排卵障礙的臨床診斷與治療

1、排卵障礙的臨床診斷與治療,生殖微創(chuàng)外科 張梅,排卵障礙的臨床診斷,臨床上預(yù)測排卵是診斷排卵障礙的重要手段，通常需經(jīng)過幾個周期的連續(xù)觀察方能較準(zhǔn)確地判斷有無排卵。月經(jīng)狀態(tài)對排卵的監(jiān)測有重要意義，一般來說， 95%的月經(jīng)周期規(guī)則的婦女可有正常的排卵。目前，臨床上通常只能通過一些方法來間接診斷排卵，直接證據(jù)只有 發(fā)生妊娠或在輸卵管內(nèi)找到卵子來證實(shí),常用的診斷排卵的方法如下,1.基礎(chǔ)體溫測定 2.宮頸粘液檢查 3.血清E2測定 4.血清LH測定 5.血P 6.B超 7.子宮內(nèi)膜活檢 8.其他方法,1. 基礎(chǔ)體溫（BBT,是一種較常用的無損傷性監(jiān)測方法。 BBT 是測量機(jī)體靜息狀態(tài)下的體溫，要求經(jīng) 6

2、小時以上的充足睡眠，醒后未做任何活動之前測 量。 正常婦女排卵后血P4ng/ml，其降解產(chǎn)物刺激下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，使 BBT上升， 黃體期的體溫較卵泡期高 0.3 0.5 ，稱雙相型體溫。一般在體溫上升前有一明顯的下降 稱為最低點(diǎn)，可能是由于排卵前血E2峰抑制體溫調(diào)節(jié)中樞之故,BBT,一 般認(rèn)為雙相型 BBT為有排卵周期，單相體溫為無排卵周期。但是，通過血P測定及連續(xù) B超 監(jiān) 測 發(fā) 現(xiàn) P4ng/ml 證實(shí)有排卵者，雙相型 BBT只占 80% 90% ， 還 有 10% 20%呈單相型 。 反之 ， 部分BBT雙 相 者，B超下并未證實(shí)有排卵，如 LUFS 等。 另外還發(fā)現(xiàn)， BBT最

3、低點(diǎn)在LH 峰當(dāng)天 者占 30% ，在 LH峰前后各一天者占78.3% ， 在 LH峰 前后兩天者達(dá)100% ， 所以最低點(diǎn)可作為LH 峰的終點(diǎn)。由此看出，雙相型 BBT不能預(yù)測排卵時間，而是提示體溫上升前 23 天有過排卵。測量BBT受睡眠情況、服藥、飲食、疾病等因素的干擾，故單用 BBT不 能 準(zhǔn) 確地判斷排卵情況，而需與其他方法聯(lián)合應(yīng)用，綜合判斷。在不孕癥的診治中，在指導(dǎo)不孕 癥檢查的具體時間、指導(dǎo)用藥及性交等方面具有重要參考價值,2.宮 頸 黏 液 檢 查,在 有 排 卵 周 期 中 ， 宮 頸 黏 液 受 血 E2及P影響，其物理及化學(xué)特性呈 周期性變化，常用以預(yù)測排卵。 （1）黏液

4、量：宮頸黏液量隨E2升高而增加，在排卵前 1 2 天或當(dāng)日可達(dá) 0.4 1.5ML ， 是卵泡晚期的 4 6 倍。 （2）性質(zhì)：接近排卵前宮頸黏液內(nèi)氯化鈉及水分增多，變稀薄，透明。 （3）拉絲試驗(yàn)：排卵期拉絲度可達(dá) 10 cm或以上,4） 羊齒狀結(jié)晶：宮頸黏液結(jié)晶隨雌激素水平而變化，一般分四型，1型：典型結(jié)晶， 分支多而長，主梗粗而硬； 2 型：較典型結(jié)晶分支少而短； 3 型：非典型結(jié)晶，樹枝形象較 模糊； 4 型：主要為橢圓體或棱形物，較白細(xì)胞長，透光度大。黏液涂片呈現(xiàn)典型羊齒狀結(jié) 晶，提示即將排卵,5）宮頸外口擴(kuò)張松弛。 以上五項(xiàng)典型表現(xiàn)，預(yù)示已出現(xiàn)或即將出現(xiàn)LH峰， 95%排卵在其前后

5、48 小時內(nèi)發(fā)生。 以上變化的目的是排卵后利于精子穿透及受精過程，因此稱為宮頸的生物學(xué)轉(zhuǎn)變。另有報(bào)道，宮頸黏液中過氧化物酶活 性 與 血E2 水 平呈 負(fù) 相 關(guān) ，與P 呈 正 相 關(guān) 。 過氧化物酶活 性 在 排 卵 前 3 天開始顯著下降，與血E2第一峰的出現(xiàn)基 本一致，預(yù)示將要排卵，排卵后 1 天 開 始 上 升 。 利 用 此 原 理 ， 有 人 用 檢 測 宮 頸 黏 液 中 的 濃度來診斷排卵，目前應(yīng)用尚不普遍。用 Insler宮頸評分法來預(yù)測排卵，宮頸評分與卵 泡 的 發(fā) 育 及 血E2 水 平 呈 正 相 關(guān) ， 達(dá) 10 12 分時，預(yù)示排卵即將發(fā)生,3.血清E2測定,運(yùn)用

