研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作課件

1、第一章 緒言,一 藥物：是指通過(guò)影響機(jī)體的某種生理 和/生化過(guò)程，用于防治和診斷疾病 的各種化學(xué)物質(zhì)。 藥理學(xué)：是研究藥物與機(jī)體相互作用 規(guī)律的一門(mén)科學(xué)。其研究?jī)?nèi)容主要 包括藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（簡(jiǎn)稱(chēng)藥效學(xué)） 和藥物代謝動(dòng)力學(xué)（簡(jiǎn)稱(chēng)藥動(dòng)學(xué),沈陽(yáng)最好的婦科醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)專(zhuān)業(yè)治療外陰白斑的醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)最專(zhuān)業(yè)的婦科醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)最好泌尿外科醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)最好性病醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)設(shè)施最好的性病醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)好的婦科醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)最權(quán)威婦科醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)最好的外陰白斑醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)最好男科醫(yī)院http:/,1,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,藥

2、效學(xué)：研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作 用機(jī)制的科學(xué)。 藥動(dòng)學(xué)：指研究機(jī)體對(duì)藥物的作用， 包括藥物在體內(nèi)的吸收、分布、生 物轉(zhuǎn)化和排泄過(guò)程以及藥物效應(yīng)與 血藥濃度隨時(shí)間消長(zhǎng)規(guī)律的科學(xué),2,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,學(xué)科任務(wù)： 闡明藥物的藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)，為藥物的合理和正確使用，提高藥物防治疾病的效果提供理論基礎(chǔ)。 研究、開(kāi)發(fā)和評(píng)估新藥，挖掘老藥的新用途。 協(xié)同其它學(xué)科闡明生命科學(xué)的本質(zhì)及其規(guī)律,3,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,學(xué)習(xí)藥理學(xué)的目的： 掌握藥物作用和作用機(jī)制 理解藥理作用與臨床療效和不良反應(yīng)的關(guān)系。 附：學(xué)習(xí)藥理學(xué)常參考的書(shū)籍 楊藻宸主編：臨床用藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)，科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，1996 張德

3、昌主編：醫(yī)學(xué)藥理學(xué)，北京醫(yī)科大學(xué)中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，1997,4,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,林志彬和金有豫主編：醫(yī)用藥理學(xué)基礎(chǔ)，第三版，世界圖書(shū)出版公司，1994 陳修、陳維洲、曾貴云主編：心血管藥理學(xué)，第二版，1996 Goodman and Gilman: The pharmacological Basis of Therapeutics,9th ed.(1995,5,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),第一節(jié) 藥物的作用 藥物作用：指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初 始作用。 藥理效應(yīng)：指藥物作用所致的機(jī)體細(xì) 胞和器官功能的改變。 一、藥物的基本作用 興奮和抑制,6,研究藥物對(duì)

4、機(jī)體的作用與作,二、藥物作用的選擇性： 指藥物在一定劑 量范圍內(nèi)只作用于某些組織和器官，對(duì)其他組織和器官?zèng)]有作用。 三、藥物作用的兩重性： 治療作用：指在臨床用藥時(shí)，出現(xiàn)的符合用藥目的，達(dá)到防治效果的作用。 不良反應(yīng)：指用藥時(shí)出現(xiàn)的不符合用藥目的，甚至給病人帶來(lái)痛苦的反應(yīng),沈陽(yáng)最好的婦科醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)專(zhuān)業(yè)治療外陰白斑的醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)最專(zhuān)業(yè)的婦科醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)最好泌尿外科醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)最好性病醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)設(shè)施最好的性病醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)好的婦科醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)最權(quán)威婦科醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)最好的外陰白斑醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)最好男科醫(yī)院htt

