阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗劑

1、阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗劑,提綱,一、阿片類藥物概述 二、阿片類藥物分類 三、阿片類鎮(zhèn)痛藥物作用機(jī)制 四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥物 五、阿片受體拮抗劑 六、對(duì)舒芬太尼的再認(rèn)識(shí),什么是阿片？ 什么是阿片類藥物,一、概述,一、概述,阿片（opium ，阿拉伯語 Afym） 又叫鴉片，俗稱大煙，源于罌粟植物蒴果，其所含主要生物堿是嗎啡,一、概述,天然生物堿,作用于阿片受體 （激動(dòng)或拮抗,合成衍生物,阿片類藥物,鎮(zhèn)痛藥發(fā)展歷史,4000年前 古阿拉伯醫(yī)生已用其治病 （止瀉藥） 公元前 古巴比倫人已知其精神作用 1803年 首次分離出嗎啡 1939年 人工合成哌替定 1943年 合成烯丙嗎啡 1960年 合成

2、芬太尼 1974年 合成舒芬太尼 1974年 合成瑞芬太尼,一、概述,阿 片 受 體,阿片受體的發(fā)現(xiàn)： 1973年 提出存在阿片受體 1975年 從腦內(nèi)分離出內(nèi)源性配基 1980年 人工合成許多阿片肽物質(zhì) 1993年 受體分子克隆成功 1994年 克隆出孤兒受體ORL-R 1995年 克隆出內(nèi)源性配體孤啡肽FQ,一、概述,阿片受體在腦內(nèi)分布廣泛而不均勻 主要分為 、 及 型 脊髓膠質(zhì)區(qū)、中央導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、丘腦內(nèi)側(cè)、中縫核、邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核、紋狀體、下丘腦均有高密度的阿片受體 孤兒阿片受體：一種新型的與阿片受體結(jié)構(gòu)類似，但功能特性不同的阿片樣受體，與經(jīng)典阿片受體的各種配體結(jié)合能力均很弱,一、概

3、述,阿片受體分類：根據(jù)產(chǎn)生效應(yīng),受體 效應(yīng) 內(nèi)源性配基 代表藥物 脊髓以上鎮(zhèn)痛、呼吸抑制 -內(nèi)啡肽 嗎啡、 哌替啶 心率減慢、欣快感、依賴性 脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、縮瞳 強(qiáng)啡肽 噴他佐辛 輕度呼吸抑制 丁丙諾啡 調(diào)控受體活性 亮啡肽 ？ 煩躁不安、瞳孔散大、幻覺、 ？ 噴他佐辛 興奮、呼吸和心率增快、 血壓升高,一、概述,一、概述,二、阿片類藥物的分類,按來源,天然阿片生物堿,半合成衍生物,合成阿片類藥物,嗎啡,可待因,二乙酰嗎啡,哌替啶,芬太尼及其衍生物,二、阿片類藥物的分類,按受體,阿片受體激動(dòng)藥,阿片受體激動(dòng)-拮抗藥,阿片受體拮抗藥,嗎啡,哌替啶,納洛酮,納曲酮,拮抗為主,激動(dòng)為主,納布菲,布

4、托菲諾,丁丙諾菲,噴他左辛,丙烯嗎啡,三、阿片類鎮(zhèn)痛藥作用機(jī)制,疼痛傳導(dǎo)示意圖,三、阿片類鎮(zhèn)痛藥作用機(jī)制,外周敏感化示意圖,三、阿片類鎮(zhèn)痛藥作用機(jī)制,脊髓敏感化示意圖,Pain,stimulation,morphia,analgesia,E:腦啡肽 SP：P物質(zhì),三、阿片類鎮(zhèn)痛藥作用機(jī)制,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,哌替啶,芬太尼,瑞芬太尼,舒芬太尼,芬太尼衍生物,阿芬太尼,阿片受體激動(dòng)藥,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,1. 嗎啡是阿片中的主要生物堿，含量約為10% 2. 1925年 確定化學(xué)結(jié)構(gòu) 3. 嗎啡及其他有鎮(zhèn)痛作用的阿片生物堿 都具有、三個(gè)環(huán)構(gòu)成的基本的骨架 4. 人工合成的阿片類藥

