藥物化學(xué)-抗生素

1、第十九章 抗生素,Antibiotics,2,概 述,1.抗生素定義 2.抗生素特點(diǎn) 3.抗生素作用 4.抗生素作用機(jī)制 5.抗生素分類(lèi),3,概述,1、定義：抗生素是某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成 的類(lèi)似物，在小劑量的情況下能抑制微生物的生長(zhǎng) 和存活，而對(duì)宿主不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性,2、特點(diǎn)：由生物體產(chǎn)生或人工合成 低濃度 有機(jī)物質(zhì) 對(duì)他種生物體有抑制作用,Antibiotics,4,3、作用,抗 菌：真菌、細(xì)菌,抗腫瘤：博來(lái)霉素治療皮膚癌,抗寄生蟲(chóng)：巴龍霉素（氨基糖甙類(lèi)） 治療阿米巴痢疾,心腦血管疾?。簝尚悦顾谺具有降膽固醇作用 他汀類(lèi)美伐他汀桔青霉菌中產(chǎn)生,刺激植物生長(zhǎng)：赤霉素,概述,5,4、作用

2、機(jī)制,抑制細(xì)菌 細(xì)胞壁,作用機(jī)制,概述,6,5、分類(lèi),按抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu),概述,7,第一節(jié) -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素(-Lactam Antibiotics,8,發(fā)現(xiàn) 第一個(gè)用于臨床的抗生素 由青霉菌的培養(yǎng)液中分離而得,青霉素的發(fā)現(xiàn)始于一個(gè)現(xiàn)象的意外觀(guān)察，而我唯一的功勞僅是沒(méi)有忽視觀(guān)察。 A. Fleming,內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素(-Lactam Antibiotics,9,內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素(-Lactam Antibiotics,結(jié)構(gòu)確認(rèn) 英國(guó)女科學(xué)家 霍吉肯（Dorothy Hodgkin ）用X-射線(xiàn)方法確證青霉素等的分子結(jié)構(gòu)獲得1964年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng) 其發(fā)現(xiàn)為通過(guò)修飾天然產(chǎn)物和全合成改進(jìn)的抗生素奠定了

3、基礎(chǔ),10,內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素(-Lactam Antibiotics,發(fā)展 青霉素開(kāi)創(chuàng)抗生素藥物新紀(jì)元 1940s-1960s 天然抗生素開(kāi)發(fā)高潮，許多至今使用 1960s開(kāi)始 開(kāi)發(fā)更具優(yōu)勢(shì)的半合成抗生素,11,內(nèi)酰胺抗生素的結(jié)構(gòu)特征,指分子中含有由四個(gè)原子組成-內(nèi)酰胺環(huán) 發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán) -和細(xì)菌作用時(shí)，內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)與細(xì)菌發(fā)生?；饔?抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 分子張力比較大 -使化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易發(fā)生開(kāi)環(huán)，導(dǎo)致失活,12,內(nèi)酰胺抗生素的分類(lèi),經(jīng)典-內(nèi)酰胺抗生素,Cephalosporins 頭孢菌素類(lèi),Penicillins青霉素類(lèi),非經(jīng)典-內(nèi)酰胺抗生素,13,內(nèi)酰胺抗生素的分類(lèi),經(jīng)典-內(nèi)

4、酰胺抗生素,Cephalosporins 頭孢菌素類(lèi),Penicillins青霉素類(lèi),非經(jīng)典-內(nèi)酰胺抗生素,14,青霉素類(lèi) Penicillins,Benzylpenicillin 青霉素G,又名芐青霉素，盤(pán)尼西林 用發(fā)酵的方法進(jìn)行制備 臨床上常用其鈉鹽或鉀鹽（粉針劑） 治療G+菌感染的首選藥物,天然青霉素 Natural Penicillins,15,Natural Penicillins,青霉素類(lèi) Penicillins,16,青霉素G的結(jié)構(gòu)特征,氫化噻唑環(huán),內(nèi)酰胺環(huán),2位羧基,6-位酰胺側(cè)鏈,結(jié)構(gòu)組成,17,青霉素G的結(jié)構(gòu)特征,立體化學(xué),母核由-內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻唑環(huán)并合而成 稠合環(huán)不共平