6、化學(xué)免疫等方法動態(tài)測定血 E2水平，直接監(jiān)測卵泡發(fā)育及其功能 狀態(tài)，推測有無排卵，具有較髙的準(zhǔn)確性。在自然周期中，卵泡早期血E2為 5 50pg/ml， 排卵前 3 天 開 始 明 顯 升 髙 ， 可 達(dá) 200pg/ml ， 前兩 天 為 300pg/ml ， 至 LH 峰 前 24 小 時 400pg/m ， 稱 E2 峰 值 。 血 E2 峰 值 后 24 4 8 小時排卵，與 B超的符合率達(dá) 807%以上,4.血LH測定,血LH 測 定 通 常 于 月 經(jīng) 周 期 第 8 天 開 始 每 日 抽 血 測 定 血LH 水 平 。 在 有 排 卵 周 期 中 ， 卵 泡 早期 血LH 水

7、平 較 低 ， 約 2 30U/L，卵泡晚期達(dá) 20 40U/L，排卵前達(dá)高峰 40 200U/L ， 稱LH 峰 值 。 峰 值 與 排卵 日 一 致 者 占 42.4%，次日排卵者占 54.6% 。即約 97%的 排 卵 發(fā) 生 在 血 峰 值 后 的 2 4 小 時 以 內(nèi) ， 因 此 是一 種 可 靠 的 診 斷 方 法,尿LH與血LH,尿 LH峰 一 般 較 血 LH峰晚 3 6 小時，約 1/3 超過 6 1 2 小 時 ， 也 有 采 用 測 定 尿LH 值 來間 接 推 測 血LH水平， 并 與 血 LH測 定 結(jié) 果 相 似 。 華 中 科 技 大 學(xué) 同 濟(jì) 醫(yī) 學(xué) 院 附

8、 屬 同 濟(jì) 醫(yī) 院 在 以 往 腹 腔 鏡 技術(shù) 中，于月經(jīng)第 9 天開始，每日 3 次 ， 通 過 酶 聯(lián) 免 疫 方 法 動 態(tài) 測 定 尿 LH水 平 ， 以 監(jiān) 測 尿LH峰 ， 間 接 推 測 血LH峰 及 預(yù) 測 排 卵 。 結(jié) 果 顯 示 ， 尿 LH水 平 達(dá) 20U/L ， 提 示 為 尿LH 峰 起 點(diǎn) ， 40U/L即為峰值。此方法為半定量性質(zhì)，操作簡單、經(jīng)濟(jì)、無損傷，且便于患者自我監(jiān) 測。國外文獻(xiàn)也有類似報(bào)道。目前在助孕技術(shù)中已常規(guī)采用化學(xué)免疫法測定血中激素作為卵 泡成熟檢測的主要指標(biāo),6.血P測定,卵泡期的顆粒細(xì)胞、卵泡膜細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞均能合成P，但其量甚微，卵泡

9、期血P平均值為 (0.9616 0.16) nmol/L，一般均 10 nmol/L（2ng/ml） ，排卵前出現(xiàn)LH峰時， 由 于 顆 粒 細(xì) 胞 開 始 黃 素 化 , P分泌量開始增加，于黃體功能成熟時達(dá)高峰，可達(dá) 32nmol/L（10ng/ml）或更高。臨床上常于黃體中期抽血測定P水平來推測有無排卵，一般P4ng/ml 提示有排卵，因血P水平的變化與Gn的脈沖式分泌有關(guān)，所以不能完全依據(jù)一次血P值來確 定 有無 排 卵 或 是 否 存 在 黃 體 功 能 不 全 ， 如 患 者 黃 體 中 期 血 P水平可達(dá) 10ng/ml 或更高， 故應(yīng)于排卵前開始連續(xù)5 天左右監(jiān)測血P變化，并結(jié)

10、合其他指標(biāo)來綜合判斷,6.B超監(jiān)測,B超為無損傷性，且對生殖細(xì)胞無害，故可以連續(xù)動態(tài)地觀察卵泡的發(fā)育。陰道 B超可檢測 出 5MM 直徑的卵泡。自然排卵周期第 5 7 天可檢測出一組小卵泡， 8 12 天發(fā)展為優(yōu)勢卵 泡 ， 直 徑 可 達(dá) 10MM或 更 大 ， 通 常 只 有 1 個，此后優(yōu)勢卵泡以每日 2 3 mm 速度增大，發(fā)育為成熟卵泡。 成熟卵泡的典型超聲特征為：卵泡直徑17-18mm； 卵 泡 液 增 多 ， 卵泡位于卵巢邊緣，邊界清晰，透亮度好； 80%成熟卵泡可見卵丘結(jié)構(gòu)；卵泡周圍出現(xiàn)透聲環(huán),排卵的超聲特征： 80%表現(xiàn)為卵泡消失； 數(shù)小時內(nèi)卵泡可明顯變小，卵泡壁塌陷， 形態(tài)

11、不規(guī)則，壁厚； 卵泡內(nèi)出現(xiàn)密度較高光點(diǎn)，邊緣不連續(xù)或呈鋸齒狀，提示血體，如繼 續(xù)監(jiān)測可見黃體影像，光點(diǎn)致密，邊緣厚實(shí)； 20%排卵可出現(xiàn)陶氏腔積液。 在監(jiān)測卵泡發(fā)育的同時，尚可監(jiān)測子宮內(nèi)膜的發(fā)育，間接判斷體內(nèi)血 E2水平及其生物活性，協(xié)助預(yù)測排卵。排卵前子宮內(nèi)膜厚度可達(dá)10mm 或以上,7.子宮內(nèi)膜活檢,通過子宮內(nèi)膜活檢來判斷卵巢功能，并能診斷子宮內(nèi)膜病變。 一般 于預(yù)期月經(jīng)來潮前 1 3 天及月經(jīng)來潮后 6 2 4 小時內(nèi)進(jìn)行，如需作子宮內(nèi)膜組織檢查，則 以 6 小時內(nèi)為宜。 分泌期子宮內(nèi)膜提示有排卵，增生期子宮內(nèi)膜示無排卵，若內(nèi)膜分泌期改 變較正常落后 2 3 天以上，為黃體功能不全。 經(jīng)

