抗生素種類及作用和機(jī)制

1、抗生素種類:一）-內(nèi)酰胺類：青霉素類和頭孢菌素類的分子結(jié)構(gòu)中含有-內(nèi)酰胺環(huán)。近年來又有較大發(fā)展，如硫酶素類（thienamycins）、單內(nèi)酰環(huán)類(monobactams)，-內(nèi)酰酶抑制劑(-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素類(methoxypeniciuins)等。 （二）氨基糖甙類：包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小諾霉素、阿斯霉素等。 （三）四環(huán)素類：包括四環(huán)素、土霉素、金霉素及強(qiáng)力霉素等。 （四）氯霉素類：包括氯霉素、甲砜霉素等。 （五）大環(huán)內(nèi)脂類：臨床常用的有紅霉素、白霉素、無味紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素等、

2、阿奇霉素。 （六）作用于G+細(xì)菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、萬古霉素、桿菌肽等。 （七）作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、環(huán)絲氨酸、利福平等。 （八）抗真菌抗生素：如灰黃霉素。 （九）抗腫瘤抗生素：如絲裂霉素、放線菌素D、博萊霉素、阿霉素等。 （十）具有免疫抑制作用的抗生素如環(huán)孢霉素。贊同-內(nèi)酰胺類抗生素:-內(nèi)酰胺類抗生素（-lactams）系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，包括臨床最常用的青霉素與頭孢菌素，以及新發(fā)展的頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)-內(nèi)酰胺類等其他非典型-內(nèi)酰胺類抗生素。此類抗生素具有殺菌活性強(qiáng)、毒性低、適應(yīng)癥廣及臨床療效好的優(yōu)點(diǎn)。本類藥化學(xué)結(jié)

3、構(gòu)，特別是側(cè)鏈的改變形成了許多不同抗菌譜和抗菌作用以及各種臨床藥理學(xué)特性的抗生素。各種-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制:各種-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（penicillin bindingproteins，PBPs），從而阻礙細(xì)胞壁粘肽合成，使細(xì)菌胞壁缺損，菌體膨脹裂解。除此之外，對細(xì)菌的致死效應(yīng)還應(yīng)包括觸發(fā)細(xì)菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突變株則表現(xiàn)出耐藥性。哺乳動物無細(xì)胞壁，不受-內(nèi)酰胺類藥物的影響，因而本類藥具有對細(xì)菌的選擇性殺菌作用，對宿主毒性小。近十多年來已證實(shí)細(xì)菌胞漿膜上特殊蛋白PBPs是-內(nèi)酰胺類藥的作用靶位，PBPs的功能及與抗生素結(jié)合情

4、況歸納于圖38-1。各種細(xì)菌細(xì)胞膜上的PBPs數(shù)目、分子量、對-內(nèi)酰胺類抗生素的敏感性不同，但分類學(xué)上相近的細(xì)菌，其PBPs類型及生理功能則相似。例如大腸桿菌有7種PBPs，PBP1A，PBP1B與細(xì)菌延長有關(guān)，青霉素、氨芐西林、頭孢噻吩等與PBP1A、PBP1B有高度親和力，可使細(xì)菌生長繁殖和延伸受抑制，并溶解死亡，PBP2與細(xì)管形狀有關(guān)，美西林、棒酸與硫霉素（亞胺培南）能選擇性地與其結(jié)合，使細(xì)菌形成大圓形細(xì)胞，對滲透壓穩(wěn)定，可繼續(xù)生幾代后才溶解死亡。PBP3功能與PBP1A相同，但量少，與中隔形成，細(xì)菌分裂有關(guān)，多數(shù)青霉素類或頭孢菌素類抗生素主要與PBP1和（或）PBP3結(jié)合，形成絲狀體和

5、球形體，使細(xì)菌發(fā)生變形萎縮，逐漸溶解死亡。PBP1，2，3是細(xì)菌存活、生長繁殖所必需，PBP4，5，6；與羧肽酶活性有關(guān)，對細(xì)菌生存繁殖無重要性，抗生素與之結(jié)合后，對細(xì)菌無影響?；窘Y(jié)構(gòu)：青霉素G是最早應(yīng)用于臨床的抗生素，由于它具有殺菌力強(qiáng)、毒性低、價(jià)格低廉、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，迄今仍是處理敏感菌所致各種感染的首選藥物。但是青霉素有不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌譜窄和容易引起過敏反應(yīng)等缺點(diǎn)，在臨床應(yīng)用受到一定限制。1959年以來人們利用青霉素的母核6-氨基青霉烷酸（6-APA），進(jìn)行化學(xué)改造，接上不同側(cè)鏈，合成了幾百種“半合成青霉素”，有許多已用于臨床，常用青霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理特性。 青霉素青霉素（