5、面 沿著C-5和N-1軸折疊 母核三個(gè)手性中心 2S、5R、6R 活性必須,R,R,S,18,青霉素G的結(jié)構(gòu)特征,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),母核-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成 二個(gè)環(huán)的張力都比較大 環(huán)中羰基和氮的孤對(duì)電子不能共軛 易受親核或親電試劑進(jìn)攻，使-內(nèi)酰胺環(huán)破裂,19,1 對(duì)強(qiáng)酸不穩(wěn)定，發(fā)生裂解 2 對(duì)稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排 3 堿性或酶，水解 4 生產(chǎn)、貯存、使用過(guò)程，開(kāi)環(huán)聚合,青霉素G的化學(xué)性質(zhì),青霉素分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定,20,對(duì)強(qiáng)酸不穩(wěn)定，發(fā)生裂解,青霉素G的化學(xué)性質(zhì),21,對(duì)稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排,青霉素G的化學(xué)性質(zhì),22,對(duì)強(qiáng)酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排,青霉素G的化學(xué)性質(zhì),對(duì)稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排,23

6、,對(duì)堿不穩(wěn)定，水解,青霉素G的化學(xué)性質(zhì),24,對(duì)-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，水解,青霉素G的化學(xué)性質(zhì),25,生產(chǎn)、貯存、使用過(guò)程，開(kāi)環(huán)聚合,青霉噻唑聚合物,青霉素G的化學(xué)性質(zhì),引入雜質(zhì)青霉噻唑等高聚物 內(nèi)源性過(guò)敏原 聚合程度越高，過(guò)敏反應(yīng)越強(qiáng) 嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致死亡,26,優(yōu)點(diǎn)：安全、價(jià)廉、療效確切，臨床仍在大量使用,缺點(diǎn)： 對(duì)酸堿不穩(wěn)定 耐藥性 過(guò)敏反應(yīng)：雜質(zhì) 抗菌譜比較狹窄 對(duì)G+效果比對(duì)G-的效果好,青霉素G小結(jié),27,Semi-synthetic Antibiotics,不耐酸 耐酸的青霉素 不耐酶 耐酶的青霉素 窄 譜 廣譜的青霉素,耐酸,耐酶,廣譜,28,2、Semi-synthetic Anti

7、biotics,耐酸的半合成青霉素 耐酶的半合成青霉素 廣譜的半合成青霉素,29,耐酸青霉素：6位酰胺側(cè)鏈位碳原子有吸電性取代基,引入電負(fù)性的O，誘導(dǎo)效應(yīng)，阻礙羰基電子向 -內(nèi)酰胺環(huán)轉(zhuǎn)移增加對(duì)酸的穩(wěn)定性,Design principle of acid-resistant Penicillins,青霉素V可口服,30,Design principle of enzyme-resistant Penicillins,青霉素產(chǎn)生耐藥性的原因之一是細(xì)菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶使青霉素發(fā)生分解而失效。 通過(guò)改變6位側(cè)鏈，引入立體障礙大的基團(tuán)， 可以阻止青霉素和-內(nèi)酰胺酶的活性中心作用， 同時(shí)可以限制側(cè)鏈的單鍵

8、旋轉(zhuǎn)，迫使青霉素分子變成一種與酶活性中心不易適應(yīng)的構(gòu)型，降低了青霉素與酶活性中心作用的適應(yīng)性 保護(hù)了分子中的-內(nèi)酰胺環(huán),31,耐酶：側(cè)鏈引入空間位阻較大基團(tuán),甲氧西林：有較大空間位阻，阻礙化合物與酶活性中心結(jié)合 萘夫西林,Design principle of enzyme-resistant Penicillins,32,Design principle of broad-spectrum Penicillins,青霉素 N,對(duì)G+菌的作用低于青霉素G，但卻對(duì)G-菌卻顯示較強(qiáng)的抑制作用,分析原因是由于其側(cè)鏈為親水性,廣譜：側(cè)鏈引入NH2，COOH，SO3H等親水性基團(tuán),33,氨芐西林為第一個(gè)

9、廣譜青霉素，對(duì)G+菌、 G-菌都有較強(qiáng)抑制作用。 口服吸收差，羧基酯化，制成前藥，改善吸收效果,Ampicillin氨芐西林,匹氨西林Pivampicillin,Design principle of broad-spectrum Penicillins,廣譜：側(cè)鏈引入NH2，COOH，SO3H等親水性基團(tuán),34,Amoxicillin 阿莫西林,對(duì)酸穩(wěn)定，口服吸收好。 其的抗菌譜和氨芐西林相同，臨床上主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染,羥氨芐西林,Design principle of broad-spectrum Penicillins,廣譜：側(cè)鏈引入NH2，COOH，SO3H等親水