12、前內(nèi)膜活檢可能引起早期流產(chǎn)，發(fā)生率約 為6%-10%， 與 自 然 流 產(chǎn) 率 10% 相近，而且傳統(tǒng)方法于月經(jīng)來潮 12 24 小時內(nèi)診刮,具有 如下缺點(diǎn)： 患者及醫(yī)師手術(shù)時間預(yù)測及安排不方便； 子宮內(nèi)膜破碎，剝脫，獲取組織困 難，且易誤診； 在預(yù)計(jì)月經(jīng)來潮開始少許陰道流血時仍不能排除妊娠可能。對不孕婦女， 診斷性刮宮時間應(yīng)特別小心，切勿因診刮而造成人工流產(chǎn)。故在無確切把握時，仍以月經(jīng)來 潮后 12 24 小時內(nèi)為宜,8.其 他 方 法,較 傳 統(tǒng) 的 方 法 還 有 陰 道 脫 落 細(xì) 胞 檢 查 ， 通 過 陰 道 鱗 狀 上 皮 細(xì) 胞 對E2、P 的反應(yīng)及其周期性變化，來推測有無排卵

13、，由于其操作繁瑣，準(zhǔn)確性較差，目前臨床上多不 采用此法來監(jiān)測排卵。另外，有報(bào)道通過陰道或唾液電阻來預(yù)測排卵，其原理為利用陰道宮 頸黏液或唾液內(nèi)離子含量隨血 E2、P的變化而周期性改變，從而導(dǎo)致其電阻的相應(yīng)變化， 臨床上尚未推廣應(yīng)用。 綜上所述，排卵監(jiān)測很復(fù)雜，各種方法各具優(yōu)缺點(diǎn)，在準(zhǔn)確性方面各有差異，若能聯(lián)合幾種方法來同時監(jiān)測可獲得更高的準(zhǔn)確性。作者在助孕技術(shù)中運(yùn)用連續(xù)陰道B 超及動態(tài)血E2、LH 測定來監(jiān)測卵泡發(fā)育及成熟，結(jié)合宮頸黏液的變化來預(yù)測排卵，指導(dǎo)確定適時注射 HCG，獲得較好的結(jié)果,二）內(nèi)分泌功能試驗(yàn),排卵障礙的病因復(fù)雜，明確病因是臨床治療的先決條件。 激素的功能性試驗(yàn)，有助于病

14、因及其病變部位的診斷,內(nèi)分泌激素測定有條件的醫(yī)院應(yīng)常規(guī)檢查FSH、LH、PRL、TSH、T、E2、P及皮質(zhì)醇等。 若PRL升髙(25ng/ml) ， 則屬于高催乳素血癥 ， 應(yīng)進(jìn)一步檢查垂體及甲狀腺功能。 若PRL正常，則應(yīng)注意FSH及LH水平，若FSH、LH 40IU/L，則提示為卵巢功能衰竭所致的高 Gn ，可能有卵巢先天發(fā)育不全或卵巢早衰 等； 若FSH、LH 值均處于正常范圍，應(yīng)注意LH/FSH比值，當(dāng)比值 2 . 5 3時提示有多幾 卵巢綜合征之可能,還應(yīng)注意血 TSH、T3、T4水平，以了解甲狀腺功能對卵巢功 能的影響。若血T水平過高，除考慮 PCOS外，還應(yīng)注意腎上腺功能狀態(tài)，測

15、定血、尿皮質(zhì) 醇或 17-羥， 17- 酮 類 固 醇 水 平 或 行 ACTH試 驗(yàn) 協(xié) 助 診 斷,孕 激 素 試 驗(yàn),主 要 了 解 閉 經(jīng) 患 者 內(nèi) 源 性 雌 激 素 功 能 狀 態(tài) 。 方法為 ： 每天肌注黃體酮 1 0 2 0 mg，共 3 5 天，或每日口服醋酸甲羥孕酮10mg或達(dá)芙通等天然孕激素制劑 10mg ，每日兩次，共 5 天。若停藥后 3 7 天出現(xiàn)撤退性出血，則為陽性，提示卵巢能分泌一定量的雌激素，因?yàn)闊o排卵，子宮內(nèi)膜不能由增 生期轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄?。若為陰性，提示體內(nèi)缺乏雌激素刺激，子宮內(nèi)膜增生不良，需進(jìn)一步檢 查以確定病因在卵巢、垂體或下丘腦,雌激索及人工周期試驗(yàn),

16、對于孕激素試驗(yàn)陰性患者，可行雌激素試驗(yàn)，口服補(bǔ) 佳樂，每天1-2mg ， 或倍美力 0.625mg ， 共 20 天。若停藥后 3 7 天出現(xiàn)撤退性出血，為陽性反應(yīng)，表明卵巢分泌E2功能低下，其原因可能是卵巢本身， 也可能是垂體或下丘腦功能異常；若為陰性，則提示病因在子宮內(nèi)膜。單用雌激素不一定引 起撤退性出血，可在用藥的最后 5 1 0 天加用孕激素，稱人工周期試驗(yàn),Gn試驗(yàn),對孕激素及雌激素試驗(yàn)陽性者，給予外源性Gn（HMG或FSH）。一般于 撤退性出血第 5 天 起 ， 每 日 肌注HMG或FSH 75 150U ， 連 續(xù) 4 5 天 ， 根 據(jù) BBT、 B超 、 血 E2測定及宮頸黏

