常用中藥注射劑不良反應參考PPT

1、1,常用中藥注射劑不良反應及其防治,重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 臨床藥理教研室,周遠大,2,一、概述,中醫(yī)藥學是我國醫(yī)藥科學的特色，也是中華民族優(yōu)秀傳統(tǒng)文化的重要組成部分。中草藥大部分是天然藥物。一般而言，按傳統(tǒng)方法應用，多數(shù)中藥是安全的。然而古人云，“是藥三分毒”，“有利必有弊”。中藥如果使用不當，同樣會發(fā)生不良反應，甚至威脅生命。早在遠古時代，就有“神農嘗百草，一日而遇七十毒”的傳說,3,對中藥安全性的基本認識,1)凡是藥品都有毒，中藥亦不例外，“中藥安全無毒”的提法是不科學的。 (2)中藥與西藥相比，相對安全，低毒。對某些中藥用之不當而產生的毒副反應，大驚小怪，借題發(fā)揮，禁用中藥，也是不對

2、的,4,長期以來，由于傳統(tǒng)觀念、信息閉塞、瞞報漏報及廣告推波助瀾等因素的影響，中藥的不良反應問題很長時期未受到重視，甚至普通大眾對中藥的毒副作用就知之更少，盲目認為中藥安全，無毒副作用，甚至錯誤地認為中藥能“有病治病、無病強身,隨著中藥不良反應病例在國內被曝光次數(shù)的增多，重視中藥的不良反應，糾正盲目認為中藥無毒的錯誤觀念，人們的認識正在悄悄開始發(fā)生改變。真正幫助我們識別中藥溫情脈脈外衣下“殺手”的，是現(xiàn)代的科學技術和手段,5,二、不良反應發(fā)生概況,經歷了幾次世界范圍的“藥害”，藥品的安全性已經成為評介用藥合理性的首要指標。從20世紀80年代起，藥物不良反應監(jiān)測工作逐步在我國開展，至今我國藥物不

3、良反應（ADR）檢測系統(tǒng)已基本建立，并正在逐步完善中。在全國有32個省級監(jiān)測中心，至今已收集到7萬多份藥品不良反應病例報告，涉及數(shù)百種藥品。其中注射劑的安全性備受關注。據(jù)上海藥品不良反應中心統(tǒng)計，2004年中藥不良反應比例達12%15%，其中中藥注射劑是中藥不良反應的“主兇”；據(jù)統(tǒng)計，中藥注射液靜脈滴注引起的不良反應占14%，且呈逐年增加的趨勢,1 、中藥注射劑不良反應的發(fā)生,6,王倩等統(tǒng)計了1990-1999年85種期刊報道的中藥注射劑ADR共計718次，發(fā)現(xiàn)中藥注射劑不良反應具有嚴重程度高、品種相對集中的特點。湖南醫(yī)科大學不良反應監(jiān)測中心2002年共收到中藥注射劑ADR報表302例，涉及3

4、0個品種，75%集中于8個品種，它們是：雙黃連注射液、丹參注射液、魚腥草注射液、清開靈注射液、黃芪注射液、刺五加注射液、葛根草注射液和參麥注射液,7,2 、 中藥毒副作用及不良反應有上升趨勢,1）中藥使用范圍擴大，人群增加，發(fā)生機率增大。 （2）中藥制劑增多，經提取精制后，有效成分及有毒成分均濃集，療效提高，毒性亦增強。 （3）認識提高，診斷水平提高，檢出率提高。 （4）假冒偽劣產品，不合理用藥，盲目用藥，長期、大量用藥增多。 （5）誤導宣傳：“安全無毒”，忽視不良反應，缺乏警惕。 （6）中藥安全性的研究、監(jiān)測，管理不夠。中藥毒理學尚未引起應有的重視，未形成一門科學，亦未達到GLP要求。 （7