10、性基團(tuán),35,在氨芐西林的氨基上引入雜環(huán)取代的酰胺基時(shí)，由于能迅速穿透多種G-菌的細(xì)胞膜，作用強(qiáng)而迅速，抗菌譜更廣，對(duì)綠膿桿菌的作用增強(qiáng),Piperacillin 哌拉西林,將NH2 ?；?擴(kuò)大抗菌譜,Design principle of broad-spectrum Penicillins,36,3、青霉素的構(gòu)效關(guān)系,37,4、 半合成青霉素的合成Semi-synthetic methods for Penicillins,6-APA是半合成青霉素的主要中間體。 以Penicillin G為原料，在偏堿性條件下經(jīng)青霉素?；高M(jìn)行酶解而得,6-氨基青霉烷酸,6-APA,38,6-APA是半合

11、成青霉素的主要中間體,4、半合成青霉素的合成Semi-synthetic methods for Penicillins,39,1)酰氯法 (2)酸酐法 (3)DCC法,得到6-APA后，再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進(jìn)行縮合,40,二、頭孢菌素類(lèi) Cephalosporins,1、天然頭孢,2、半合成頭孢,3、頭孢類(lèi)構(gòu)效關(guān)系,4、 頭孢類(lèi)合成方法,41,1、天然頭孢,頭孢菌素C,Cephalosporin C,頭孢菌素 C的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 母核由-內(nèi)酰胺環(huán)和氫化噻嗪環(huán)駢合而成。 穩(wěn)定性 “四元環(huán)駢六元環(huán)”稠合體系環(huán)張力比青霉素小 環(huán)結(jié)構(gòu)中C-2與C-3雙鍵與N-1未共用電子對(duì)共軛 比青霉素更穩(wěn)定,42,1、Na

12、tural Cephalosporins,頭孢菌素C,抗菌譜廣、毒性較小。但由于抗菌活性遠(yuǎn)低于其半合成頭孢菌素，所以在臨床上幾乎沒(méi)有應(yīng)用,Cephalosporin C,43,C-位乙酰氧基引起活性降低,較好的離去基團(tuán) C-2,3間的雙鍵及-內(nèi)酰胺環(huán) 成 較大的共軛體系 易接受親核試劑 對(duì)-內(nèi)酰胺羰基的進(jìn)攻 C-3位乙酰氧基帶負(fù)電荷離去，導(dǎo)致-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán) Cephalosporins失活,1、天然頭孢,44,2、半合成頭孢類(lèi),7位酰胺基取代基: 抗菌譜的決定基團(tuán)，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可擴(kuò)大抗菌譜, 提高抗菌活性，增加對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性。 7位氫原子: 以甲氧基取代可增加-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。 環(huán)

13、中的S原子: 影響抗菌效力，將其改為碳或氧可提高抗菌活性。 3位取代基: 提高抗菌活性， 影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)的性質(zhì),改造部位,45,半合成Cephalosporins衍生物分類(lèi),46,耐甲氧西林葡萄球菌感染 多重耐藥肺炎鏈球菌感染 常見(jiàn)的革蘭氏陰性菌感染,2010年10月29日 美國(guó)FDA批準(zhǔn),五代頭孢頭孢洛林酯,Ceftaroline fosamil,47,對(duì)G+作用強(qiáng)，對(duì)G-的-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性,第一代頭孢,頭孢氨芐Cefalexin,口服吸收好，對(duì)G菌活性好。主要用于呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療,先鋒霉素,48,在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與第一代頭孢菌素沒(méi)

14、有明顯的區(qū)別，對(duì)G+的抗菌效能與第一代相近或較低，而對(duì)G-的作用較第一代強(qiáng)。對(duì)多數(shù)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣,第二代頭孢,頭孢呋辛Cefuroxime,49,第三代頭孢菌素 側(cè)鏈結(jié)構(gòu)特征 2-氨基噻唑-甲氧肟基 由于亞胺基雙鍵的引入，使其具有順?lè)串悩?gòu)，順式體對(duì)多數(shù)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性。 第三代頭孢菌素的抗菌譜更廣，對(duì)革蘭氏陰性菌的作用活性強(qiáng)，但對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的活性比第一代差，部分藥物抗銅綠假單胞桿菌活性較強(qiáng),第三代頭孢,50,頭孢噻肟 Cefotaxime,第三代頭孢,耐酶、廣譜 甲氧肟基 對(duì)-內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定作用 2-氨基噻唑基團(tuán) 可以增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力,51,頭