17、液改變等來了解卵巢的反應(yīng)性，若上述方法證實(shí)有卵泡發(fā)育，則提示疾 病 在 下 丘 腦 或 垂 體 ； 若 卵 巢 對 無 反 應(yīng) ， 則 證 明 病 因 在 卵 巢 本身,氯 米 芬 試 驗(yàn),于 月 經(jīng) 或 撤 退 出 血 第 5 天 開 始 ， 每 日 口 服 氯 米 芬 100mg ， 共 5 天，于服藥第3 、 5 天 及 停 藥 后 第 5 天分別抽血測定血FSH、LH 。若停藥后 FSH、LH 值 較 用 藥 前 增 高 3 10 倍，則為陽性反應(yīng)，說明下丘腦調(diào)節(jié)功能正常，這是由于氯米芬阻斷雌激素與下丘腦 E2受 體 結(jié) 合 ， 解 除 了E2 對 下 丘 腦 的 反 饋 抑 制 作

18、用 ， 使 FSH、LH 分泌所致。若達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則為陰性反應(yīng)，提示下丘腦功能異常,垂 體 興 奮 試 驗(yàn),當(dāng) 患 者 血FSH、LH 水平均低時，此試驗(yàn)可以區(qū)別垂體或下丘腦的病 變。于清晨空腹經(jīng)靜脈快速注人LHRH100g ，于注射前和注射后 15 、 30 、 60 及 120 分鐘分 別 采 血 測 定 血LH 值 ， 注 射 后 30 60 分鐘，LH值升至注射前 3 倍以上，為陽性反應(yīng)，提示 垂體功能良好；反之，即為陰性反應(yīng)，提示垂體功能障礙,排卵障礙的治療,主 要 有 藥 物 誘 發(fā) 排 卵 、 卵 巢 手 術(shù) 治 療 、 中 藥 及 針 灸 誘 發(fā) 排 卵 等 。 對于 不

19、孕 患 者 應(yīng) 采 取 短 期 內(nèi) 能 獲 得 肯 定 效 果 的 方 法 ， 中 藥 治 療 作 為 輔 助 治 療 則 效 果更好,藥物誘發(fā)排卵,近幾十年來，生殖內(nèi)分泌學(xué)發(fā)展迅速，尤以藥物誘發(fā)排卵的進(jìn)展最引人注目。20世紀(jì)30年代臨床上僅應(yīng)用雌激素和孕激素來誘發(fā)排卵，50年代末出現(xiàn)非類固醇類的抗雌激素類藥物氯米芬，60年代提純HMC，70年代開始使用及溴隱亭，80年代末在臨床使用GnRH、GH等，并與其他促排卵藥物聯(lián)合應(yīng)用來提高誘發(fā)排卵成功率。應(yīng)根據(jù)病因、發(fā)病機(jī)制及患者對藥物的反應(yīng)性來綜合判斷及河流選擇用藥,1.枸機(jī)酸氯米芬,1） 結(jié)構(gòu)及理化特性：氯米芬又稱氯芪酚胺、克羅米芬，商品名為 c

20、lomid、serophene等。于 1956年首次人工合成， 1960 年開始在臨床應(yīng)用，由于其價廉，使用方便，安全，有效，為應(yīng)用最廣泛的促排卵藥。其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于三苯乙烯的衍生物，為非甾體類抗雌激素，與雌激素結(jié)構(gòu)相似（圖 10-7)0,氯米芬具有順式和反式兩種同分異構(gòu)體，均具有抗雌激素和弱激素作用。順式化合物的抗雌激素作用較反式化合物強(qiáng) 5倍，促排卵作用強(qiáng)，反式化合物的雌激素活性較順式化合物強(qiáng) 10 倍。臨床上應(yīng)用的氯米芬為其消旋混合物枸櫞酸鹽，每片含 50mg ，其中 38% 為活化的反式物。氯米芬易溶于水，易吸收，一次口服 6.3 天排出率 83% 90% ，血漿半衰期 48 小時，可作

21、用于雌激素的所有靶器官,作用機(jī)制：氯米芬具有抗雌激素與微弱雌激素的雙重活性，一方面，氯米芬作為抗雌激素可直接作用于下丘腦GnRH 神經(jīng)元，與其胞漿中雌激素受體結(jié)合，進(jìn)人細(xì)胞核，其作用可持續(xù)數(shù)周，氯米芬 - 細(xì)胞核受體復(fù)合物消耗了胞漿內(nèi)雌激素受體，導(dǎo)致受體缺乏，GnRH神經(jīng)元對循環(huán)中的雌激素作用不敏感，通過抑制內(nèi)源性雌激素對下丘腦的負(fù)反饋?zhàn)饔茫g接促進(jìn)GnRH的釋放，刺激 FSH、LH的 分 泌 ， 興 奮 卵 巢 的 活 性 ， 促 進(jìn) 卵 泡的發(fā)育。另一方面，氯米芬具有弱雌激素活性，可直接作用于垂體和卵巢，提高其敏感性和反應(yīng)性，并促進(jìn)卵巢性激素合成酶系統(tǒng)活性，增加性激素的合成和分泌，促進(jìn)E2

22、的正反饋效應(yīng)。由于排卵前出現(xiàn)血E2峰，對只HPO軸起正反饋效應(yīng)，誘發(fā)垂體 LH峰而促發(fā)排卵,氯米芬無孕激素、糖皮質(zhì)激素、雄激素及抗雄激素作用，對腎上腺及甲狀腺功能無影響。因此，至今為止，氯米芬仍為臨床上首選的誘發(fā)排卵藥物。有報(bào)道單次使用 50mg 氯米芬后一個月，仍能在血清中檢測出較高水平反式化合物。在 IV 過程中使用氣米芬者，于采卵曰仍能在血清及卵泡液中檢測出氯米芬。體外研究證實(shí)，氯米芬的抗雌激素作用能干擾LH受體的生成，從而抑制黃體細(xì)胞合成 P ，HCG 可 以 逆 轉(zhuǎn) 這 種 抑 制 作 用,適應(yīng)癥,使用氯米芬必備下術(shù)兩個先決條件：氯米芬只能對已發(fā)育的卵泡起刺激作用，因而必須在體內(nèi)有一