5、）商業(yè)行為的干擾，藥品說明書上回避毒副反應，禁忌癥及警示性內容。 以上原因導致中藥不良反應有上升趨勢,8,3 、 有毒藥材目錄,我國衛(wèi)生部將下列藥物按毒性中藥管理（29種）： 砒石（紅砒、白砒）、砒霜、生川烏、生草烏、紅升丹、生馬錢子、生甘遂、雄黃、紅娘子、生白附子、生附子、水銀、生巴豆、白降丹、生千金子、生半夏、斑蟊、青娘子、洋金花、生天仙子、生南星、紅粉、生藤黃、蟾素、雪上一枝蒿、生狼毒、輕粉、鬧羊花,9,中華人民共和國藥典（2000版）性味與歸經項列出的具有小毒、有毒、大毒的中藥如下,小毒（24種）：丁公藤、九里香、土鱉蟲、川楝子、小葉蓮、水蛭、艾葉、北豆根、地楓皮、紅大戟、兩面針、吳茱

6、萸、苦木、苦杏仁、草烏葉、南鶴虱、鴨膽子、重樓、急性子、蛇床子、豬牙皂、綿馬貫眾、蒺藜、鶴虱。 有毒（38種）：干漆、土荊皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川烏、天南星、木鱉子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、華山參、全蝎、關木通、芫花、蒼耳子、兩頭尖、附子、苦楝皮、金錢白花蛇、京大戟、制草烏、牽牛子、輕粉、香加皮、洋金花、常山、商陸、硫磺、雄黃、蓖麻子、蜈蚣、罌粟殼、蘄蛇、蟾素。 大毒（10種）：川烏、馬錢子、馬錢子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、紅粉、鬧羊花、草烏、斑蟊,10,4、中藥注射劑不良反應的表現(xiàn),表1 不良反應臨床癥狀,11,表2 ADRs表現(xiàn)及涉及的系統(tǒng),12,表3 引起ADRs

7、前10位藥物及ADRs表現(xiàn),13,5、不良反應的特點,1）不良反應的多發(fā)性和普通性，幾乎所有的中藥注射劑均出現(xiàn)過不良反應； （2）不良反應臨床表現(xiàn)的多樣性，中藥注射劑ADR常涉及多系統(tǒng)、多器官； （3）不良反應種類的不確定性； （4）不良反應的不可預知性，是由于中藥成分中過敏反應物質的不確定性及過敏種類眾多無法通過預試驗減少。有的中藥注射液在與常用輸液配伍后導致不溶性微粒增加，產生發(fā)熱或過敏反應； （5）批與批之間不良反應的差異性，因純度、雜質含量不同，致敏率也不同,5.1 中藥注射劑不良反應的特點,14,5.2 不良反應臨床表現(xiàn)的多樣性,中藥注射劑不良反應常涉及多系統(tǒng)、多器官。報道較多的是心

8、血管系統(tǒng)損害，如心律不齊、心動過緩、心功能衰竭、休克、血壓惡性變化、靜脈炎、房顫、房室傳導阻滯、心絞痛等癥狀。其次是血液系統(tǒng)損害如白細胞減少、紫癜、再生障礙性貧血、彌漫性血管內凝血、粒細胞減少、多臟器出血等癥狀。涉及到呼吸系統(tǒng)損害如哮喘、呼吸抑制、急性肺水腫等癥狀；消化系統(tǒng)損害如肝功異常、消化道出血、腹瀉、嘔吐；皮膚粘膜損害如皮疹、口腔潰瘍；神經系統(tǒng)損害如頭痛、幻覺、錐體外系反應、末梢神經炎、抽搐、肌肉震顫、剝脫型皮炎、球結膜出血、性機能低下等多種臨床表現(xiàn),15,5.3 不良反應的不可預知性,由于中藥成分中過敏反應物質的不確定性及過敏種類多無法通過預測試驗減少，因而中藥注射劑的不良反應存在不可