5、p:/,7,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,治療作用包括對(duì)因治療和對(duì)癥治療。 不良反應(yīng)包括： 副作用：指在治療量時(shí)出現(xiàn)的與治療 目的無(wú)關(guān)的作用。 毒性作用：指藥物引起機(jī)體生理生化 機(jī)能和結(jié)構(gòu)的病理性改變。往往由 于劑量過(guò)大所致。包括急性毒性（立 即發(fā)生）和長(zhǎng)期毒性（蓄積作用， 也包括致癌、致畸和致突變,8,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,后遺效應(yīng)：指停藥后血藥濃度降至閾濃度以下時(shí)殘存的生物效應(yīng)。 停藥反應(yīng)：突然停藥后原有疾病的加劇。 變態(tài)反應(yīng)：指與藥理作用無(wú)關(guān)，難于預(yù)料的不良反應(yīng)。 特異質(zhì)反應(yīng)：指由于遺傳缺陷導(dǎo)致對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)嚴(yán)重度與劑量成正比,9,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,第二節(jié) 量效關(guān)系

6、,量效曲線(xiàn)：反映藥物效應(yīng)在一定范圍內(nèi)隨藥物劑量的增加而增強(qiáng)的曲線(xiàn)。 量反應(yīng)：可用數(shù)量分級(jí)表示的效應(yīng)。 質(zhì)反應(yīng)：只能以陽(yáng)性和陰性來(lái)表示的 效應(yīng)。 從量效曲線(xiàn)可看出：最小有效濃度（閾濃度）、半數(shù)有效量（EC50、ED50）、半數(shù)中毒濃度(TC50、TD50,10,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,最大效能：藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)， 反映藥物的內(nèi)在活性。 效應(yīng)強(qiáng)度：藥物達(dá)到一定效應(yīng)時(shí)所需 的劑量，反映藥物與受體的親和力。反映藥物安全性參數(shù)： 治療指數(shù)（TI）=TD50/ED50或 TC50/EC50(LD50/ED50） 安全范圍ED95TD5之間的距離,11,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,第三節(jié) 藥物作用機(jī)制

7、,理化條件的改變抗酸藥、甘露醇等 、參與或干擾細(xì)胞代謝補(bǔ)充療法或抗代謝藥 、影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)利尿藥 、對(duì)酶的影響新斯的明、噢美拉唑,12,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,作用于細(xì)胞膜的離子通道鈣通道拮抗劑 影響核酸代謝抗癌藥物、抗生素（喹諾酮類(lèi)） 影響免疫機(jī)制免疫抑制劑和免疫增強(qiáng)劑 、非特異性作用消毒防腐劑 、作用于受體,沈陽(yáng)專(zhuān)業(yè)治療男科的醫(yī)院http:/,13,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,第四節(jié) 藥物與受體,一）、受體概念存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能與特定物質(zhì)結(jié)合并傳遞信息引起生物效應(yīng)的細(xì)胞成分（蛋白組分）。 （二）、受體類(lèi)型 細(xì)胞膜受體：、含離子通道的受體（N2）、G-蛋白偶聯(lián)受體（、和M）、具有酪氨

8、酸激酶活性的受體（生長(zhǎng)激素受體） 細(xì)胞內(nèi)受體：甾體類(lèi)激素受體,14,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,三）、第二信使 cAMP/cGMP 肌醇磷脂（IP3和DAG） 鈣離子 （四）、受體動(dòng)力學(xué) 1藥物與受體結(jié)合 親和力藥物與受體結(jié)合的能力。用藥物受體復(fù)合物的解離常數(shù) （KD）的倒數(shù)或用pD2(pD2=-logKD)來(lái)表示。KD為引起50%最大效應(yīng)時(shí)（50%受體被占領(lǐng)）的摩爾濃度。KD或pD2表示親和力，KD或pD2表示親和力,15,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,內(nèi)在活性藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力。 受體儲(chǔ)備藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)時(shí)仍未被結(jié)合的受體。 2藥物分類(lèi) 激動(dòng)藥 拮抗藥 部分拮抗藥 (Agonist)