6、penicillin G）又名芐青霉素（benzylpenicillin），是天然青霉素，側(cè)鏈為芐基。常用其鈉鹽或鉀鹽，其晶粉在室溫中穩(wěn)定，易溶于水，水溶液在室溫中不穩(wěn)定，20放置24小時(shí)，抗菌活性迅速下降，且可生成有抗原性的降解產(chǎn)物，故青霉素應(yīng)在臨用前配成水溶液。 抗菌作用： 青霉素主要作用于革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌、嗜血桿菌屬以及各種致病螺旋體等。 青霉素對溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌等作用強(qiáng)，腸球菌敏感性較差。不產(chǎn)生青霉素酶的金葡菌及多數(shù)表葡菌對青霉素敏感，但產(chǎn)生青霉素酶的金葡菌對之高度耐藥。革蘭陽性桿菌，白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌及革蘭陽性厭氧桿菌如產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌、難辨梭菌、

7、丙酸桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等皆對青霉素敏感。革蘭陰性菌中腦膜炎球菌對青霉素高度敏感，耐藥者罕見。對青霉素敏感的淋球菌日益少見。百日咳桿菌對青霉素敏感。致病螺旋體，如梅毒螺旋體、鉤端螺旋體對之高度敏感。 半合成青霉素1、耐酸青霉素苯氧青霉素包括青霉素V和苯氧乙基青霉素。抗菌譜與青霉素相同，抗菌活性不及青霉素，耐酸、口服吸收好，但不耐酶，不宜用于嚴(yán)重感染。 2、耐酶青霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是通過酰基側(cè)鏈（R1）的空間位障作用保護(hù)了-內(nèi)酰胺環(huán)，使其不易被酶水解，主要用于耐青霉素的金葡菌感染。 異惡唑類青霉素 側(cè)鏈為苯基異惡唑，耐酸、耐酶、可口服。常用的有：苯唑西林（oxacillin，新青霉素），氯唑西林

8、（cloxacillin），雙氯西林（dicloxacillin）與氟氯西林（flucloxacillin）。 抗菌作用：本類藥的抗菌譜及對耐藥性金葡菌的作用均基本相似，對甲型鏈球菌和肺炎球菌效果最好，但不及青霉素，對耐藥金葡菌的效力以雙氯西林最強(qiáng)，隨后依次為氟氯西林、氯唑西林與苯唑西林，對革蘭陰性的腸道桿菌或腸球菌無明顯作用。3、廣譜青霉素對革蘭陽性及陰性菌都有殺菌作用，還耐酸可口服，但不耐酶。 氨芐西林（ampicillin）對青霉素敏感的金葡菌等的效力不及青霉素，但對腸球菌作用優(yōu)于青霉素。對革蘭陰性菌有較強(qiáng)的作用，與氯霉素，四環(huán)素等相似或略強(qiáng)，但不如慶大霉素與多粘菌素，對綠膿桿菌無效。

9、阿莫西林（amoxycillin）為對位羥基氨芐西林，抗菌譜與抗菌活性與氨芐西林相似，但對肺炎雙球菌與變形桿菌的殺菌作用比氨芐西林強(qiáng)。經(jīng)胃腸道吸收良好，血中濃度約為口服同量氨芐西林的2.5倍。阿莫西林用于治療下呼吸道感染（尤其是肺炎球菌所致）效果超過氨芐西林。 匹氨西林（pivampicillin）為氨芐西林的雙酯，口服吸收比氨芐西林好，能迅速水解為氨芐西林而發(fā)揮抗菌作用。正常人口服250mg，其血、尿濃度較相當(dāng)劑量的氨芐西林分別高3與2倍。4、抗綠膿桿菌廣譜青霉素 羧芐西林（carbenicillin）其抗菌譜與氨芐西林相似。特點(diǎn)是對綠膿桿菌及變形桿菌作用較強(qiáng)?？诜詹睿枳⑸浣o藥，腎功能

10、損害時(shí)作用延長，主要用于綠膿桿菌及大腸桿菌所引起的各種感染。單用時(shí)細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥性，常與慶大霉素合用，但不能混合靜脈注射。毒性低，偶也引起粒細(xì)胞缺乏及出血。 磺芐西林（sulbenicillin）抗菌譜和羧芐西林相似，抗菌活性較強(qiáng)?？诜o效，膽汁中藥物濃度為血藥濃度的3倍，尿中濃度尤高，主要用于治療泌尿生殖道及呼吸道感染。副作用為胃腸道反應(yīng)，偶有皮疹、發(fā)熱等。 替卡西林（ticarcillin）抗菌譜與羧芐西林相似，抗綠膿桿菌活性較其強(qiáng)24倍。對革蘭陽性球菌活性不及青霉素，口服不吸收，肌內(nèi)注射后0.51.0小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值。分布廣泛，膽汁中藥物濃度高，大部分經(jīng)腎排泄，主要用于綠膿桿菌所致各種