9、預知性,5.4 不良反應種類的不確定性,現(xiàn)在還不能確切地知道一種中藥注射劑可能會發(fā)生多少種不良反應，如復方丹參注射液有報道的不良反應臨床表現(xiàn)多達幾十種,16,5.5 批與批之間不良反應的差異性,由于工藝技術條件和藥材質量、制劑質量標準控制水平的制約，不同廠家、不同批次的中藥注射劑發(fā)生不良反應的類型可能不同，無法做出較為確切的結論,17,三、中藥注射劑不良反應的成因,具有過敏性體質的患者出現(xiàn)過敏反應通常與藥品質量及用藥劑量無關，他們在正常劑量或小于正常劑量的情況下即可發(fā)生嚴重的過敏反應,1、 患者個體差異,2、 劑型與給藥途徑,中藥注射劑雖然具有起效快、便于臨床急癥應用的特點，但由于缺少了消化道

10、及防御系統(tǒng)的處理，其引起過敏反應的可能性大大增加,18,3、 中藥注射劑的質量,現(xiàn)有的中藥注射劑產品絕大多數(shù)是提取混合物，并沒有分離出能夠進行完全定性和定量的產品，這決定了注射劑內在質量不穩(wěn)定，導致了療效不穩(wěn)定并影響安全性,3.1 注射劑內在質量不穩(wěn)定導致療效不穩(wěn)定并影響安全性,3.2 藥材質量不穩(wěn)定導致批間差異,中藥注射劑所用藥材，由于產地不同，受土質、氣候、采收季節(jié)等種植條件影響，藥材所含成分可有較大差異，不同來源的同一藥材差別就更大。藥材質量的不穩(wěn)定性，往往造成批間不良反應差異大，反應類型也不盡相同。如同一廠家的雙黃連注射液，不同批號的不良反應類型竟分別達20余種,19,3.3 工藝條件

11、不一致導致同品種不同廠家不良反應差異,由于中藥注射劑生產工藝的粗放化，對于提取分離溫度、時間、溶劑用量、溶液濃度、提取次數(shù)、濾液、容器等工藝條件未做標準化要求，同一品種不同廠家工藝不盡相同，造成的成分變化千差萬別，導致其臨床上不良反應也有顯著差異,3.4 質量標準不能保證質量,目前我國中藥質量標準很不完善，只能對所含個別成分進行定性定量。由于中藥注射劑所含成分尚不完全清楚，特別是對人體有害的成分處于未知狀態(tài)，無法對所有成分均做出定性鑒別和定量測定。質量控制標準不完善，標準要求過低使得難以保證中藥注射劑的質量,20,3.5 配伍不當引起藥品變質,中藥注射劑由于成分復雜，與其他藥品配伍時容易引起藥

12、品pH改變、色澤加深、發(fā)生沉淀等變化，從而引起不良反應。 呂強等用庫爾特儀，對61種中藥注射劑、各9批樣品與0.9%氯化鈉配伍，研究結果顯示：26種中藥注射劑配伍后，微粒超過中國藥典（2000年版）標準的占42.6%；如果按照英國藥典1998年版標準，有37種未達到標準，不合格率為60.7%。中藥注射劑中210m微粒占總數(shù)的99%，較西藥靜脈注射劑同粒徑微粒（98%）為多,21,吳曉放等報道，4種基礎輸液（0.9%氯化鈉、5%葡萄糖、10%葡萄糖及葡萄糖氯化鈉輸液）配伍前的微粒數(shù)均符合中國藥典規(guī)定，加入5ml黃芪注射液后，各級微粒數(shù)相對增加，25m微粒在5%GS中已超標，加入10ml黃芪注射液