9、（Antagonist） 親和力 + + + 內(nèi)在活性 + -,16,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,3三種不同的拮抗藥 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥可逆性與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)和相同的受體結(jié)合，其特點(diǎn)是量效曲線(xiàn)右移和最大效應(yīng)不變。 拮抗參數(shù)pA2：拮抗藥使加倍濃度的激動(dòng)藥只能引起原有濃度激動(dòng)藥的反應(yīng)水平時(shí)的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)。 非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與受體結(jié)合非常牢固或與受體結(jié)合后能改變效應(yīng)器官的反應(yīng)性，使激動(dòng)藥量效曲線(xiàn)右移和最大效應(yīng)降低,17,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,部分拮抗藥在激動(dòng)藥濃度較低時(shí)與激動(dòng)藥產(chǎn)生協(xié)同作用; 在激動(dòng)藥濃度較高時(shí)則產(chǎn)生拮抗作用 4藥物與受體相互作用方式 占領(lǐng)學(xué)說(shuō) 二態(tài)模型學(xué)說(shuō) 速率學(xué)說(shuō),18,研究藥物對(duì)機(jī)

10、體的作用與作,第三章 藥物代謝動(dòng)力學(xué),第一節(jié) 藥物體內(nèi)過(guò)程 一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn) 1、生物膜的結(jié)構(gòu) 2、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)指藥物從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。簡(jiǎn)單擴(kuò)散是被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的主要方式。影響藥物簡(jiǎn)單擴(kuò)散的主要因素有：藥物分子量的大小、脂溶性高低和極性大小,沈陽(yáng)專(zhuān)業(yè)治療男科的醫(yī)院http:/,19,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,細(xì)胞膜兩側(cè)pH值的改變將影響藥物的解離度，從而影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。pKa是藥物解離常數(shù)的負(fù)對(duì)數(shù)，是藥物50%解離時(shí)的pH值。 弱酸性藥物： A-（解離型） 10pH-pKa= HA（非解離型） 弱堿性藥物： BH+（解離型） 10pKa-pH= B（非解離型,20

11、,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,當(dāng)細(xì)胞膜兩側(cè)pH值不等時(shí)，簡(jiǎn)單擴(kuò)散的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律如下： 弱酸性藥物易從酸側(cè)進(jìn)入堿側(cè)，而弱堿性藥物易從堿側(cè)進(jìn)入酸側(cè)。 當(dāng)跨膜擴(kuò)散達(dá)到平衡時(shí)，弱酸性藥物在較堿側(cè)的濃度大于較酸側(cè)，而弱堿性藥物在較酸側(cè)的濃度大于較堿側(cè)。 OH- 弱酸性藥物：HA H+A- H,21,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)指藥物從濃度低的一側(cè)向濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。 二、吸收 指藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。 胃腸道給藥： 口服、舌下給藥、直腸給藥 首過(guò)消除指藥物經(jīng)過(guò)腸粘膜及肝臟時(shí)被部分滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。舌下給藥和直腸給藥無(wú)首過(guò)消除,沈陽(yáng)最好的婦科醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)專(zhuān)

12、業(yè)治療外陰白斑的醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)最專(zhuān)業(yè)的婦科醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)最好泌尿外科醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)最好性病醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)設(shè)施最好的性病醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)好的婦科醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)最權(quán)威婦科醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)最好的外陰白斑醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)最好男科醫(yī)院http:/,22,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,椎管內(nèi)注射、吸入給藥 三、分布 指藥物從血液進(jìn)入組織的過(guò)程。 影響藥物在體內(nèi)分布的因素有： 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) 藥物與血漿蛋白結(jié)合：非特異性可逆結(jié)合，結(jié)合型藥物暫時(shí)失活（不能達(dá)到作用部位），結(jié)合型藥物不能進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和排泄，結(jié)合存在飽和和競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象,23,研究藥