11、感染。 呋芐西林（furbenicillin）抗綠膿桿菌較羧芐西林強(qiáng)610倍，對金葡菌、鏈球菌、痢疾桿菌等也有強(qiáng)大抗菌作用。副作用同羧芐西林。 阿洛西林（azlocillin）抗菌譜和羧芐西林相似，抗菌活性與哌拉西林相近，強(qiáng)于羧芐西林。對多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌和腸球菌以及綠膿桿菌均有較強(qiáng)作用。對耐羧芐西林和慶大霉素的綠膿桿菌也有較好作用。主要用于治療綠膿桿菌、大腸桿菌及其他腸桿菌科細(xì)菌所致的感染。 哌拉西林（piperacillin）抗菌譜廣與羧芐西林相似，而抗菌作用較強(qiáng)，對各種厭氧菌均有一定作用。與氨基甙類合用對綠膿桿菌和某些脆弱擬桿菌及腸桿菌科細(xì)菌有協(xié)同作用。除產(chǎn)青霉素酶的金葡菌外，對其他革蘭陰

12、性球菌和炭疽桿菌等均甚敏感。不良反應(yīng)較少，可供肌注及靜脈給藥。目前在臨床已廣泛應(yīng)用。頭孢菌素類基本結(jié)構(gòu)頭孢菌素類抗生素是從頭孢菌素的母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）接上不同側(cè)鏈而制成的半合成抗生素。本類抗生素具有抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、對胃酸及對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，過敏反應(yīng)少，（與青霉素僅有部分交叉過敏現(xiàn)象）等優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)其抗菌作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用不同，可分為三代頭孢菌素3）。 分類特點(diǎn)第一代頭孢菌素 對革蘭陽性菌（包括對青霉素敏感或耐藥的金葡菌）的抗菌作用較第二、三代強(qiáng)，對革蘭氏陰性菌的作用較差； 對青霉素酶穩(wěn)定，但仍可為革蘭陰性菌的-內(nèi)酰胺酶所破壞； 對腎臟有一定毒性。 第二代頭孢菌素 對革蘭陽性菌

13、作用與第一代頭孢菌素相仿或略差，對多數(shù)革蘭陰性菌作用明顯增強(qiáng)，部分對厭氧菌有高效，但對綠膿桿菌無效； 對多種-內(nèi)酰胺酶比較穩(wěn)定； 對腎臟的毒性較第一代有所降低。 第三代頭孢菌素 對革蘭陽性菌有相當(dāng)抗菌活性，但不及第一、二代頭孢菌素，對革蘭陰性菌包括腸桿菌屬和綠膿桿菌及厭氧菌如脆弱類桿菌均有較強(qiáng)的作用； 其血漿t1/2較長，體內(nèi)分布廣，組織穿透力強(qiáng)，有一定量滲入腦脊液中； 對-內(nèi)酰胺酶有較高穩(wěn)定性； 對腎臟基本無毒性。 抗菌機(jī)制抗菌譜廣，多數(shù)革蘭陽性菌對之敏感，但腸球菌常耐藥；多數(shù)革蘭陰性菌極敏感，除個(gè)別頭孢菌素外，綠膿桿菌及厭氧菌常耐藥。本類藥與青霉素類，氨基甙類抗生素之間有協(xié)同抗菌作用。 頭

14、孢菌素類為殺菌藥，抗菌作用機(jī)制與青霉素類相似，也能與細(xì)胞壁上的不同的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合。非典型-內(nèi)酰胺類抗生素 頭霉素類頭霉素（cephamycin）自鏈霉菌獲得的-內(nèi)酰胺抗生素，有A、B、C三型，C型最強(qiáng)?？咕V廣，對革蘭陰性菌作用較強(qiáng)，對多種-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。頭霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)與頭孢菌素相仿，但其頭孢烯母核的7位碳上有甲氧基。目前廣泛應(yīng)用者為頭孢西?。╟efoxitin），抗菌譜與抗菌活性與第二代頭孢菌素相同，對厭氧菌包括脆弱擬桿菌有良好作用，適用于盆腔感染、婦科感染及腹腔等需氧與厭氧菌混合感染。 拉氧頭孢拉氧頭孢（latamoxef）又名羥羧氧酰胺菌素（moxalactam），化學(xué)

15、結(jié)構(gòu)屬氧頭孢烯，1位硫?yàn)檠跞〈?位碳上也有甲氧基，抗菌譜廣，抗菌活性與頭孢噻肟相仿，對革蘭陽性和陰性菌及厭氧菌，尤其脆弱擬桿菌的作用強(qiáng)，對-內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定，血藥濃度維持較久。 硫霉素類硫霉素（thienamycin）化學(xué)結(jié)構(gòu)屬碳青霉烯類，噻唑環(huán)有飽和鏈，1位硫?yàn)樘既〈?，抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，毒性低，但穩(wěn)定性極差，無實(shí)用意義，亞胺培南（imipenem，亞胺硫霉素）具有高效、抗菌譜廣、耐酶等特點(diǎn)。在體內(nèi)易被去氫肽酶水解失活。所用者為本品與肽酶抑制劑西司他?。╟ilasTATin）的合劑，稱為泰寧（tienam），穩(wěn)定性好，供靜脈滴注。 -內(nèi)酰胺酶抑制劑1、克拉維酸（clavulanicacid