13、后，各級微粒數(shù)相對增加更明顯，5m、10m和25m微粒大多嚴重超標。分析原因，一是黃芪注射液本身帶入；二是與黃芪注射液和輸液配伍后pH值改變有關,清開靈注射液與諾氟沙星、卡那霉素、小諾霉素、妥布霉素、維生素B6、葡萄糖酸鈣注射液配伍均發(fā)生沉淀現(xiàn)象，前者與青霉素聯(lián)合靜脈滴注可引起休克癥狀。復方丹參與右旋糖苷配伍使用可出現(xiàn)嚴重不良反應，并有死亡報道,22,3.6 中藥成分復雜，大多數(shù)中藥為復方制劑，其中許多成 分的藥理作用不清楚,中藥制劑多是復方制劑或多成分體系，對于疾病有協(xié)同治療作用，但按照現(xiàn)代制藥工藝生產的中藥制劑，往往只研究主要藥理成分或全藥的藥理作用，對其它成分以及它們之間的相互作用則沒有

14、研究，其中可能有產生其它藥理作用的成分，或是抗原或半抗原物質，進入人體后會導致某些人的不良反應及過敏反應,23,3.7 中藥注射液作為中藥開發(fā)的新劑型，用于臨床雖然增加了中藥進入人體內的藥量、縮短了吸收時間，更適用于臨床急救與危重病癥，但由于改變了傳統(tǒng)中藥到病除的給藥途徑，未經胃腸吸收和肝臟代謝滅活，可能使人體失去抵御外界異物的一道屏障，尤其是一些高脂溶性的成分，造成不良反應發(fā)生的原因,24,3.8 中藥原材料來源廣泛，品種質量不一。我國幅員遼闊，中藥天然資源據(jù)記載的就有12000種，其中常用的有500多種，藥材中的成分受品種因素、產地因素、采收和加工因素的影響，差異很大,3.9 藥物相互作用

15、影響不良反應的發(fā)生。隨著越來越多的中藥制劑進入臨床，中藥與西藥以及中藥之間聯(lián)用的可能性增大，中西藥的配伍禁忌也是造成不良反應發(fā)生的原因之一,3.10 不符合傳統(tǒng)的中醫(yī)適應癥。中醫(yī)對疾病的分型與西醫(yī)不同，有時西醫(yī)診斷為同一種疾病在中醫(yī)又分熱、寒、虛、實等癥狀，來辯證施治,25,3.11 隨意加大劑量與不良反應,如雙黃連粉針說明書規(guī)定劑量是60mg/(kgd)，藥物稀釋濃度1%的有15例，5例藥物濃度在1.4%4.5%，其中2例出現(xiàn)嚴重不良反應,3.12 稀釋劑選擇不當與不良反應,血塞通、復方丹參、刺五加、-七葉皂苷等中藥注射劑，一般應用5%葡萄糖或10%葡萄糖注射液稀釋后靜滴，而不宜選用生理鹽水

16、。因中藥提取制劑成分復雜，與生理鹽水配伍后可能會因鹽析作用而產生大量不溶性微粒，提高輸液反應的發(fā)生率。滴注速度因素，中藥注射劑成分復雜，大多數(shù)都與其他藥物伍用，使微粒數(shù)不同程度的疊加，如果滴注速度過快，短時間內輸入的藥量過大可引起不良反應，特別是老年人和兒童更應注意,26,四、中藥注射劑不良反應發(fā)生的預防措施,無論醫(yī)生或患者都應高度重視中藥注射劑不良反應的嚴重性，改變“中草藥有病治病，無病健身的觀念”，認識到中藥注射劑給藥途徑、療效作用、安全性等已不同于傳統(tǒng)湯劑，它不再是傳統(tǒng)意義上的中藥，不能完全用中醫(yī)藥理論指導中藥注射劑的使用，更應強調其“注射劑”的概念，即使用上的安全性,1、 應改變中藥無