23、定內(nèi)源性雌激素水平的作用下才能發(fā)揮促排卵作用，如有月經(jīng)周期、孕激素試驗(yàn)陽性者，或血E2100pg/ml等 ； 其 二，H-P-O 軸 有 健 全 的 正 反 饋 功 能 。 其 適 應(yīng) 證 主 要 為 ： 排 卵 障 礙 ;無排卵性功血；因下丘腦功能失調(diào)、口服避孕藥等原因引起的繼發(fā)性閉經(jīng)；黃體功能 不全；助孕技術(shù)中為獲得更多的卵細(xì)胞，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用誘發(fā)超排卵,使用方法：一般主張于月經(jīng)周期或撤退性出血第 5 天開始應(yīng)用，每天服用氯米芬 50 mg ，共 5 天。此方案符合卵泡發(fā)育生理學(xué)，在月經(jīng)周期第 5 9 天 ， 優(yōu) 勢 卵 泡 選 擇 過 程 中 ， 可 以 增 加Gn 分泌。若更早使用

24、氯米芬，可能刺激多個卵泡發(fā)育成熟，增加多胎妊娠 機(jī)會。在 IVF 過 程 中 ， 為 了 獲 得 較 多 的 卵 細(xì) 胞 ， 均 主 張 較 早 使用 氯 米 芬 。 文 獻(xiàn) 報(bào) 道 ， 無 論從月經(jīng)周期第 2 5 天中的任何一天幵始用藥，其排卵率、妊娠率及自然流產(chǎn)率均無顯 著差異,氯米芬的初始劑量以每天 50 mg 為宜，若無效時，按每次 50mg方式逐次增加氯米芬用 量，每天最大劑量不宜超過 250 mg， 每天 50 mg或 100mg治療 5 天的妊娠率相似，若每天劑 量超過 100mg，可明顯增加其副作用，但妊娠率并無明顯升高。若BBT 、B 超等方法證實(shí)有 排卵及黃體功能正常，按上

25、述方案治療 3 5 個周期。若每天服用 50mg 氯 米 芬 后 仍 無 排 卵 或存在黃體功能不全，則可增加至每天 1001mg ，若高劑量氯米芬治療 3 4 個周期仍無排卵， 則考慮為氯米芬治療無效,氯 米 芬 治 療 周 期 中 ， 排 卵 前LH峰 可 能 出 現(xiàn) 于 末 次 服 用 氯 米 芬 后 的 5 10 天，應(yīng)指導(dǎo)患 者于末次服藥 5天后的 1 周 內(nèi) 隔 日 性 交 。 另 外 ， 由 于PG 在 排 卵 過 程 中 的 重 要 作 用 ， 因 此 治 療 周 期 應(yīng) 禁 用 PG抑 制 劑 。 當(dāng)給予高劑量氯米芬治療無效時可合并使用HCG，其原理為誘導(dǎo)月經(jīng)中期排卵前LH

26、峰。一般主張于停用氯米芬后5 7 天給予 HCG10 000U ，以促發(fā)卵泡最后成熟及排卵，并 維 持 黃 體 功 能 。 其 成 功 的 關(guān) 鍵 在 于 確 定 用HCG 的 時 間 ，較 精 確 的 方 法 是 通 過 血 E2 測 定 ， 當(dāng) E300pg/ml或 B超下優(yōu)勢卵泡直徑 17 1 8mm 后 24 36 小時注射HCG,一般于注射后32-36小時排卵，可令患者在此期間連續(xù)兩天性交,治療效果,排卵率為 50% 96%，平均 80% ；，妊娠率 11% 56% ，平均 40 %，每個誘發(fā)排卵周期妊娠率可達(dá)2 0% 30%，與正常婦女自然周期妊娠率相似。在治療的頭3個周期內(nèi)妊娠率

27、可達(dá) 35%-65%， 以后排卵率雖高但妊娠率下降。氣米芬治療的排卵率與妊娠率不一致的原因與患者存在其他不孕原因及缺乏持續(xù)性治療有關(guān)。通過體外受精試驗(yàn)發(fā)現(xiàn) 在 使 用 氯 米 芬 過 程 中 ， 出 現(xiàn) 卵 泡 期LH 作 用 過 強(qiáng) 和LH 峰 的 提 前 出 現(xiàn) ， 以 及 卵 泡 局 部 雄 激素水平過高，影響了卵泡發(fā)育和卵細(xì)胞成熟及質(zhì)量，從而降低受精能力和干擾著床，并可引起 黃 體 功 能 不 全 和 LUFS等 。 在 無 其 他 不 孕 原 因 患 者 中 ， 氯 米 芬 治 療 6 個月的累積妊娠率可達(dá) 60% 75% ，約 15% 患者在高劑量氯米芬 150 250 mg 時可

28、獲妊娠。若所有不孕原因均糾正后經(jīng) 6 個 月 治 療 仍 未 妊 娠 者 ， 其 預(yù) 后 較 差 ， 具 有 兩 種 以 上 不 孕 原 因 患 者 的 妊 娠 率 僅 7.8,并發(fā)癥及副作用,1）多 胎 妊 娠 率 增 高 ， 達(dá)1 .8% 17% ， 平 均5% , 多 為 雙 胎 妊 娠 ， 三 胎 以 上 者 約 占 0.5% 2）流產(chǎn)率增高，達(dá) 10. 1% 25.3% 3）血管神經(jīng)運(yùn)動失調(diào)，約10%出現(xiàn)頭痛、頭昏、燥熱及潮紅、腹部不適、惡心、乳房 不適、脫發(fā)及視力改變等。上述副反應(yīng)與劑量大小有關(guān)，故宜從低劑量開始，必要時從每日25mg開始。 4 卵 巢 過 度 刺 激 綜 合 征

