第二十六章抗心絞痛藥與抗動脈粥樣硬化藥

1、藥物治療心絞痛的目的： 1控制癥狀，心肌損害 2預(yù)防發(fā)作,心舒張期長短,血管外壓力,缺血性心臟病：供O2/需O2 供O2 需O2 冠A粥樣硬化 心力 冠A痙攣 心率 冠A血栓形成 （運(yùn)動、情緒改變） 臨床上以“三項(xiàng)乘積”或“二項(xiàng)乘積”評估 心肌耗氧量,低劑量則顯著抑制血小板的聚集,CGMP,松弛血管機(jī)制： Nitroglycerin SH NO或SNO（亞硝巰基） + 鳥苷酸環(huán)化酶 + 抑血小板 Ca2+內(nèi)流 Ca2+外流 激活蛋白激酶 血管平滑肌胞內(nèi)Ca2+ 血管舒張,抗心絞痛機(jī)制： 1心肌耗O2： （1）舒張V回心血量心室舒張末期壓力 心室 心室容積 壁張力 （2）擴(kuò)張動脈心室射血阻力,2

2、改善缺血區(qū)心肌供血 （1）心前負(fù)荷心室舒張末期壓力利于血 從心外膜下區(qū)流向心內(nèi)膜下區(qū) （2）選擇性舒張冠A輸送血管，并舒張狹窄血管， 利于血液流入狹窄遠(yuǎn)心端; 舒張非缺血區(qū)輸送血管利于血經(jīng)側(cè)枝分流 向缺血區(qū); （3）剌激側(cè)枝血管的生成，舒張側(cè)枝血管; 注意：血管舒張BP反射性興奮心臟心力、 心率耗O2部份抵消其有益作用,體內(nèi)過程： 口服具有明顯的首過效應(yīng), 其生物利用度僅8% 不宜口服給藥； 舌下含服起效快(1-2min)，但作用持續(xù)短(30min),常作急救用,Clinical uses 1各型心絞痛： 速效、高效、方便、經(jīng)濟(jì)、能迅速控制發(fā)作，增加運(yùn)動耐量，改善缺血心電圖，運(yùn)動時心律失常的發(fā)

3、生. 一般舌下含0.30.6mg或噴霧劑每次0.4mg，必要時min再給一次. 預(yù)防：貼膜片劑或其他長效硝酸酯類 與受體阻斷藥合用可提高療效,4. 臨床應(yīng)用時注意的問題： (1) 置密閉棕色瓶，保存有效期6個月 (2) 失效： a. 無療效 b. 無頭脹感 c. 舌下無麻剌感或燒灼感 (3) 發(fā)作前數(shù)min用藥效果最好 (4) 患者取半臥位效果更佳，但可能頭暈 (5) 出現(xiàn)誘因應(yīng)預(yù)防給藥,Adverse reactions,長期大劑量可致高鐵血紅蛋白血癥,快速耐藥性： 持續(xù)給藥2448h即可產(chǎn)生耐藥性，短時停藥即可恢復(fù) 短效制劑一般少出現(xiàn)耐藥性，如舌下給藥23次/天2周，療效不 Contrai

4、ndications 腦顱外傷、腦出血、嚴(yán)重貧血、低BP、低血容量、過敏（禁）；眼內(nèi)壓（慎,硝酸異山梨醇酯 （Isosorbide Dinitrate） 特點(diǎn)： 起效較慢，較弱，較持久 5-單硝酸異山梨醇酯 （Isosorbide-5-mononitrate） 療效與硝酸異山梨醇酯相似,第二節(jié) 抗動脈粥樣硬化藥 Antiatherosclerosics Brief description 動脈粥樣硬化（AS）是動脈硬化中常見而重要的類型，為一種進(jìn)展緩慢的慢性動脈疾病，是心肌梗死和腦梗死的主要病因才，產(chǎn)生原因與脂質(zhì)代謝紊亂和血脂過高有關(guān)。 動脈粥樣硬化是動脈的一種非炎癥性、退行性和增生性的病變，

