肝內(nèi)膽汁淤積治療藥物的優(yōu)化選擇

1、肝內(nèi)膽汁淤積治療藥物的優(yōu)化選擇,早期、快速、持久降低膽紅素并減少膽紅素對(duì)肝細(xì)胞的損傷是臨床治療的重要環(huán)節(jié),Na+-K+-ATP酶活性 膜流動(dòng)性 肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)改變 肝細(xì)胞骨架功能和完整性受損 微粒體功能下降,肝內(nèi)膽汁淤積的治療,對(duì)因治療,藥物性肝損（DILI,酒精性肝?。ˋLD,戒酒,停止使用該藥物,協(xié)同作用,其他,多個(gè)肝病防治指南中強(qiáng)調(diào)“肝保護(hù),慢性乙型肝炎防治指南、酒精性肝病防治指南、藥物性 肝病防治指南、非酒精性脂肪肝防治指南中均提出 保肝藥物有不同程度的抗炎、抗氧化以及保護(hù)肝細(xì)胞膜和細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用這些制劑可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)。 不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物,以免加重肝臟負(fù)擔(dān)和因藥

2、物問(wèn)相互作用而引起的不良效應(yīng),常見保肝藥物及其作用機(jī)制,Ikegami T， Hepatol Res. 2008 Jan 9;38(2):123-31. *鄭培良中國(guó)臨床醫(yī)生2001 年第29 卷第4 期,思美泰多重機(jī)制，全面保護(hù)肝細(xì)胞,解毒、抗氧自由基,提高Na+-K+ATP酶活性,還原型谷胱甘肽,磷脂酰膽堿,茵梔黃、苦黃,機(jī)制不詳,思美泰,甘草甜素制劑,思美泰減輕肝內(nèi)膽汁淤積，全面保護(hù)肝細(xì)胞,增加膽汁的 流動(dòng)和排泄,轉(zhuǎn)甲基,促進(jìn)膜磷脂合成 恢復(fù)肝細(xì)胞膜流動(dòng)性,增加Na+-K+-ATP酶活性,修復(fù)肝臟功能,抗氧化 抗自由基,降低膽汁酸的毒性,轉(zhuǎn)硫基,谷胱甘肽,牛磺酸,硫酸鹽,解毒保肝,思美泰

3、,恢復(fù)丙氨化作用,促進(jìn)肝細(xì)胞復(fù)制、組織再生,外源性谷胱甘酞不能增加血清谷胱甘肽含量,有研究顯示，CFTR基因敲除小鼠模型（囊性纖維化?。┛诜入赘孰暮蟛⒉荒茉黾友骞入赘孰牡暮?。 ? 補(bǔ)充外源性GSH治療肝病，療效值得商榷,Reduced L-glutathione .Investigators brochure.2007,腺苷蛋氨酸治療肝內(nèi)膽汁淤積,腺苷蛋氨酸易被吸收 研究顯示，口服腺苷蛋氨酸首次通過(guò)肝臟時(shí)攝取量大。 腺苷蛋氨酸減輕膽汁淤積的臨床癥狀，減輕瘙癢和乏力，使生化指標(biāo)趨正常，值得臨床推廣,思美泰作用廣泛具有協(xié)同作用,思美泰可抑制肝臟星狀細(xì)胞的活化防止肝纖維化的發(fā)生,思美泰對(duì)初期培

4、養(yǎng)的肝星狀細(xì)胞形態(tài)學(xué)的影響,治療前,治療后,肝星狀細(xì)胞活化增殖,肝星狀細(xì)胞趨于靜止,Refenrece:Effect of S-adenosyl-l-methionine on the activation, proliferation and contraction of hepatic stellate cells, European Journal of Pharmacology 509 (2005) 31 36,思美泰預(yù)防肝癌,SAMe和MTA通過(guò)作用于Bcl-xL及Bcl-xs， 調(diào)控正常肝細(xì)胞抗凋亡，促進(jìn)肝癌細(xì)胞 凋亡，因此SAMe和MTA可用于預(yù)防肝癌,思美泰長(zhǎng)期治療可以提高酒精

5、性肝硬化患者的生存率,累計(jì)生存率（,生存時(shí)間（月,95%CI 0.72-0.92,95%CI 0.56-0.80,思美泰,安慰劑,生存 時(shí)間： 到死 亡及 肝移 植的 時(shí)間,Jose M. Mato, et al. Journal of Hepatology 1999; 30: 1081-089,一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照對(duì)123例酒精性肝硬化的隨訪兩年的臨床試驗(yàn)(口服思美泰，1200mg/天,思美泰治療抑郁癥,一項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的治療抑郁的研究，31例抑郁狀態(tài)患者，先思美泰針劑800mg/d14天，再思美泰片劑1600mg/d14天,劉平等.中國(guó)心理衛(wèi)生雜志.1998;12(2):94-6,劉平等