29、： 單 獨(dú) 應(yīng) 用 氯 米 芬 一 般 不 會 發(fā) 生 ， 當(dāng) 與 HMG聯(lián) 合 應(yīng) 用 時 偶 有 發(fā)生（詳后）。 5 對宮頸黏液的影響：有 15% 50%者排卵前宮頸黏液的羊齒狀結(jié)晶消失,6 ）其他：先天畸形發(fā)病率及圍產(chǎn)兒存活率與自然妊娠者相近。 （7）氯米芬治療失敗的補(bǔ)救措施：單獨(dú)應(yīng)用氯米芬時，約有 20% 25%婦女表現(xiàn)有排 卵但未能受孕。為此，對于無其他不孕原因，連續(xù)正規(guī)治療 6 個周期仍未妊娠者，可根據(jù)病 情選擇如下方案： 1）氯 米 芬 十 地 塞 米 松 ：多毛癥及高雄激素血癥患者應(yīng)用單純氯米芬 治 療 一 般 無 效 ，可 于 月 經(jīng) 或 撤 退 出 血 第 一 天 開 始

30、， 每 日 睡 前 服 地 塞 米 松 0.5mg 、 以 抑 制ACTH的夜間 脈 沖 式 分 泌 ， 降 低 腎上腺的雄激素水平，使卵泡微環(huán)境的雄激素水平下降，促進(jìn)卵泡對Gn的反應(yīng)性。一旦妊娠應(yīng)立即停藥，開始此方案時，氯米芬應(yīng)重新從50mg開始，酌情增加劑量,2）氯米芬十雌激素 ： 由于氯米芬的抗雌激素作用，可以影響宮頸黏液性能，干擾精子 穿行宮頸，還可影響子宮內(nèi)膜增生，不利于著床。在治療周期的第 10 16 天可加用戊酸雌 二醇 1 2mg/d ，或結(jié)合雌激素 0.625 mg/d，以 糾 正 上 述 雌 激 素 作 用 不 足 的 現(xiàn) 象 ， 增 加 受 孕機(jī)會,3）垂體的降調(diào)節(jié) ：

31、較少用，由于血清中 LH 或雄激素水平過高，可以影響卵細(xì)胞成熟、 排卵及受精，而且也增加早孕流產(chǎn)率。故采用降調(diào)節(jié)方法徹底抑制垂體 功能，造成H-P-O 軸功能處于全面低下狀態(tài)。于此基礎(chǔ)上再用外源性誘發(fā)排卵藥物，避免 內(nèi)源性不適時LH峰的干擾，可獲良好效果?？蛇B續(xù)服用避孕藥6 個 月 ， 然 后 再 給 予 氯 米 芬 。 近 10 年來普遍使用的是GnRH-,氯 米 芬 十 溴 隱 亭,主 要 用 于 高 PRL血 癥 引 起 的 無 排 卵 ， 其 機(jī) 制 為 溴 隱 亭 抑 制PRL及LH分 泌 ， 改 善 卵 泡 發(fā) 育 成 熟 的 微 環(huán) 境 所 致 。 對 血 PRL 正 常 的 患

32、 者 ， 合 并使用溴隱亭的效果尚有爭議，有報(bào)道認(rèn)為單用氯米芬無效者加用溴隱亭后可以獲得排卵及 妊娠。有人認(rèn)為血PRL 水 平 正 常 多 為 白 天 抽 血 測 定 ， 而 忽 略了 PRL的 脈 沖 式 分 泌 夜 間 高 于 白天，故加用溴隱亭治療可獲得較好結(jié)果。使用方法為，從月經(jīng)第一天開始每日服溴隱亭 2.5 5mg，確診妊娠后立即停藥,2.促性腺激素,1）種類及其理化特性： 1） 人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG） 由絕經(jīng)后婦女尿中提取。 1959 年 ， 以 色 列 的 等 率 先 應(yīng) 用 于 臨 床誘發(fā)排卵并獲妊娠足月分娩。 20 世紀(jì) 80 年代國內(nèi)已開始生產(chǎn)和應(yīng)用。每支 HMG含

33、FSH 及LH各 75U。 2) 純化卵泡刺激素（pure FSH） ：HMG 中 所 含LH對誘發(fā)超排卵不利，近年來國外數(shù) 家 制 藥 廠 對 原 進(jìn) 行了 純 化 ， 其 特 點(diǎn) 是 保 證 了 FSH的 含 量 ， 而 將LH 的含量大大降低。每支含F(xiàn)SH 75U ， LH1IU 。 近 年 來 ， 通 過 基 因 重 組 工 程 已獲 得 超 純 化 FSH， 更 進(jìn) 一 步 降 低 了LH 的 含 量 ， 每 支 含 FSH75U，LH0.001U ，且不含其他蛋白質(zhì)，可皮下注射，已開始應(yīng)用于助孕技術(shù)中。另外，雖然FSH 對 卵 泡 的 募 集 和 發(fā) 育 至關(guān) 重 要 ， 但 適

