）和/或MRI 對胰腺進(jìn)行薄層掃描來確定分期。 如果患者有膽道梗阻（黃疸/直接膽紅素升高）的表現(xiàn)，應(yīng)通過內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影（ERCP）在開始放療前置入塑料或金屬支架。如果ERCP 支架置入不成功也可使用經(jīng)皮膽道引流。 如果通過CT、MRI 或內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)腸道或胃有腫瘤直接侵犯，則避免使用體部立體定向放療（SBRT,關(guān)于此類患者行放療的建議一般基于五種臨床情況作出： 可切除/交界性可切除（新輔助） 局部晚期/無法切除（根治） 可切除（輔助） 姑息（無轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移） 復(fù)發(fā) 關(guān)于這些情況的定義。 在所有情況中，給

27、予放療的目標(biāo)是凈化血管邊界、增加切緣陰性切除的可能，并且提供足夠的局部控制來預(yù)防或推遲局部病變的進(jìn)展，同時(shí)使周圍風(fēng)險(xiǎn)器官（OARs）的放療暴露風(fēng)險(xiǎn)最小化。放療也用于局部進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者以減輕痛苦和出血或緩解梗阻癥狀,注：尚不清楚在上述 5 種臨床情況種一種方案是否必然優(yōu)于另一種方案。因此，下文的建議作為一般使用方案的案例給出。但是，其它基于相似原則的建議也 是可取的。參見“化療原則”（PANC-G）以獲取用于化放療的化療方案的細(xì)節(jié)內(nèi)容,模擬定位： 對于局限性胰腺癌（新輔助、交界性和無法切除），推薦置入 1-5（最好3）個(gè)金質(zhì)基準(zhǔn)標(biāo)記用于定位。在超聲內(nèi)鏡（首選）或 CT 引導(dǎo)下將基準(zhǔn)標(biāo)記直接置入

28、腫瘤和/或邊緣部位。 支架可以輔助定位；但是，他們可能移位，因此不如基準(zhǔn)可靠。 在Alpha Cradle 或相當(dāng)?shù)目蓪γ课换颊咦远x調(diào)節(jié)的固定設(shè)備中使患者仰臥并兩臂上舉。模擬掃描范圍應(yīng)大體包括 T4/T5 至 L5/S1（上腹部）。 應(yīng)使用靜脈（假定腎功能充分）和口服造影劑行CT 模擬掃描（2 至 3mm 層厚）。對造影劑過敏的患者應(yīng)提前使用類固醇和抗組胺藥物。如果無法提前用藥，使用MRI（最好在相同治療體位下）或近期的診斷性掃描以用來制定治療計(jì)劃，如果可行的話。 對于胰體和胰尾的病灶，最好在胃內(nèi)容排空時(shí)行模擬掃描以增加與其與腫瘤之間的間隙。理想情況下，患者應(yīng)在每次治療前飲用同樣容積的水來模

29、擬模擬定位時(shí)的解剖狀態(tài),運(yùn)動(dòng)處理：4 在4D-CT 掃描中確定內(nèi)靶區(qū)應(yīng)考慮呼吸運(yùn)動(dòng)，可屏住呼吸加主動(dòng)呼吸控制（ABC）或應(yīng)用束縛裝置。 應(yīng)使用呼吸門控或屏氣、呼吸追蹤或腹部壓迫的運(yùn)動(dòng)處理來減少頭-尾基準(zhǔn)標(biāo)記運(yùn)動(dòng)從 11 至22mm 的峰值至5mm。 呼吸門控、主動(dòng)呼吸控制或呼吸追蹤的應(yīng)用要求實(shí)時(shí)錐形束 CT、熒光透視或千伏攝影的配合并確保治療期間基準(zhǔn)位置固定。 3-D 適形放療（3D-CRT），調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）和體部立體定向放療（SBRT）結(jié)合屏氣/呼吸門控技術(shù)能夠改善計(jì)劃靶區(qū)（PTV）覆蓋并減少風(fēng)險(xiǎn)器官的受照劑量。5,6 劑量和分割： 評估計(jì)劃靶區(qū)（PTV）和諸如十二指腸、胃、肝臟、腎臟

30、、脊髓和腸道等關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)器官的劑量-體積直方圖是必須的。尚無明確的體部立體定向放療（SBRT）的劑量限制，但其正在形成,可切除/交界性可切除（新輔助）： 支持對可切除或交界性可切除胰腺癌行新輔助治療的有效選項(xiàng)的數(shù)據(jù)很有限；但是數(shù)據(jù)提示在新輔助治療中放療可以增加切緣陰性切除的可能性。7 有時(shí)建議患者在放療前接受2-6 周期的新輔助化療。 可切除腫瘤患者的新輔助治療最好在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行。 序貫化放療有時(shí)是新輔助化療后的可選手段 8,9 對于化放療，下文的放療劑量已有報(bào)道：36Gy，每次 2.4Gy 或 45-54Gy，每次 1.8-2.0Gy（如果臨床適宜可考慮高于54Gy 的劑量）。 對于可切除的