5、可引起動脈的增厚、變硬、失去彈性，最終可導(dǎo)致管腔狹窄，多見于老年人。大、中、小動脈均可受累。動粥植根于青少年，發(fā)展在中年，發(fā)生在老年人,Antiatherosclerosics 病因 血脂異常：1. 血脂：以膽固醇（CE）和甘油三酯（TG）為核心，外包膽固醇（CH）和磷脂（PL）構(gòu)成，與載脂蛋白（apo）結(jié)合形成脂蛋白溶于血漿而運(yùn)輸和代謝。 2. 脂蛋白： 乳糜微粒（CM） 極低密度脂蛋白（VLDL） 中間密度脂蛋白（IDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL） 脂蛋白a。血漿中VLDL. IDL. LDL. apoB高于正常值, HDL. apoA低于正常值易于發(fā)生動脈粥樣硬化,

6、氧自由基（oxygen free radicals, OFR）：OFR是體內(nèi)氧化代謝的異常產(chǎn)物，主要有: 超氧陰離子自由基（O*-）、羥自由基(HO*)、過氧化氫(H2O2)和過氧化脂質(zhì)(ROOH)等。OFR的作用：產(chǎn)生大量脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物（LPO），導(dǎo)致膜的流動性和通透性發(fā)生改變。 直接氧化LDL，通過產(chǎn)生ox-LDL對內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷和促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成等一系列病理過程，促進(jìn)動脈粥樣硬化的病變形成,其他原因有: 高血壓 (冠心病患者中60%70%有高血壓); 吸煙 (吸煙者冠心病發(fā)病率和死亡率較不吸煙者高1.6倍；心肌梗死的發(fā)病率高2.3倍); 糖尿病 (冠狀動脈硬化被認(rèn)為是胰島素依賴性和非依

7、賴性糖尿病的主要并發(fā)癥); 年齡 (老年人易患); 性別 (男性為冠心病的易患因素,發(fā)病機(jī)制 脂質(zhì)浸潤學(xué)說：血漿中增高的脂質(zhì)即以LDL和VLD經(jīng)動脈內(nèi)膜表面脂蛋白酶的作用而分解成殘片的形式侵入動脈壁, 形成粥樣斑塊。 血栓形成和血小板聚集學(xué)說： 動脈內(nèi)膜表面血栓形成，血栓中的血小板和白細(xì)胞崩解而釋放出脂質(zhì)和其他活性物質(zhì)等，逐漸形成粥樣斑塊。 始于動脈內(nèi)膜損傷，血小板活化因子(PAF)增多，血小板在該處粘附繼而聚集，隨后發(fā)生纖維蛋白沉積，形成微血栓,動脈粥樣硬化的消退：動物經(jīng)喂養(yǎng)形成的動脈粥樣硬化，停止喂飼高脂、高膽固醇飼料或給予降脂藥物后，粥樣硬化病變可以消退；對于病人應(yīng)用降低血膽固醇和低密度

8、脂蛋白的治療措施，處于各種階段的粥樣硬化病變可有不同程度的消退,臨床表現(xiàn)1. 一般表現(xiàn)：腦力和體力衰退，體表動脈可發(fā)現(xiàn)變寬、變長、迂曲和變硬 2. 主動脈粥樣硬化 3. 冠狀動脈粥樣硬化 4. 腦動脈粥樣硬化 5.腎動脈粥樣硬化 6.腸系膜動脈粥樣硬化7.四肢動脈粥樣硬化,預(yù)防和治療1. 一般防治措施：合理膳食、適量運(yùn)動、戒煙戒酒、心態(tài)平衡作為四大健康基石。2. 藥物治療：擴(kuò)張血管藥物（見心絞痛的治療）和調(diào)整血脂藥物,調(diào)血脂藥 高血脂癥分型,調(diào)脂藥物四類型，降脂貝特與他汀 抗氧化劑用維E，多烯脂酸多海生 黏多糖與多糖類，天然肝素有前景,一、HMG-CoA還原酶抑制藥 （他汀類，statin）藥

9、物：美伐他?。╩evastatin） 洛伐他汀（lovastatin） 普伐他?。╬ravastatin） 辛伐他汀（simvastatin） 氟伐他?。╢luvastatin,Pharmacological actions1. 抑制HMG-CoA還原酶，阻斷HMG-CoA向甲羥戊酸轉(zhuǎn)化；2. 抑制肝臟膽固醇的合成，肝臟LDL受體表達(dá)增加，加速LDL和IDL的廓清，使血膽固醇及LDL和Apo B下降；3. 使三酰甘油和VLDL下降，而HDL和apo A1增高，對Lp(a)則無影響。4.抑制細(xì)胞分裂及免疫抑制作用,Clinical uses原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥、型高脂蛋白