16、，棒酸）為氧青霉烷類廣譜-內(nèi)酰胺酶抑制劑，抗菌譜廣，但抗菌活性低。與多種-內(nèi)酰胺類抗菌素合用時(shí)，抗菌作用明顯增強(qiáng)。臨床使用奧格門?。╝ugmentin，氨菌靈）與泰門?。╰imentin），為克拉維酸分別和阿莫西林與替卡西林配伍的制劑。 2、舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）為半合成-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對金葡菌與革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)且不可逆抑制作用，抗菌作用略強(qiáng)于克拉維酸，但需要與其他-內(nèi)酰胺類抗生素合用，有明顯抗菌協(xié)同作用。優(yōu)立新（unasyn）為舒巴坦和氨芐西林（1：2）的混合物，可供肌肉或靜脈注射。舒巴哌酮（sulperazone）為舒巴坦和頭孢哌酮（1：1）混合物，可供

17、在靜脈滴注。 單環(huán)-內(nèi)酰胺類氨曲南（aztreonam）是第一個(gè)成功用于臨床的單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素，對需氧革蘭陰性菌具有強(qiáng)大殺菌作用，并具有耐酶、低毒、對青霉素等無交叉過敏等優(yōu)點(diǎn)，可用于青霉素過敏患者并常作為氨基甙類的替代品使用。 碳青霉烯碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣，抗菌活性最強(qiáng)的非典型-內(nèi)酰胺抗生素，因其具有對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定以及毒性低等特點(diǎn)，已經(jīng)成為治療嚴(yán)重細(xì)菌感染最主要的抗菌藥物之一。 碳青霉烯類抗生素是由青霉素結(jié)構(gòu)改造而成的一類新型-內(nèi)酰胺類抗生素，問世于20世紀(jì)80年代。其結(jié)構(gòu)與青霉素類的青霉環(huán)相似，不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子為碳所替代，且C2與C3之間存在不飽和雙鍵；另外，其6位

18、羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象。研究證明，正是這個(gè)構(gòu)型特殊的基團(tuán)，使該類化合物與通常青霉烯的順式構(gòu)象顯著不同，具有超廣譜的、極強(qiáng)的抗菌活性，以及對-內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性。副作用-內(nèi)酰胺類抗生素的副作用包括：腹瀉、頭暈、疹塊、蕁麻疹、重疊感染（包括念珠菌）（Rossi，2004年）偶爾-內(nèi)酰胺類抗生素還會導(dǎo)致發(fā)燒、嘔吐、紅斑、皮膚炎、血管性水腫和偽膜性腸炎（Rossi，2004年） -內(nèi)酰胺類抗生素與-內(nèi)酰胺酶抑制劑同時(shí)使用時(shí)注射處往往會疼痛和發(fā)炎。 過敏約10%的病人對-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生過敏。約0.01%的病人會發(fā)生過敏反應(yīng)（Rossi，2004年）。約5-10%的病人對青霉素衍生物、頭孢菌素和碳青霉

19、烯類抗生素產(chǎn)生交叉敏感。不過不同的學(xué)者對這個(gè)結(jié)論質(zhì)疑。 雖然如此假如一個(gè)病人對一種-內(nèi)酰胺類抗生素已經(jīng)顯示過重過敏反應(yīng)的話，在給他使用其它-內(nèi)酰胺類抗生素時(shí)必須慎重考慮。氨基糖甙類抗生素:氨基糖甙類抗生素（aminoglycosides）都由氨基糖分子和非糖部分的甙元結(jié)合而成，它包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、西索米星以及人工半合成的妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等。共同特點(diǎn)，如水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定；此外，在抗菌譜，抗菌機(jī)制，血清蛋白結(jié)合率，胃腸吸收，經(jīng)腎排泄，及不良反應(yīng)等方面也有共性。抗菌機(jī)制氨基甙類的抗菌作用機(jī)制是阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成過程，使之合成異常的蛋白，阻礙已合成蛋

20、白的釋放，使細(xì)菌細(xì)胞膜通透性增加而導(dǎo)致一些重要生理物質(zhì)外漏，引起細(xì)菌死亡。本類藥物對靜止期細(xì)菌的殺滅作用較強(qiáng)，是靜止期殺菌劑。其抗菌譜主要是革蘭氏陰性桿菌，包括大腸桿菌、克雷白菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬、沙雷菌屬、構(gòu)檬酸桿菌屬等。有的品種對綠膿桿菌或金葡菌，以及結(jié)核桿菌等也有抗菌作用。本類抗生素對親瑟菌屬、鏈球菌屬和厭氧菌常無效。抗菌作用氨基甙類對各種需氧革蘭陰性菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬等具高度抗菌活性。此外，對沙雷菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬、布氏桿菌、沙門菌、痢疾桿菌、嗜血桿菌及分枝桿菌也具有抗菌作用。氨基甙類對革蘭陰性球菌如淋球菌、腦膜炎球菌的作用較差。流感桿菌及肺炎支原體呈中