15、孢曲松Ceftriaxone,頭孢他啶Ceftazidime,頭孢克肟Cefixime,頭孢曲松的抗菌譜和頭孢克肟相似，需注射給藥。 頭孢他啶對(duì)G-菌的作用突出，對(duì)綠膿桿菌的作用比其它抗生素強(qiáng)。 頭孢克肟對(duì)-內(nèi)酰胺酶特別穩(wěn)定，可口服,2、Semi-synthetic Cephalosporins,52,3位含有帶正電荷的季銨基團(tuán)，增加了藥物對(duì)細(xì)胞膜的穿透力，具有較強(qiáng)的抗菌活性,頭孢匹羅,Fourth generation of Semi-synthetic Cephalosporins,53,3、半合成頭孢菌素構(gòu)效關(guān)系,54,4、 半合成方法,7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）和7-氨基去乙酰氧基

16、頭孢烷酸（7-ADCA）是半合成頭孢菌素的關(guān)鍵原料,7-ACA,7-ADCA,得到7-ACA和7-ADCA后，采用半合成青霉素類(lèi)似的合成方法：酰氯法、酸酐法和DCC法，進(jìn)行半合成頭孢菌素的制備和生產(chǎn),55,例：頭孢氨芐的合成,4、 Semi-synthetic methods for Cephalosporins,56,三、非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素和-內(nèi)酰胺酶抑制劑 Nonclassical -Lactam Antibiotics and -Lactamase Inhibitors,57,非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素,1、碳青霉烯 2、氧青霉烷 3、青霉烷砜類(lèi) 4、單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素,亞胺培南 克拉維酸

17、 舒巴坦 氨曲南,內(nèi)酰胺酶抑制劑,58,1、碳青霉烯類(lèi)（Carbapenems,沙納霉素(硫霉素）Thienamycin,抗菌譜較廣，抗菌作用強(qiáng)，對(duì)-內(nèi)酰胺酶也有較強(qiáng)的抑制作用。 缺點(diǎn)：化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，且在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶的降解,59,亞胺培南Imipenem,為沙納霉素的氨基上亞胺甲基取代的衍生物，化學(xué)穩(wěn)定性增加，對(duì)大多數(shù)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。 臨床常與腎肽酶抑制劑西拉司丁合用 抗菌活性和抑酶作用均比沙納霉素強(qiáng)，尤其對(duì)脆弱桿菌、綠膿桿菌有高效,1、碳青霉烯類(lèi)（Carbapenems,60,2、氧青霉素類(lèi),克拉維酸Clavulanic Acid,第一個(gè)用于臨床的-內(nèi)酰胺酶抑制劑。 單獨(dú)使用無(wú)效

18、，常與青霉素類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。 臨床上使用克拉維酸和阿莫西林組成復(fù)方制劑稱(chēng)為奧格門(mén)汀，可使阿莫西林增效130倍，用于治療耐阿莫西林細(xì)菌所引起的感染,氫化異噁唑環(huán),61,3、青霉烷砜類(lèi),舒巴坦Sulbactam,為不可逆競(jìng)爭(zhēng)性-內(nèi)酰胺酶抑制劑，抑酶活性比克拉維酸稍差。 與氨芐西林合用時(shí)，能顯著提高抗菌活性。但不太穩(wěn)定，極易破壞失效,62,互聯(lián)體前藥-舒它西林,雙酯結(jié)構(gòu)的前體藥物 舒巴坦口服吸收少 Ampicillin與Sulbactam 1：1 以次甲基相連形成 口服后 迅速吸收 非特定酯酶的作用 水解 較高的血清濃度的Ampicillin和Sulbactam,氨芐西林,舒巴坦,63,4

19、、單環(huán)-內(nèi)酰胺類(lèi),氨曲南Aztreonam,改變了人們認(rèn)為-內(nèi)酰胺環(huán)不與另一個(gè)環(huán)駢合就沒(méi)有抗菌活 性的觀(guān)點(diǎn) 在N原子上連有強(qiáng)吸電子磺酸基團(tuán) 有利于-內(nèi)酰胺環(huán)打開(kāi) C-2位的a-甲基可以增加Aztreonam對(duì)-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 在C-3上加入一個(gè)非天然的氨噻唑基,64,氨曲南Aztreonam,對(duì)需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強(qiáng)的活性 對(duì)需氧的革蘭氏陽(yáng)性菌和厭氧菌作用較小 對(duì)各種-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；耐受性好，副作用發(fā)生機(jī)會(huì)少。 未發(fā)生過(guò)敏性反應(yīng)，而且與青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)不發(fā)生交叉性過(guò)敏反應(yīng)。 能透過(guò)血腦屏障副反應(yīng)少,4、單環(huán)-內(nèi)酰胺類(lèi),65,小結(jié),重點(diǎn)藥物 青霉素、阿莫西林、頭孢氨芐 半合成