13、物對(duì)機(jī)體的作用與作,局部器官血流量：再分布藥物從一種組織向另一種組織轉(zhuǎn)移的過(guò)程。 藥物與組織的親和力 細(xì)胞屏障：血腦屏障和胎盤(pán)屏障 四、生物轉(zhuǎn)化 指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。 生物轉(zhuǎn)化與排泄統(tǒng)稱(chēng)為消除。 生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟進(jìn)行，因促進(jìn)體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的酶主要是肝臟微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)（又稱(chēng)肝藥酶,24,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,主要氧化酶為細(xì)胞色素P450。其特點(diǎn)是 專(zhuān)一性低，活性有限，個(gè)體差異大和活性 可受藥物影響。 藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個(gè)步驟： I相反應(yīng) II相反應(yīng) 藥物代謝物結(jié)合物 （氧化、水解、還原等） （結(jié)合） 藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下： 滅活，形成活性代謝物，產(chǎn)生毒性代謝

14、物,25,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,五、排泄 排泄是指藥物及其代謝物被排出體外的 過(guò)程。 1、腎排泄：是大多數(shù)藥物的主要排泄途徑。 尿液pH值對(duì)藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。 意義：改變尿液值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強(qiáng)療效,26,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,膽汁排泄 肝腸循環(huán)：指自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過(guò)程。 、其它排泄途經(jīng)：肺、腸道和汗腺等,27,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,二節(jié) 藥動(dòng)學(xué)基本概念及參數(shù)介紹時(shí)量關(guān)系、時(shí)量曲線(xiàn)（各段含義）、峰值濃度、達(dá)峰時(shí)間

15、。 消除（血漿）半衰期1/2：指血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。 生物利用度：指藥物被吸收入體循環(huán)的相對(duì)量和速度，用表示： ：進(jìn)入體循環(huán)的藥量，：服藥劑量,沈陽(yáng)最好的婦科醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)專(zhuān)業(yè)治療外陰白斑的醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)最專(zhuān)業(yè)的婦科醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)最好泌尿外科醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)最好性病醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)設(shè)施最好的性病醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)好的婦科醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)最權(quán)威婦科醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)最好的外陰白斑醫(yī)院http:/ 沈陽(yáng)最好男科醫(yī)院http:/,沈陽(yáng)專(zhuān)業(yè)治療男科的醫(yī)院http:/,28,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,絕對(duì)生物利用度口服靜注 相對(duì)生物利用度待試藥標(biāo)

16、準(zhǔn)藥 影響因素：藥物制劑首過(guò)消除 藥物消除動(dòng)力學(xué) 一、藥物消除方式： 一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（恒比消除） 零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（恒量速消除,29,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,二、一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除：指血漿藥物消除速度與血藥濃度成正比。特點(diǎn)： 1、恒比消除 2、1/2恒定，一次給藥后經(jīng)過(guò)個(gè)1/2體內(nèi)藥物基本消除。 3、恒量給藥，經(jīng)過(guò)個(gè)1/2血藥濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度（ss）。 4、增加給藥劑量可相應(yīng)增加血藥濃度，但不能縮短到達(dá)ss所需的時(shí)間，也不能按比例延長(zhǎng)藥物的消除時(shí)間,30,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,等量等間隔多次給藥血中積累藥物 t1/2數(shù)一次給藥 血中總藥量 剩余量 1 50%A0 50%A0 2 25%A0 75%A0 3 12.5%A0 87.5%A0 4 6.25%A0 93.8%A0 5 3.13%A0 96.9%A0 6 1.56%A0 98.4%A0 7 0.78%A0 99.2%A0,31,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,等量等間隔多次給藥，總量不變，增加給藥次數(shù)可使血藥濃度峰值和谷值的波動(dòng)減小，反之也然。 等量等間隔多次給藥后所達(dá)到的Css與給藥劑量成正比。 恒速靜脈滴注給藥，血藥濃度不產(chǎn)生波動(dòng)。 按一個(gè)1/2間隔給藥，首劑加倍可使血藥濃度立刻達(dá)到Css,32,研究藥物對(duì)機(jī)體的作用與作,負(fù)荷劑量（1）：為立即達(dá)到有效血藥濃度