21、度敏感，但臨床療效不顯著。綠膿桿菌只對慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中以妥布霉素為最強(qiáng)。對各型鏈球菌的作用微弱，腸球菌對之多屬耐藥，但金葡菌包括耐青霉素菌株對之甚為敏感。結(jié)核桿菌對鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星和慶大霉素均敏感，但后者在治療劑量時(shí)不能達(dá)到有效抑菌濃度。 耐藥性主要是細(xì)菌通過質(zhì)粒傳導(dǎo)產(chǎn)生鈍化酶而形成的。已知的鈍化酶有乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶和磷酸轉(zhuǎn)移酶，各分別作用于相關(guān)碳原子上的NH2或OH基團(tuán)，使之生成無效物。一種藥物能被一種或多種酶鈍化，而幾種氨基糖甙類藥物也能被一種酶所鈍化。因此，在不同的氨基糖甙類藥物間存在著不完全的交叉耐藥性。產(chǎn)生鈍化酶的質(zhì)粒（或DNA片段）可通過接合方

22、式在細(xì)菌細(xì)胞間轉(zhuǎn)移，使原來不耐藥的細(xì)菌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。四環(huán)素類抗生素:四環(huán)素類抗生素因其氫化并四苯母核而得名。本類藥物抗菌譜廣，對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、螺旋體、衣原體、立克次氏體、支原體、放線菌和阿米巴原蟲都有較強(qiáng)的作用。但近年來，其應(yīng)用受到耐藥的影響。四環(huán)素分類天然存在的 o 四環(huán)素Tetracycline o 金霉素Chlortetracycline o 土霉素Oxytetracycline o 地美環(huán)素Demeclocycline 半合成四環(huán)素 o 強(qiáng)力霉素Doxycycline o 賴氨四環(huán)素Lymecycline o 甲氯環(huán)素Meclocycline o 甲烯土霉素Methac

23、ycline o 米諾環(huán)素Minocycline o 氫吡四環(huán)素(吡甲四環(huán)素、吡咯烷甲基四環(huán)素)Rolitetracycline 替加環(huán)素也被認(rèn)為屬于四環(huán)素，但一般歸于甘氨酰環(huán)素類抗生素。機(jī)制:四環(huán)素能夠抑制基因轉(zhuǎn)譯而抑制細(xì)胞生長，它能與細(xì)菌核糖體30S亞基上的16SrRNA結(jié)合，抑制amino-acyl tRNA進(jìn)入核糖體A-位置，而在自然界中，這種結(jié)合是可逆的。 副作用: 胃腸道不適 畏光 四環(huán)素牙 妊娠期母嬰潛在毒性氯霉素類抗生素氯霉素類抗生素是一種由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌(Streptomyces venezuela)中分離提取的廣譜抗生素。現(xiàn)在臨床上主要用于上述感染性疾病和傷寒的治療，但在應(yīng)

24、用中要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，使用合理劑量，嚴(yán)密監(jiān)測毒性，達(dá)到安全有效用藥的目的。氯霉素類抗生素*(chloramphenicols)一種由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌(Streptomyces venezuela)中分離提取的廣譜抗生素。對許多需氧革蘭氏陽性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌、厭氧的擬桿菌、立克次氏體、衣原體及菌質(zhì)體都有抑制作用，尤其對沙門氏菌屬、流感桿菌和擬桿菌屬等有良好的抗菌能力。氯霉素于1947年首次分離成功，次年開始用化學(xué)方法合成，當(dāng)時(shí)被作為一種療效較好的抗生素用于治療傷寒、立克次氏體病及其他感染性疾病，但不久即發(fā)現(xiàn)少數(shù)病人應(yīng)用氯霉素后出現(xiàn)再生障礙性貧血。這是一種因藥物造成的病人骨髓造血功能障礙的嚴(yán)重并

25、發(fā)癥，因此該藥在臨床的廣泛應(yīng)用受到限制。但自70年代以來，對氨芐青霉素耐藥的流感桿菌和脆弱擬桿菌引起的感染被認(rèn)識并逐漸增多，臨床治療較困難，而氯霉素對這類感染有較好療效，所以氯霉素在臨床治療中的地位又有了新的評價(jià)，認(rèn)為氯霉素雖有骨髓毒性，但只要合理使用仍是一種很有價(jià)值的抗生素?，F(xiàn)在臨床上主要用于上述感染性疾病和傷寒的治療，但在應(yīng)用中要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，使用合理劑量，嚴(yán)密監(jiān)測毒性，達(dá)到安全有效用藥的目的。理化性質(zhì)及劑型 :氯霉素為白色至微黃色細(xì)針狀或片狀結(jié)晶,無臭,味極苦，難溶于水，易溶于乙醇、丙酮，微溶于苯與石油醚。干燥狀態(tài)下可保持抗菌活性5年以上,飽和水溶液在冰箱中或室溫避光條件下可保持活力數(shù)