20、青霉素和半合成頭孢菌素 改造方法、分類(lèi)特點(diǎn) 6-APA、7-ADCA、合成 -內(nèi)酰胺抗生素結(jié)構(gòu)特征和構(gòu)效關(guān)系 -內(nèi)酰胺抗生素和酶抑制劑增效的原理,66,1、抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為哪幾大類(lèi)？各舉一例藥物。 2、為什么青霉素G不能口服？而青霉素V卻可以口服？ 為什么青霉素G的鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針劑型？ 3、簡(jiǎn)述尋找耐酸、耐酶、廣譜青霉素的研究方法,思考題,67,Tetracycline Antibiotics,第二節(jié)、 四環(huán)素類(lèi)抗生素,68,苯并蒽環(huán)結(jié)構(gòu),C-4為結(jié)構(gòu), 由放線(xiàn)菌產(chǎn)生, 天然四環(huán)素類(lèi)具有易產(chǎn)生耐藥性，化學(xué)結(jié)構(gòu)在酸、堿條件下不穩(wěn)定等缺點(diǎn),天然四環(huán)素類(lèi),69,天然四環(huán)素類(lèi),金霉素：現(xiàn)

21、已少用，通常制成金霉素軟膏 土霉素：副作用大，已淘汰 四環(huán)素：常用，制成鹽酸鹽,70,理化性質(zhì),1 酸堿性 2 穩(wěn)定性 酸性消除 酸性異構(gòu)化-二甲氨基 堿性異構(gòu)化-內(nèi)酯結(jié)構(gòu) 3 和金屬離子的反應(yīng)（同沙星類(lèi),71,化學(xué)性質(zhì),一、酸堿性：酸堿兩性 酸性：烯醇結(jié)構(gòu) 堿性：二甲氨基,72,化學(xué)性質(zhì),穩(wěn)定性 弱酸：脫水消除 1.酸性條件下 強(qiáng)酸：差向異構(gòu)化,73,理化性質(zhì),脫水消除導(dǎo)致藥物活性消失 差向異構(gòu)化導(dǎo)致活性下降，毒性增加,74,理化性質(zhì),穩(wěn)定性： 堿性條件下，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，重排，開(kāi)環(huán)，最終生成無(wú)活性?xún)?nèi)酯結(jié)構(gòu),75,理化性質(zhì),與金屬離子反應(yīng) 四環(huán)素類(lèi)可與多種金屬離子形成不溶性鹽或絡(luò)合物，從而降低該

22、類(lèi)藥物藥效，且鈣絡(luò)合物呈黃色沉淀可沉積于骨骼和牙齒上，影響骨骼生長(zhǎng)，產(chǎn)生四環(huán)素牙,76,抗菌譜,各種G+和G-菌引起的感染 不足之處 細(xì)菌對(duì)這類(lèi)抗生素耐藥現(xiàn)象比較嚴(yán)重 毒副作用較多 穩(wěn)定性差，體內(nèi)易代謝失活 臨床應(yīng)用受到一定的限制,77,半合成四環(huán)素類(lèi),針對(duì)四環(huán)素不穩(wěn)定因素，其中6位羥基為酸性變質(zhì)主要基團(tuán)，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其并非活性基團(tuán)，故半合成四環(huán)素類(lèi)改造主要方向是去除6位羥基，得到多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素等,78,79,第三節(jié)、 氨基糖苷類(lèi)抗生素,Amiaoglycoside Aatibiotics,80,Aminoglycoside Antibiotics的類(lèi)型,按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為4類(lèi)： 鏈