34、量LH 對 卵 泡 發(fā) 育 及 性 激 素 合 成 的 全 過 程 也 是 不 可 缺 少 的 。 因 此 ， 對LH 而 言 ， 究 竟 適 童 是 多 少尚 無 法 得 知,人線毛膜促性腺激素,其化學(xué)結(jié)構(gòu)及生物學(xué)活性與LH類 似 ，HCG 和LH 均 具 有 及兩個亞基，其 亞基結(jié)構(gòu)相同，而 亞基結(jié)構(gòu)不 同，且具有高度的特異性。 HCG在體內(nèi)第一半衰期為 5 6 小時，第二半衰期為 23.9 小時， 故一次注射HCG10000 U可 產(chǎn) 生 相 當(dāng) 于 自 然 周期 排 卵 前LH 峰 值 的 20 倍效能，且作用持久， 有助于支持黃體功能,作用機(jī)制：HMG 含有 FSH 和LH, 能 啟

35、 動 卵 泡 的 募 集 、 選 擇 、 優(yōu) 勢 化 及 成 熟 ， 并 可促進(jìn)性激素合成，而HCG具 有LH 的 生 物 活 性 ， 一 次 大 劑 量 用 藥 可 促 發(fā) 卵 泡 成 熟 及 排 卵 ， 并 可 支 持 黃 體 功 能 。 在 使 用HMG誘 發(fā) 卵 泡 發(fā) 育 成 熟 后 ，HCG 可 促 進(jìn) 排 卵 。 適應(yīng)證 ：H-P-O 軸功能低下或氯米芬治療無效者，可根據(jù)具體情況單用或聯(lián)合應(yīng) 用不同的 Gn 制劑,4) 使用方法,1）HMG+HCG： 關(guān) 于HMG 用 量 大 小 并 無 嚴(yán) 格 標(biāo) 準(zhǔn) 。 1979 年， Insler等提出刺激卵泡發(fā) 育的HMG最 低 有效 劑

36、 量 稱 為 閾 值 ， 每 個 患 者 的 閾 值 均 不 相 同 。 也 就 是 說 ， 卵 泡 對 的 反 應(yīng) 性 因 人 而 異 ， 應(yīng) 根 據(jù) 患 者 對 HMG的反 應(yīng) 性 ， 在 治 療 中 摸 索 并 調(diào) 整 其 劑 量 。 這 一 論 點(diǎn) 得 到多數(shù)作者證實(shí)，按照 “ 劑量恒定 ” 的治療模式的妊娠率不高，支持了這一論點(diǎn)。作者在 助 孕 技 術(shù) 程 序 中 得 出 類 似 結(jié) 論 ： 認(rèn) 為HMG 用 量 主 要 取 于 個 體 的 敏 感 性 ， 若 劑量 過 大 ， 不 僅 費(fèi)用昂貴，反而對卵子質(zhì)量、受精和著床不利，降低妊娠率，并可增加OHSS 的發(fā)生。動物 實(shí) 驗(yàn)還 表

37、 明 ， HMG劑 量 過 高 可 能 引 起 卵 子 及 胚 胎 的 染 色 體 畸 變,用法：月經(jīng)周期第 3 5 天 開 始 每 日 肌 注 2 支HMG， 連 續(xù) 5 7 天 后 ， 根 據(jù) 卵 泡 生 長 及 血 E2水 平 來 調(diào) 整 用 量。每 日 連 續(xù) 測 定 血E2水 平 及 陰 道B 超 動 態(tài) 觀 察 卵 泡 生 長 數(shù) 量 和 大 小 ， 若 血 E2水 平 每 日 增 加 1. 1 倍，卵泡發(fā)育速度 2 3 mm/d ， 則 增 加 至 每 日 3 支 ， 且每 3 5 天增加 1 支。當(dāng)優(yōu)勢卵泡直徑 18 mm或 兩 個卵 泡 直 徑 達(dá) 16 18 mm， 血 E

38、2達(dá) 1100pmol/L, 宮頸黏液評為 8 12 分 ， 停 用HMG，并于末次注射 HMG后 24 36 小時一次注射 HCG10 000U 。 排 卵 多 發(fā) 生 于 注 射 HCG 后 18 36 小 時 ， 因 此 ， 應(yīng) 囑 咐 患 者 于 注 射當(dāng) 天 及 其 后 兩 天 每 日 性 交 。PCOS患 者 容 易 發(fā) 生 OHSS ， 故HMG 初 始 劑 量 可 減 為 丨 支 ， 也 可 改 用FSH,并 應(yīng) 于 治 療 5 天 后 就 開 始 進(jìn) 行 嚴(yán) 密 觀 察 ， 以 防 OHSS,氯米芬 +HMG+HCG,單用HMG 用量大費(fèi)用髙，易發(fā)生OHSS及多胎妊娠，聯(lián)合應(yīng)

39、用氯米芬可明顯降低 HMG 用量及并發(fā)癥的發(fā)生。一般主張于月經(jīng)周期第 3 5 天開始每 日服氯米芬 100mg ，共 5 7 天 ， 接 著 每 日 肌 注HMG2 支 ， 并 嚴(yán) 密 監(jiān) 測 治 療 效 果 以 調(diào) 整HMG 劑 量 ， 注 射HCG 時 機(jī) 與 上 同 。 此 方 案 可 減 少50%的 用 量 ， 而 妊 娠 率 無 明 顯 差 異 ， 但 不能完全避免OHSS及多胎妊娠,FSH+HCG,連 續(xù) HMG/HCG 方 案 治 療 三 個 周 期 仍 不 能 誘 發(fā) 排 卵 者 ， 可 改 用 FSH 。 由于 其 含 量 減 少 （ 1U ） ， 可 以 防 止 卵 泡 期