26、月，堿性環(huán)境易破壞其抗菌活性，對熱很穩(wěn)定。氯霉素琥珀酸酯的鈉鹽在水中溶解度大，宜作為注射制劑，其余酯化物因除去苦味，可制成宜于兒童服用的混懸劑或粉劑?？咕秶?氯霉素具有廣譜抗菌作用。在需氧革蘭氏陽性細(xì)菌中，對草綠色鏈球菌、白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌、金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌等均敏感，對D組鏈球菌則相對不敏感；在需氧革蘭氏陰性菌中,對流感桿菌、志賀氏菌屬、百日咳桿菌、淋球菌及腦膜炎球菌均有良好抗菌作用，對沙門氏菌屬、大腸桿菌屬、奇異變形桿菌、霍亂弧菌等亦敏感,而對粘質(zhì)塞拉蒂(原譯沙雷)氏菌、腸桿菌屬、克雷伯氏肺炎桿菌則不甚敏感。許多厭氧菌包括消化球菌、消化鏈球菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、梭形桿菌

27、屬、脆弱擬桿菌等均能被其抑制。此外，對大部分立克次氏體、衣原體和菌質(zhì)體均有效，但對綠膿桿菌、吲哚陽性變形桿菌、結(jié)核菌、真菌、病毒及原蟲則均無抑制作用。氯霉素經(jīng)過長期臨床應(yīng)用，各類細(xì)菌可不同程度地對其產(chǎn)生耐藥性，但是耐藥的程度則是因地因時(shí)而異。耐藥性產(chǎn)生的主要機(jī)理是菌體內(nèi)帶有耐藥遺傳基因的質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生了氯霉素乙酰轉(zhuǎn)換酶，使氯霉素中丙二醇基因的3-羥位乙酰化，氯霉素因此不能與細(xì)菌核糖體的 50S亞基結(jié)合而失去活性。這種耐藥遺傳基因還可通過結(jié)合或移位等方式傳遞給同屬或不同屬的敏感菌使其變?yōu)槟退幘贿^，已獲得耐藥性的菌株，在停用藥物一段時(shí)間后，其耐藥性可以消失而重新變?yōu)槊舾芯?。作用機(jī)理: 細(xì)菌細(xì)胞的

28、70S核糖體是合成蛋白質(zhì)的主要細(xì)胞成分，它包括50S和30S兩個(gè)亞基。氯霉素通過可逆地與50S亞基結(jié)合,阻斷轉(zhuǎn)肽酰酶的作用，干擾帶有氨基酸的胺基酰-tRNA終端與50S亞基結(jié)合，從而使新肽鏈的形成受阻，抑制蛋白質(zhì)合成。由于氯霉素還可與人體線粒體的70S結(jié)合,因而也可抑制人體線粒體的蛋白合成，對人體產(chǎn)生毒性。因?yàn)槁让顾貙?70S核糖體的結(jié)合是可逆的，故被認(rèn)為是抑菌性抗生素，但在高藥物濃度時(shí)對某些細(xì)菌亦可產(chǎn)生殺菌作用，對流感桿菌甚至在較低濃度時(shí)即可產(chǎn)生殺菌作用。氯霉素毒副作用 主要有以下幾類：血液系統(tǒng)。再生障礙性貧血是最嚴(yán)重的一種，多在用藥后28周發(fā)生，死亡率超過50。表現(xiàn)為不可逆地全部血細(xì)胞減少

29、，多因出血、感染等因素死亡。其發(fā)生與用藥劑量無固定關(guān)系，發(fā)病機(jī)理尚不清，可能與遺傳有關(guān)。另一種為中毒性骨髓抑制，臨床表現(xiàn)貧血或伴有白細(xì)胞、血小板減少。其發(fā)生與用藥劑量密切有關(guān)，當(dāng)血藥濃度超過 25g/ml時(shí)容易產(chǎn)生此并發(fā)癥，但停藥后可恢復(fù)。其發(fā)病機(jī)理是骨髓細(xì)胞線粒體合成蛋白質(zhì)的功能受到暫時(shí)抑制?；覌刖C合征。早產(chǎn)兒及新生兒接受大劑量氯霉素后引起的一種全身循環(huán)衰竭,表現(xiàn)腹脹、嘔吐、皮膚蒼白、紫紺、循環(huán)及呼吸障礙，常在發(fā)病數(shù)小時(shí)后死亡。其發(fā)病機(jī)理是早產(chǎn)兒或新生兒的肝臟葡萄糖醛酸的結(jié)合能力不足和腎小球?yàn)V過氯霉素的能力低下，使體內(nèi)的游離氯霉素濃度顯著增高，直接抑制細(xì)胞線粒體的氧化磷酸化過程。消化系統(tǒng)。常