23、霉素 卡那霉素類(lèi) 慶大霉素類(lèi) 新霉素,81,氨基糖甙類(lèi)抗生素結(jié)構(gòu)特征,苷元： 1，3二氨基肌醇 糖： 氨基糖,鏈霉素Streptomycin,鏈霉胍,鏈霉糖,N甲基-L-葡萄糖胺,鏈霉胺,82,Aminoglycoside Antibiotics的共性,性質(zhì)： 氨基糖與氨基醇形成的苷，呈堿性；臨床多用硫酸鹽 含苷鍵，易水解； 作用特點(diǎn)： 毒性大。除腎毒性外，對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)有毒性而引起失聰（耳毒性）。 抗菌譜廣。對(duì)耐酸性結(jié)核分枝桿菌也有抑制作用（鏈霉素、卡那霉素等） 抗菌機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成而呈現(xiàn)殺菌作用。 易產(chǎn)生耐藥性（鈍化酶,83,臨床藥物,鏈霉素：抗結(jié)核一線(xiàn)藥物，抗結(jié)核作用強(qiáng)，但

24、副作用大 卡那霉素：廣譜抗菌藥，副作用大，易耐藥，臨床常用其衍生物（阿米卡星、阿貝卡星） 慶大霉素：廣譜抗生素，常用于銅綠假單孢菌感染，臨床較為常用 新霉素：極少使用,84,鏈霉素性質(zhì),一、茚三酮反應(yīng) 氨基糖苷類(lèi) 藍(lán)紫色 二、硫酸鹽鑒別 ：與BaCl2生成白色沉淀 三、 N-甲基葡萄糖胺反應(yīng) 鏈霉素 N-甲基葡萄糖胺 紅色 （慶大霉素,茚三酮,水解,對(duì)二甲氨基苯甲醛,85,鏈霉素性質(zhì),鏈霉胍 橙紅色 鏈霉素 鏈霉糖 麥芽酚 紫紅色,水解,OH,8-羥基喹啉,次溴酸鈉,坂口反應(yīng),重排,Fe3,麥芽酚反應(yīng),86,第四節(jié)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素 Macrolide Antibiotics,87,結(jié)構(gòu)特征

25、分子中含有一個(gè)14元或16元環(huán)的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，通過(guò)內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性的苷。 化學(xué)性質(zhì) 不穩(wěn)定，在酸性條件下易發(fā)生苷鍵的水解，遇堿性條件內(nèi)酯環(huán)水解，在體內(nèi)也易被酶分解 毒性較低，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。 作用機(jī)理為抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的共性,88,組分 通常 指 Erythromycin A 雜質(zhì) 組分B和C C的活性較弱，只為A的1/5，而毒性則為5倍， B 活性低 毒性大,紅霉素 Erythromycin,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)代表藥物,89,堿性甙 紅霉內(nèi)酯環(huán) 14原子大環(huán) 無(wú)雙鍵 偶數(shù)碳上有六個(gè)甲基 9位羰基 C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五個(gè)羥基 C-

26、3與去氧氨基糖相連 C-5與克拉定糖連結(jié),紅霉素 Erythromycin,紅霉內(nèi)酯環(huán),去氧氨基糖,克拉定糖,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)代表藥物,90,克拉定糖,紅霉素 Erythromycin,對(duì)G+有很強(qiáng)的抗菌作用 對(duì)G-百日咳桿菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等亦有效 而對(duì)大多數(shù)腸道G-桿菌則無(wú)活性 耐青霉素的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)代表藥物,91,不穩(wěn)定性 多個(gè)羥基及 9位 羰基 在酸性條件下不穩(wěn)定 易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合,紅霉素水溶性小，只能口服， 但在胃酸中不穩(wěn)定，易分解迅速失去活性,紅霉素 Erythromycin,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)代表藥物,92,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)代表藥物,化學(xué)性質(zhì)： 1、堿性：內(nèi)酯環(huán)水解開(kāi)環(huán) 2、酸性：1）苷鍵水解 2）大環(huán)降解,93,紅霉素,8,9-脫水-6,9-半縮酮,6,9-9,12-螺旋酮,紅霉素在酸性條件下不穩(wěn)定,94,一、成鹽或成酯 成鹽：增加溶解度供注射 紅霉素乳糖醛酸鹽 成酯：增加穩(wěn)定性，改善苦味，延長(zhǎng)作用時(shí)間等，均為前藥 紅霉素碳酸乙酯 紅霉素硬脂酸酯 琥乙紅霉素 依托紅霉素,紅霉素半合成衍生物,95,二、針對(duì)紅霉素酸降解的機(jī)制對(duì)大環(huán)內(nèi)酯進(jìn)行改造。 在紅霉素在酸降解反應(yīng)中，