31、病例，在放療后數(shù)周內(nèi)行切除術(shù)是合理的。但是，對于交界性可切除的病例，最好在放療結(jié)束后4-8 周行切除術(shù)以降期并使切緣干凈。外科切除可在放療后8 周時(shí)進(jìn)行；但是，輻射導(dǎo)致的纖維化可能潛在性地增加了切除的困難。 治療計(jì)劃： 對于無法切除/新輔助/交界性可切除病變行選擇性淋巴結(jié)照射（ENI）存在爭議。10 如果接受了ENI，患者應(yīng)接受同步以氟嘧啶為基礎(chǔ)的化療或減低劑量的吉西他濱治療,切除后（輔助）：a 在輔助治療中，推薦行化療；放療的作用正在臨床研究中進(jìn)行評估。 切除術(shù)后，具有高局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（例如，陽性切緣和/或淋巴結(jié)）的患者應(yīng)接受輔助放療。 如果既往未行新輔助治療或切除術(shù)后無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病的證據(jù)

32、，放療應(yīng)包括在后續(xù)輔助治療的選項(xiàng)中： 誘導(dǎo)化療后跟化放療序貫化療 對于化放療，放療劑量通常為瘤床、手術(shù)吻合口（如果臨床適宜，無需行肝管空腸吻合術(shù)和胃空腸吻合術(shù)）和鄰近淋巴結(jié)床45-46Gy，每次 1.8-2.0Gy。如果臨床適宜，后對瘤床和吻合口追加 5-9Gy 照射。11 應(yīng)仔細(xì)控制腸道和胃的劑量。最好避免劑量超過54Gy或僅在臨床試驗(yàn)中使用這一劑量,注：除非另有說明，所有建議均為 IIA 類。 臨床試驗(yàn)：NCCN 認(rèn)為任何腫瘤患者都可以在臨床試驗(yàn)中獲得最佳治療，因此特別鼓勵(lì)腫瘤患者參加臨床試驗(yàn),治療計(jì)劃： 目前一些臨床試驗(yàn)參考了有助于靶區(qū)勾畫和輔助放療計(jì)劃的圖集 最好由外科醫(yī)師幫助，術(shù)前行

33、CT 掃描并提前放置手術(shù)夾以確定瘤床。 臨床靶區(qū)（CTV）包括通過術(shù)前影像學(xué)檢查和手術(shù)夾確定的高風(fēng)險(xiǎn)胰周淋巴結(jié)、吻合口（如臨床適宜，肝管空腸吻合術(shù)和胃空腸吻合術(shù)無需施行）、胰腺瘤床。臨床靶區(qū)需要擴(kuò)大以包括可能的鏡下微病變。 計(jì)劃靶區(qū)（PTV）進(jìn)一步擴(kuò)大包括了由于靶區(qū)/呼吸運(yùn)動(dòng)設(shè)置的內(nèi)靶區(qū)（ITV）和額外的患者擺位誤差（SM）。5,12,13 應(yīng)考慮使用影像引導(dǎo)方法構(gòu)建計(jì)劃靶區(qū)（PTV）。風(fēng)險(xiǎn)器官也應(yīng)在劑量體積直方圖（DVH）中予以勾畫和評估,無法切除/局部晚期（根治）： 對于無法切除/局部晚期胰腺癌，放療的目標(biāo)是預(yù)防或延遲局部進(jìn)展，那可導(dǎo)致疼痛和/或局部梗阻癥狀。 支持對無法切除的病變行特效放

34、療建議的數(shù)據(jù)很有限。選項(xiàng)可能包括： 部分不適合聯(lián)合化療的患者可行化放療 14 或體部立體定向放療 b,c 部分患者（局部晚期但無全身轉(zhuǎn)移）可行誘導(dǎo)化療后跟化放療或體部立體定向放療（SBRT）b,c,15-19 對于化放療，放療劑量一般為 45-54Gy，每次 1.8-2.0Gy。超過 54Gy 的劑量可在臨床試驗(yàn)中考慮使用。 對于化放療選擇 針對體部立體定向放療（SBRT）的有效放療劑量的支持?jǐn)?shù)據(jù)有限；因此，最好應(yīng)該在臨床試驗(yàn)或在有經(jīng)驗(yàn)的、大型中心應(yīng)用。3 次（總劑量 30-45Gy）或 5次（總劑量 25-45Gy）的 SBRT 劑量已有報(bào)道。19 對于化放療，無法切除的病例的標(biāo)準(zhǔn)邊界擴(kuò)展包

35、括大體腫瘤靶區(qū)（GTV）和任何病理淋巴結(jié)加對于靶區(qū)鏡下微侵犯的 0.5-1.5cm 邊界（臨床靶區(qū)）和考慮到腫瘤/呼吸運(yùn)動(dòng)和患者擺位誤差（計(jì)劃靶區(qū)）增加的 0.5-2cm 體積。通過這些擴(kuò)展部分，胰周淋巴結(jié)一般被包括在內(nèi)。對于自由呼吸的放射治療，進(jìn)行4D-CT 模擬定位以評估由于呼吸導(dǎo)致的腫瘤移動(dòng)并確定內(nèi)靶區(qū)（ITV）是關(guān)鍵,姑息（無轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移）： 姑息性放療的目標(biāo)是針對存在無轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移病變的患者緩解疼痛和出血和/或減輕局部梗阻癥狀。 無轉(zhuǎn)移病變：高齡和/或由于功能狀態(tài)差或并發(fā)癥而不適于根治性治療的患者可考慮姑息放療。 轉(zhuǎn)移性病變： 轉(zhuǎn)移部位導(dǎo)致的疼痛（例如，骨轉(zhuǎn)移痛）可通過短療程放療（1-1