17、毒或小毒的偏見,27,2、加強中藥注射劑的質量監(jiān)控,醫(yī)療單位必須盡可能規(guī)范進貨渠道，對中藥注射劑進行必要的質量檢查和質量跟蹤，在使用前應注意觀察注射液色澤及有無沉淀，要嚴格避免使用那些存在澄明度問題的注射劑。目前，國家藥品監(jiān)督管理局正在加緊實施中藥注射劑指紋圖譜標準管理，將能對中藥注射劑產品的穩(wěn)定性、均一性做出準確的說明，減少批與批之間的差異性，有助于不良反應的因果關系分析,28,3、合理使用中藥注射劑,在使用中藥注射劑時應高度警惕可能的不良反應，做好應對措施，以防嚴重后果發(fā)生。 中藥注射劑不是傳統(tǒng)意義上的中藥，但也應遵循辨證施治的原則。如清開靈注射液雖為治療溫病的有效方劑，但只適用于溫邪人里

18、、內陷心包所致的高熱煩躁、神昏譫語和小兒痰熱驚厥等。對發(fā)熱患者，首當辨其邪在表、在里，還是半表半里。近期生產的清開靈注射液使用說明書中注明有表證惡寒發(fā)熱者慎用，正是此意,29,4、不能盲目濫用中藥注射劑,醫(yī)生、護士作為與病人直接接觸的工作者，對中藥注射劑的使用應該慎重，應堅持辯證施治的原則，不能盲目濫用中藥注射劑，同時要詳細詢問患者的過敏史，對有過敏體質的病人要慎用，護士應熟練掌握過敏癥狀和處理方法，在病人輸液期間，應注意病人的反應，發(fā)現(xiàn)不良反應癥狀要通知醫(yī)生，并采取措施及時處理,30,5、藥劑科在進藥時應嚴把質量關，對懷疑為藥品質量引起的不良反應要及時做出處理,藥劑科在進藥時應嚴把質量關，對

19、懷疑為藥品質量引起的不良反應要及時做出處理。藥師應堅持下臨床，協(xié)助醫(yī)生查明不良反應發(fā)生的原因，收集本院的不良反應的病例，上報ADR監(jiān)測部門。臨床藥師應監(jiān)控本院不良反應數(shù)據(jù)庫，逐漸找到不良反應的發(fā)生規(guī)律，以咨詢臨床用藥,31,6、中藥注射劑的生產應符合中藥材質量管理規(guī)范（GAP）和藥品質量生產規(guī)范（GMP,中藥注射劑的生產應符合中藥材質量管理規(guī)范（GAP）和藥品質量生產規(guī)范（GMP）。據(jù)統(tǒng)計，我國6千多家藥品生產企業(yè)中，達到GMP標準的只有300多家，其中中藥生產企業(yè)只有10多家，這與我們不能按照國際規(guī)范生產中成藥制劑有密切關系。只有生產企業(yè)嚴格按照GAP和GMP標準生產中藥注射劑，才能保證藥品

20、質量，以杜絕由于注射劑質量問題造成不良反應發(fā)生的可能,32,7、提高中藥注射劑的質量控制標準，采用中藥指紋圖譜作為中藥注射劑的質量控制標準,提高中藥注射劑的質量控制標準，采用中藥指紋圖譜作為中藥注射劑的質量控制標準。由于受原料產地、氣候及制劑工藝的影響，中藥注射劑所含成分差異較大，僅針對中藥的某個有效成分或指標成分進行定性、定量分析，并不能有效控制中藥制劑的質量。目前，指紋圖譜已成為國際公認的控制中藥質量的最有效的手段，代替原來以主要藥理成分含量作為質量控制標準的辦法，以保證中藥注射劑的質量，減少不良反應的發(fā)生,33,8、加強宣傳，提高全社會對中藥不良反應的正確認識,一些中藥生產企業(yè)鼓吹中藥無