30、有輕微惡心、嘔吐、腹瀉、納差等。神經(jīng)系統(tǒng)。少數(shù)病人可出現(xiàn)視神經(jīng)炎或伴有周圍神經(jīng)炎。極少病人有頭痛、抑郁、精神障礙。甲砜霉素與氯霉素是同一類抗生素，僅是氯霉素苯環(huán)上的硝基為一甲砜基所取代，其抗菌譜與氯霉素相似。甲砜霉素主要從腎臟排泄,尿中活性濃度較氯霉素高,故腎功能不良時(shí)需減小劑量。雖然也有血液系統(tǒng)毒性，但均為可逆性變化，不出現(xiàn)再生障礙性貧血。有的國家認(rèn)為其療效優(yōu)于氯霉素，但中國認(rèn)為療效并不優(yōu)于氯霉素。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有大環(huán)內(nèi)酯的一類抗生素，多為堿性親脂性化合物。對革蘭氏陽性菌及支原體抑制活性較高。大環(huán)內(nèi)酯基團(tuán)和糖衍生物以以苷鍵相連形成的大分子抗生素。由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素目前沿用的大

31、環(huán)內(nèi)酯類有紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。大環(huán)內(nèi)酯類新品種（新大環(huán)內(nèi)酯類）有阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素等，其對流感嗜血桿菌、肺炎支原體或肺炎衣原體等的抗微生物活性增強(qiáng)、口服生物利用度提高、給藥劑量減小、不良反應(yīng)亦較少、臨床適應(yīng)證有所擴(kuò)大。 廣義的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素系指微生物產(chǎn)生的具有內(nèi)酯鍵的大環(huán)狀生物活性物質(zhì)，其中包括一般大環(huán)內(nèi)酯(狹義的大環(huán)內(nèi)酯)、多烯大環(huán)內(nèi)酯、安莎大環(huán)內(nèi)酯與酯肽等。 一般大環(huán)內(nèi)酯分為一內(nèi)酯與多內(nèi)酯。常見的一內(nèi)酯有：十二元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如酒霉素等)、十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如紅霉素等)和十六元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如柱晶白霉素、麥迪霉素、

32、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素等)，至今最大者已達(dá)六十元環(huán)，如具有抗腫瘤作用的醌酯霉素A1，A2，B1。多內(nèi)酯中二內(nèi)酯有：抗細(xì)菌與真菌的抗霉素、稻瘟霉素、洋橄欖霉素、硼霉素適應(yīng)證1. 紅霉素（含琥乙紅霉素、依托紅霉素、乳糖酸紅霉素）等沿用大環(huán)內(nèi)酯類：（1）作為青霉素過敏患者的替代藥物，用于以下感染：溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染；敏感溶血性鏈球菌引起的猩紅熱及蜂窩織炎；白喉及白喉帶菌者。 （2）軍團(tuán)菌病。 （3）衣原體屬、支原體屬等所致的呼吸道及泌尿生殖系統(tǒng)感染。 （4）其他：口腔感染、空腸彎曲菌腸炎、百日咳等。 麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素，主要用

33、于革蘭陽性菌所致呼吸道、皮膚軟組織、眼耳鼻喉及口腔等感染的輕癥患者。 除上述適應(yīng)證外，阿奇霉素可用于軍團(tuán)菌病，阿奇霉素、克拉霉素尚可用于流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌所致的社區(qū)獲得性呼吸道感染，與其他抗菌藥物聯(lián)合用于鳥分枝桿菌復(fù)合群感染的治療及預(yù)防?？死顾嘏c其他藥物聯(lián)合，可用于幽門螺桿菌感染。注意事項(xiàng)1. 禁用于對紅霉素及其他大環(huán)內(nèi)酯類過敏的患者。 2. 紅霉素及克拉霉素禁止與特非那丁合用，以免引起心臟不良反應(yīng)。 3. 肝功能損害患者如有指征應(yīng)用時(shí)，需適當(dāng)減量并定期復(fù)查肝功能。 4.肝病患者和妊娠期患者不宜應(yīng)用紅霉素酯化物。 5. 妊娠期患者有明確指征用克拉霉素時(shí)，應(yīng)充分權(quán)衡利弊，決定是否采用。哺

34、乳期患者用藥期間應(yīng)暫停哺乳。 6.乳糖酸紅霉素粉針劑使用時(shí)必須首先以注射用水完全溶解，加入生理鹽水或5%葡萄糖溶液中，藥物濃度不宜超過0.1%0.5%，緩慢靜脈滴注。 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：具有大環(huán)內(nèi)酯的一類抗生素，多為堿性親脂性化合物。對革蘭氏陽性菌及支原體抑制活性較高。大環(huán)內(nèi)酯基團(tuán)和糖衍生物以以苷鍵相連形成的大分子抗生素。由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素。目前沿用的大環(huán)內(nèi)酯類有紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙 霉素、柱晶白霉素。大環(huán)內(nèi)酯類新品種（新大環(huán)內(nèi)酯類）有阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素等，其對流感嗜血桿菌、肺炎支原體或肺炎衣原體等一般大環(huán)內(nèi)酯分為一內(nèi)酯與多內(nèi)酯。常見的一內(nèi)酯有：