10、血癥、糖尿病性和腎性高脂血癥等均為首選； 對純合子家族性高膽固醇血癥可降低VLDL。 Adverse reactions肌痛、胃腸道癥狀、失眠、皮疹、血轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶增高等,二、影響膽固醇吸收藥 （膽汁酸結(jié)合樹脂）也稱膽酸隔出劑（bile acid sequestrants） 藥物：考來稀胺（cholestyramine） 考來替泊（colestipol,作用特點(diǎn)：為陰離子交換樹脂，服后吸附腸內(nèi)膽酸，阻斷膽酸的肝腸循環(huán)，亦加速肝中膽固醇的分解為膽酸，與腸內(nèi)膽酸一起排出體外，血膽固醇因而下降。用于a型高脂血癥及動脈粥樣硬化,Adverse reactions 有便秘、反流性食管炎和惡心等，并影

11、響脂溶性維生素、華法林、洋地黃類、噻嗪類利尿藥和受體阻斷藥的吸收,三、影響膽固醇和甘油三脂代謝藥 煙酸（nicotinic acid）為維生素B族中的一種。 1. 大劑量應(yīng)用可抑制肝臟合成和釋放出極低密度脂蛋白； 2. 抑制脂肪細(xì)胞釋出游離脂肪酸，從而降低血三酰甘油、膽固醇和低密度脂蛋白； 3. 增高高密度脂蛋白； 4. 擴(kuò)張血管,制劑 煙酸 0.1g，3次/d，飯后服； 阿西莫司（acipimox）,0.25g，3次/ d； 煙酸肌醇酯（inositalhexanicotinate） ，0.40.6g，3次/ d。Uses 各種高脂血癥,也用于心肌梗死,苯氧酸類制劑非諾貝特（fenofibr

12、ate）,3次/d,每次100mg；苯扎貝特（bezafibrate）,3次/d,每次200mg；吉非羅齊（gemfibrozil）,2次/d,每次600mg；環(huán)丙貝特（ciprofibrate） ,1次/d,每次50-100mg,作用點(diǎn)：1. 增強(qiáng)脂蛋白脂酶的活性而降低血三酰甘油，也降低游離脂肪酸和膽固醇，并使高密度脂蛋白膽固醇增高。2. 減少組織膽固醇沉積、降低血小板粘附性、增加纖維蛋白溶解活性和減低纖維蛋白原濃度，從而有抑制血凝的作用,Uses降低TG. VLDL. IDL為主, 用于b. . 型高脂血癥. Adverse reactions胃腸道癥狀、皮膚發(fā)癢、一過性轉(zhuǎn)氨酶增高和腎功能

13、改變等,抗氧化劑OFR直接損傷血管內(nèi)皮，還可氧化LDL，通過產(chǎn)生ox-LDL對內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷和促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成等一系列病理過程，促進(jìn)動脈粥樣硬化的病變形成。因此，抗氧化劑如維生素E等具有一定的防治意義,普羅布考（probucol）1. 阻礙肝臟中膽固醇乙酸酯生物合成階段，降低血膽固醇和低密度脂蛋白，但也降低高密度脂蛋白；2. 抑制LDL的氧化修飾；3. 劑量：500mg，每日2次口服；4. 不良反應(yīng)：胃腸道不適、頭痛、眩暈、短暫性轉(zhuǎn)氨酶增高等,五 多烯脂肪酸類也稱不飽和脂肪酸（unstaturated fatty acid）1.-3多價不飽和脂肪酸（-亞麻油酸，alpha-linolenic

14、 acid, ALA），如20碳5稀酸（eicosapentaenoic acid, EPA）和22碳6稀酸（docosahexaenoic, DHA），如魚油（魚、鯨等）和海洋生物藻及貝類等,2.-6單價不飽和脂肪酸（亞油酸，linoleic acid，LA ），如20碳3烯酸和花生四烯酸等，如植物油（玉米油、亞麻籽油和月見草油）含有較多,作用點(diǎn)： 1. 抑制脂質(zhì)在腸道的吸收和膽汁酸的再吸收； 2. 抑制肝臟脂質(zhì)和脂蛋白的合成，促進(jìn)膽固醇從糞便中排出。 3. 降低血TG、VLDL、膽固醇、LDL； 4. 增高HLD的作用。 5. 抑制血小板功能、減少血栓形成。 但是有些研究表明魚油使低密度脂蛋白易于氧化,七 保護(hù)動脈內(nèi)皮藥硫