36、5 次治療）緩解。 對于存在轉(zhuǎn)移性病變，需要局部緩解梗阻、麻醉治療難以緩解的疼痛或出血的患者，對原發(fā)腫瘤和小的邊緣行單純放療是適宜的。20 對于存在嚴(yán)重腫瘤相關(guān)腹痛的患者，如果之前未作為初始治療的一部分進(jìn)行過，則可考慮行姑息性放療加或不加化療。 常用的姑息放療為30Gy 劑量，共10 次。 對于化放療，放療劑量一般為 25-36Gy，每次 2.4-5Gy。劑量和次數(shù)的建議應(yīng)考慮轉(zhuǎn)移性病變的負(fù)荷、正常組織耐受性和預(yù)期壽命,復(fù)發(fā)性胰腺癌（胰床）： 支持針對復(fù)發(fā)性胰腺癌行有效放療建議的數(shù)據(jù)很有限；復(fù)發(fā)的無法切除病變的患者可選治療應(yīng)包括： 考慮化放療（如果既往未行） 對于化放療，放療劑量一般為 45-

37、54Gy，每次 1.8-2.0Gy。臨床試驗(yàn)可考慮使用超過 54Gy 的劑量。 考慮誘導(dǎo)化療后跟體部立體定向放療（如果既往未行放療）b,c,17-19 支持針對體部立體定向放療的具體放療劑量的數(shù)據(jù)有限；因此，最好在臨床試驗(yàn)中或在有經(jīng)驗(yàn)的大型中心使用該治療。體部立體定向放療的劑量已報(bào)道的有 3 次（總劑量 30-45Gy）或 5 次（總劑量 25-45Gy）。19,其它治療： 介入治療： 動(dòng)脈內(nèi)灌注化療治療胰腺癌的效果存在爭議，建議參加臨床研究。但需注意介入治療 的適應(yīng)證和禁忌證。臨床操作中建議： （1）若見腫瘤供血?jiǎng)用}，超選后灌注化療。 （2）若未見腫瘤供血?jiǎng)用}，建議胰頭、胰頸部腫瘤經(jīng)胃十二指

38、腸動(dòng)脈灌注化療；而胰體尾部 腫瘤則根據(jù)腫瘤范圍、血管造影情況，經(jīng)腹腔動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈或脾動(dòng)脈灌注化療。 （3）對于伴有肝轉(zhuǎn)移者經(jīng)肝固有動(dòng)脈灌注化療，若造影見肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶血供豐富，可聯(lián)合栓塞 治療,最佳支持治療： 提高胰腺癌病人的生活質(zhì)量是最佳支持治療的重要目的。 （1）阿片類制劑是控制胰腺癌疼痛的主要藥物。若阿片類藥物不能控制疼痛或?qū)е虏荒苣褪?的副作用，推薦使用神經(jīng)叢切斷、EUS 引導(dǎo)下的神經(jīng)叢消融術(shù)（Celiac Plexus Neurolysis，CPN） 或無水酒精注射。 （2）營養(yǎng)不良甚至惡液質(zhì)在終末期胰腺癌病人中較為多見。首先應(yīng)對病人進(jìn)行惡液質(zhì)的診斷 與分期；其次在判定全身營養(yǎng)狀況

39、和病人胃腸道功能狀況基礎(chǔ)上制訂營養(yǎng)治療計(jì)劃： 生命體征平穩(wěn)而自主進(jìn)食障礙者，推薦營養(yǎng)支持治療。 生命體征不穩(wěn)和多臟器功能衰竭者原則上不考慮系統(tǒng)性營養(yǎng)支持治療。 酌情選用能夠逆轉(zhuǎn)惡液質(zhì)異常代謝的代謝調(diào)節(jié)劑，目前使用的藥物包括魚油不飽和脂肪酸、 二十二碳六烯酸和沙利度胺等。 （3）對于嚴(yán)重癌性腹水的病人，推薦留置腹腔導(dǎo)管引流；同時(shí)可以嘗試腹腔熱灌注療法。 （4）對于胰腺外分泌功能不足，進(jìn)而引起營養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙者，可用胰酶替代治療,其它治療及其進(jìn)展,主要包括去間質(zhì)治療、分子靶向治療、免疫治療等，目前多在臨床試驗(yàn)階段，可以進(jìn)行臨床研究。 （1）去間質(zhì)治療：目前仍處于臨床試驗(yàn)階段，療效尚不確定。 （2）靶向治療：目前推薦厄洛替尼聯(lián)合吉西他