35、十二元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如酒霉素等)、十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如紅霉素等)和十六元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如柱晶白霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素等)，至今最大者已達(dá)六十元環(huán)，如具有抗腫瘤作用的醌酯霉素A1，A2，B1。多內(nèi)酯中二內(nèi)酯有：抗細(xì)菌與真菌的抗霉素、稻瘟霉素、洋橄欖霉素、硼霉素等. 適應(yīng)證1. 紅霉素（含琥乙紅霉素、依托紅霉素、乳糖酸紅霉素）等沿用大環(huán)內(nèi)酯類： （1）作為青霉素過敏患者的替代藥物，用于以下感染：溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染；敏感溶血性鏈球菌引起的猩紅熱及蜂窩織炎；白喉及白喉帶菌者。 （2）軍團(tuán)菌病。 （3）衣原體屬、支原體

36、屬等所致的呼吸道及泌尿生殖系統(tǒng)感染。 （4）其他：口腔感染、空腸彎曲菌腸炎、百日咳等。 麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素，主要用于革蘭陽性菌所致呼吸道、皮膚軟組織、眼耳鼻喉及口腔等感染的輕癥患者。 作用于G+細(xì)菌的其它抗生素3.萬古霉素(Vancomycin)，別名凡古霉素;凡可霉素;鹽酸萬古霉素。 萬古霉素的藥力較強(qiáng)，且有腎毒性，在其他抗生素對病菌無效時(shí)才會被使用，也就是所謂的最后一線藥物。近年來由于抗生素過于濫用，因此已出現(xiàn)了可抵抗萬古霉素的細(xì)菌，如萬古霉素抗藥性腸球菌（VRE），造成傳染病防治的隱憂。 機(jī)理：可抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，對金黃色葡萄球菌、化膿鏈球菌、肺炎鏈球菌等作用

37、強(qiáng)，對難辨校狀芽孢桿菌、炭疽桿菌、白喉?xiàng)U菌等作用也良好。與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性，極少耐藥菌株。本品口服不吸收，靜滴時(shí)必須先用注射用水溶解，滴注時(shí)間不得少于1小時(shí)。靜滴過快有皮膚反應(yīng)，濃度過高可致血栓性靜脈炎；肌注可致劇烈疼痛，故不可肌注；有嚴(yán)重耳毒性及腎毒性，故只宜短期用于搶救。 2.氯潔霉素( ClindamycinHydrochloride(Cleocin)”)。 【別名】鹽酸克林霉素，氯林霉素，林大霉素，氯林可霉素。其副作用有： 1、胃腸道反應(yīng)，胃部不適、惡心、嘔吐等，少數(shù)可發(fā)生偽膜性腸炎。 2、產(chǎn)生過敏反應(yīng)性皮疹、短暫性丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高等。 3、肝功能不全者、孕婦、授乳婦女慎用、

38、新生兒禁用。3.萬古霉素(Vancomycin) ，【別名】凡古霉素;凡可霉素;鹽酸萬古霉素：萬古霉素的藥力較強(qiáng)，且有腎毒性，在其他抗生素對病菌無效時(shí)才會被使用，也就是所謂的最后一線藥物。近年來由于抗生素過于濫用，因此已出現(xiàn)了可抵抗萬古霉素的細(xì)菌，如萬古霉素抗藥性腸球菌（VRE），造成傳染病防治的隱憂。 :機(jī)理:可抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，對金黃色葡萄球菌、化膿鏈球菌、肺炎鏈球菌等作用強(qiáng)，對難辨校狀芽孢桿菌、炭疽桿菌、白喉?xiàng)U菌等作用也良好。與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性，極少耐藥菌株。本品口服不吸收，靜滴時(shí)必須先用注射用水溶解，滴注時(shí)間不得少于1小時(shí)。靜滴過快有皮膚反應(yīng)，濃度過高可致血栓性靜脈炎；肌注可致劇烈疼痛，故不可肌注；有嚴(yán)重耳毒性及腎毒性，故只宜短期用于搶救。 適應(yīng)癥 萬古霉素通過抑制細(xì)菌的生長和繁殖來殺死細(xì)菌。這種藥物通過干擾細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)中的一種關(guān)鍵組分來干擾細(xì)胞壁的合成，抑制細(xì)胞壁中磷脂和多肽的生成。 萬古霉素主要用在四個(gè)方面的感染治療：首先是耐藥菌感染的治療；另外也用在難辨梭菌釀成的抗生素耐藥性的偽膜性腸炎的治療；萬古霉素還可以用于治療結(jié)腸炎和腸道炎癥；萬古霉素還經(jīng)常用于安裝心臟導(dǎo)管、靜脈