6、.中國(guó)心理衛(wèi)生雜志.1998;12(2):94-6,思美泰加速膽汁酸引流 提高干擾素的應(yīng)答率,膽汁酸促進(jìn)HCV復(fù)制，抑制對(duì)干擾素的應(yīng)答 膽汁酸（CDCA、DCA、UDCA、GCDCA）可滲入細(xì)胞內(nèi)，加速HCV復(fù)制； 膽汁酸可通過(guò)抑制某些蛋白地表達(dá)，從而抑制IFN的應(yīng)答； 思美泰可加速膽汁引流，降低膽汁酸的毒性，提高 干擾素治療應(yīng)答率,Chang k, et al. Journal of Virology. 2007; 81: 9633-9640,思美泰安全性高,多種肝保護(hù)藥物有嚴(yán)重的不良反應(yīng),近年來(lái)多有文獻(xiàn)報(bào)道硫普羅寧（凱西萊 ）治療肝病致過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏性休克死亡、頭痛頭暈等不良反應(yīng)。 中藥茵

7、梔黃注射液 所致不良反應(yīng)主要為變態(tài)反應(yīng)：皮膚反應(yīng)、過(guò)敏性休克、胃腸道不良反應(yīng)等,侯曉偉.凱西萊不良反應(yīng).中國(guó)誤診學(xué)雜志.2003;3(12):1877 陳軍.120例茵梔黃注射液不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析.藥物警戒.2006;3(3):168-171,思美泰的安全性,循內(nèi)源性S-腺苷蛋氨酸的途徑代謝 和其他藥物無(wú)相互作用 可用于預(yù)防心血管疾病 對(duì)孕婦和胎兒無(wú)影響，被中國(guó)SFDA唯一批準(zhǔn)用于孕婦 無(wú)致畸、致癌、致突變作用 大鼠LD50（靜脈使用）1071 mg/kg,Am J Health-Syst Pharm.2000;157:119-123,思美泰的不良反應(yīng),即使長(zhǎng)期大劑量使用亦無(wú)大的不良反應(yīng) 無(wú)成癮

8、性或是藥物依賴性 無(wú)心血管、抗膽堿能及體位性副作用 有高血氨或是肝性腦病時(shí)，針劑可以滴注, 片劑慎用,Am J Health-Syst Pharm.2000;157:119-123,思美泰迅速起效 療效好,思美泰治療肝內(nèi)膽汁淤積 改善肝功能,血清總膽紅素,血清總ALT,組間比較， *P0.05， *P0.01,Frezza M.Surrenti C,Manzillo G.et al.Gastroenterology. 1990;99(1):211-5,220例肝內(nèi)膽汁淤積患者，分別給予口服SAMe1600mg/天或安慰劑，為期2周,思美泰在治療第1周即顯著改善患者肝功能,思美泰改善患者搔癢、疲

9、乏等主觀癥狀,Frezza M.Surrenti C,Manzillo G.et al.Gastroenterology. 1990;99(1):211-5,CM:瘙癢、疲乏的嚴(yán)重程度用10cm的視覺模擬量表進(jìn)行評(píng)分，0cm表示無(wú)癥狀，10cm表示癥狀最嚴(yán)重。 組間比較， *P0.05,思美泰降低膽紅素2周即顯著優(yōu)于傳統(tǒng)藥物,秦波,等.腺苷蛋氨酸治療肝內(nèi)膽汁淤積性病毒性肝炎療效察.中華肝臟病雜志,2000,VS同期門冬氨酸鉀鎂P0.05,腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積的meta分析,6個(gè)臨床試驗(yàn)meta分析顯示，腺苷蛋氨酸治療1530天后，患者在瘙癢消退、常態(tài)化或血清總膽紅素、血清結(jié)合膽紅素、ALT、

10、GGT和ALP有50改善方面，均顯著優(yōu)于安慰劑。 腺苷蛋氨酸不僅可用于對(duì)癥治療，而且長(zhǎng)期治療可提高生存率,Frezza M. Ann Ital Med Int. 1993;8 Suppl:48S-51S,思美泰 治療膽汁淤積的研究熱點(diǎn),在Pubmed、Highwire及中文數(shù)據(jù)庫(kù)上分別檢索Sadenonsylmethionine、 ursodeoxycolic acid和Polyene Phosphatidylcholine Capsules在治療膽汁淤積方面的文獻(xiàn),在Pubmed、Highwire及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)上分別檢索Sadenonsylmethionine（SAMe） 、ursodeoxycolic acid(UDCA)和Poly