40、 LH水 平 過 高 或 不 適 時 的 LH 峰，防止卵子早 熟及 LUFS，其用法同HMG. 4 ) GnRH-+HMG(FSH)+HCG: 適 合 于PCOS患者及對上述方案治療無效者。 5)HMG 脈沖 式 注 射 ： 通 過 微 泵 ， 模 仿 正 常 周 期 Gn 的脈沖式分泌，經(jīng)皮下或靜脈脈沖 式注射 HMG，每 90分鐘注射 6 9U ，根據(jù)卵泡反應(yīng)調(diào)整 HMG 用量及適時注射 HCG 。 (5) 治療效果：HMG 治療的排卵率達(dá) 90% 以上， 妊娠率為 50 % 70 %，對下丘腦性閉 經(jīng)患者，治療 6 個月累積妊娠率可達(dá) 90,并發(fā)癥及副作用,1) 多 胎 妊 娠 ： 為

41、 Gn治 療 的 主 要 并 發(fā) 癥 之 一 ， 目 前 尚 難 預(yù) 防 。 HMG治 療 周 期 多 胎 率 可 達(dá) 7%53% ，平均 20% 30%，其中雙胎占 25% ，三胎以上占 5% 。 近年來，由于監(jiān)測手 段的提高，多胎妊娠率已降至 10%，但個別報(bào)道仍高達(dá) 40%。其發(fā)生與無排卵原因、藥物 種類及劑童有關(guān)。對于多胎妊娠，尤其是三胎以上者，衛(wèi)生部已規(guī)定嚴(yán)禁三胎以上出生，均 采取選擇性減胎術(shù),減胎術(shù),具體作法為，在超聲介導(dǎo)下， 穿刺抽吸多余的孕嚢，或?qū)⑿呐K毒性物質(zhì)注入到胚胎心臟內(nèi)或周圍，或用絞殺器直 接毀滅孕囊。若經(jīng)陰道進(jìn)行，以妊娠 8 9 周為宜，經(jīng)腹部則于妊娠 11 12 周較

42、為安全。減 胎術(shù)后約 4%9% 可能發(fā)生一個或所有保留的胚胎流產(chǎn),2 OHSS：為常見的醫(yī)源性并發(fā)癥，尤其是重度者，處理不當(dāng)可產(chǎn)生嚴(yán)重后果。 3 其 他 ： HMG誘 發(fā) 排 卵 治 療 后 妊 娠 流 產(chǎn) 率 可 達(dá) 25% ，與患者的年齡、多胎妊娠及早 期 流 產(chǎn) 的 診 斷 水平 等 因 素 有 關(guān) 。 其 胎 兒 畸 形 發(fā) 生 率 與 氯 米 芬 治 療 相 似 。 HMG有 增 加 異 位 妊 娠危險(xiǎn)的趨勢，可能與多個卵子排出以及較高的激素水平有關(guān)，因此，妊娠的早期監(jiān)測早期 發(fā)現(xiàn)十分重要,3 .促性腺激素釋放激素及其類似物,臨 床 應(yīng) 用 ： 每 支 GnRH含 50 g或 100

43、g，通過皮下或靜脈給藥。臨床上用于誘發(fā)排 卵治療是利用其升調(diào)節(jié)作用。多通過定時自動微泵脈沖式給藥，脈沖頻率為 60 120 分鐘， 每次注射藥量為 10 20 g，類似自然周期分泌的頻率和振幅，療程一般為 14 天，排卵率可 達(dá) 90%以上，每周期妊娠率 30% ， 6 個月累積妊娠率達(dá) 80%， 12 個治療周期累積妊娠率達(dá) 93%。副作用少見，偶可出現(xiàn)由于長期血管內(nèi)置泵所致的靜脈炎、皮下血腫及蕁麻疹等。其 多 胎 妊 娠 率 為 為 1%-5%，自 然 周 期 的 2 倍，兒乎不發(fā)生 OHSS,4. 溴 隱 亭,系 人 工 合 成 的 麥 角 堿 衍 生 物 ， 每 片 2.5mg ， 經(jīng)

44、 口 服 吸 收 率 達(dá) 40% 90%， 3 4 小時達(dá)血藥濃度高峰，其半衰期為 4 8 小 時 ， 但 其 抑 制 PRL 的 生 物 活 性 半 衰 期 長 達(dá) 20 30 小時。 (1) 作用機(jī)制： 1) 溴隱亭為多巴胺激動劑，可直接作用于下丘腦神經(jīng)元，抑制多巴胺受體的降解，增加下丘腦局部多巴胺濃度，促進(jìn)催乳素抑制激素 分泌，從而抑制垂體合成及釋放PRL 2 ） 直 接 抑 制 腺 垂 體 PRL 細(xì) 胞 功 能 。 溴 隱 亭 能 與PRL 細(xì) 胞 內(nèi) 多 巴 胺 受 體 結(jié) 合 ， 阻 遏 PRL合成和釋放，并可抑制垂體腺瘤生長,3 阻 止 高 PRL 血 癥 對 下 丘 腦 - 垂 體 中 樞 系 統(tǒng) 的 負(fù) 反 饋 作 用 ， 增 加Gn 分 泌 。 4 直 接 對 抗 高 PRL水 平 對 卵 巢 功 能 的 抑 制 作 用 ， 改 善 卵 巢 對 Gn的敏感性，促進(jìn)卵泡 發(fā)育、成熟、排卵及性激素分泌。 (2) 適應(yīng)證：閉經(jīng)溢乳綜合征；高PRL血癥伴不孕癥；垂體腺瘤，包括手術(shù)摘 除后仍有髙PRL血癥及溢乳者；空蝶鞍綜合征,使用方法,應(yīng)用溴隱亭治療時應(yīng)從小劑量開始，每天 1.25mg ，晚餐時服用，根據(jù) 其治療效果及