21、毒無副作用，有些廠家不愿意把潛在的不良反應寫入藥品說明書中，造成了社會上對中藥不良反應認識的誤區(qū)。因此，醫(yī)藥工作者有義務改變人們對中藥的錯誤認識，使之對中藥的副作用有一客觀認識，對中藥不良反應的預防有不可低估的意義,34,9、開發(fā)治療型大輸液是減少藥物不良反應的重要有效途 徑之一,中藥注射劑在20世紀70年代問世，臨床曾有700多個注射用品種。隨著中藥注射劑使用的日益廣泛，其不良反應報道也隨之增多。近年來，市場上出現(xiàn)了一些從“小針劑”改為大輸液的中藥輸液。雖然其給藥途徑、劑量基本與原劑型藥物一致，但兩者在質量研究和質量控制方面并非等同,9.1 臨床靜脈配制中心嶄露頭角,9.2 從小針劑改成大容

22、量中藥注射劑質量起了“質”變,35,總之，中藥注射劑是一個復雜的制劑，其安全性有待醫(yī)藥、藥務工作者共同努力解決其不良反應，保證患者的安全是今后共同奮斗的目標,36,魚腥草類注射劑安全性研究,37,38,1 魚腥草注射液 2 新魚腥草素注射液 3 新魚腥草素鈉注射液 4 新魚腥草素鈉氯化鈉注射液 5 魚金注射液 6 復方蒲公英注射液 7 炎毒清注射液,魚腥草注射劑基本情況,制劑品種,1975年四川雅安首家生產,39,生產廠家 195 家 產業(yè)工人 4 萬人 年產量 6 億支 年產值 85 億元 藥農 10 萬人 藥農年收入 1.2 億元,魚腥草種植、加工、制藥等，整個產業(yè)鏈約100億元,40,全

23、國每年用藥者 2.8億/人次 不良反應：19882003.4.13， 5000余例（漏診、漏報未計在內）， 不良反應發(fā)生率約1/5萬。 嚴重不良反應222例，約1/1000萬。 死亡34例,2005年14例 2006年16月16例,41,目的：以控制過敏性休克，減少急性死亡為首要目標,緊急研究的目標與關鍵,主要致敏原 次要致敏原 可能致敏原,流調死亡及嚴重不良反應的回顧性分析 研究皮試，斑貼，免疫相關試驗,原有試驗的改進 新試驗的建立 整體試驗 細胞分子水平試驗,消除或減少的有效措施 各致敏原的限量標準 各致敏原的檢測方法,快速，靈敏試驗方法。 提高陽性率，特異性,預防過敏反應 防止急性死亡,

24、攻三關,致敏原,致敏試驗,臨床研究,關鍵,42,第一關：提高藥品質量，控制致敏原（藥學工作,確定致敏原：主要、次要、可能致敏原的研究,有效成分及其降解產物 蛋白質 鞣質、草酸鹽 樹脂 鉀離子、重金屬、農藥殘留 砷鹽 不溶性微粒 西藥.外源性污染 其他,可能致敏原的研究,43,原料、輔料的質量要求（品種、產地、鮮品 儲存條件、質量標準等）生產工藝的改進（提高純度、消除或減少致敏原等有害物質，提高穩(wěn)定性）質量標準的提高（指紋圖譜、各種致敏原及有毒害物質的限量標準）致敏原、有毒有害物質及雜質的消除或降低的有效措施,消除致敏原及有毒有害物質,44,各類致敏原的限量標準 各類有毒、有害物質的限量標準 各類致敏原及有毒、有害物質檢測方法的標準化,納入法定質量標準,制定限量標準與檢測方法,45,原有致敏試驗的改進。 快速、靈敏新試驗方法的建立,體內試驗 體外試驗,抗原、半抗原研究 抗體反應研究,第二關：改進藥物致敏試驗、提高靈敏度 （藥理毒理學工作,免疫細胞、分子標記等試驗研究 例如：免疫球蛋白A、G、M、補 體C3 、血管緊張素1轉換酶、超 敏C反應蛋