5、物都是以嗎啡為基本結(jié)構(gòu),嗎啡,嗎啡概述,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,1.口服首過消除明顯 2.皮下、肌內(nèi)注射吸收好，15-30min起效，45-90min產(chǎn)生最大效應(yīng)，持續(xù)約4h 3.靜脈注射20min產(chǎn)生最大效應(yīng),嗎啡,體內(nèi)過程,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,4.血漿蛋白結(jié)合率低（約30%），分布容積大 5.脂溶性低，少量（0.1%）通過血腦屏障，但足以發(fā)揮藥理作用 6.主要在肝臟代謝，大部分隨尿排出，t1/2約2-3h 7.可通過胎盤，也可經(jīng)乳汁分泌,嗎啡,體內(nèi)過程,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,中樞神經(jīng)系統(tǒng) 對(duì)呼吸的作用 心血管系統(tǒng) 消化系統(tǒng) 泌尿系統(tǒng) 其他作用,嗎

6、啡,藥理作用,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,1.鎮(zhèn)痛： 對(duì)各種軀體內(nèi)臟疼痛均有效 對(duì)持續(xù)性鈍痛的效果大于間斷性銳痛 對(duì)組織損傷、炎性疼痛及腫瘤所致疼痛的效果大于神經(jīng)性疼痛 椎管內(nèi)給藥產(chǎn)生節(jié)段性鎮(zhèn)痛，無意識(shí)消失，對(duì)視聽覺無影響,中樞神經(jīng)系統(tǒng),嗎啡,藥理作用,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,2.鎮(zhèn)靜、致欣快作用 有明顯鎮(zhèn)靜作用，能消除緊張、焦慮和恐懼等情緒反應(yīng) 提高患者對(duì)疼痛的耐受力 安靜環(huán)境下易誘導(dǎo)入睡，但易被喚醒 部分病人可出現(xiàn)欣快癥,藥理作用,中樞神經(jīng)系統(tǒng),四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,3.鎮(zhèn)咳作用 激動(dòng)延腦孤束核阿片受體有關(guān) 鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)，對(duì)各種劇咳均有效；易成癮 4.縮瞳作用：激動(dòng)中腦前核阿

7、片受體 使動(dòng)眼神經(jīng)興奮，引起瞳孔縮小 針尖樣瞳孔是嗎啡中毒的特征之一,藥理作用,中樞神經(jīng)系統(tǒng),四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,5.其他作用 惡心、嘔吐：作用于極后區(qū)化學(xué)感受區(qū) 促進(jìn)垂體后葉釋放抗利尿激素 抑制脊髓多突觸傳導(dǎo)，但興奮單突觸傳導(dǎo)，因而脊髓反射，肌張力可增強(qiáng) 維持通氣下，腦血流減少，顱內(nèi)壓降低 若呼吸抑制，PaCO2 ，CBF ，ICP,藥理作用,中樞神經(jīng)系統(tǒng),四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,1.呼吸抑制：嗎啡中毒致死的主要原因 降低呼吸中樞對(duì) CO2的敏感性 抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞 降低頸動(dòng)脈體和主動(dòng)脈體化學(xué)感受區(qū)對(duì)缺氧的反應(yīng) 呼吸頻率減慢，潮氣量減少 2.收縮支氣管：組胺釋放，作用

8、平滑肌,藥理作用,對(duì)呼吸的作用,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,擴(kuò)張阻力血管及容量血管 機(jī)制：促進(jìn)組胺釋放；作用于孤束核阿片受體，使中樞交感張力降低 治療劑量對(duì)心率、心律、心肌收縮力無影響 大劑量可致心率減慢、體位性低血壓,藥理作用,心血管系統(tǒng),四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,止瀉、便秘 明顯提高胃腸道平滑肌張力，抑制推進(jìn)性蠕動(dòng) 回盲瓣及肛門括約肌張力提高 消化液分泌減少 中樞抑制，便意遲鈍 使奧狄氏括約肌收縮，膽道內(nèi)壓力升高，引起膽絞痛,藥理作用,消化系統(tǒng),四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,尿潴留 增加輸尿管平滑肌張力 使膀胱括約肌收縮 釋放ADH，尿量減少 動(dòng)物實(shí)驗(yàn),藥理作用,泌尿系統(tǒng),四、

9、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,組胺釋放，皮膚血管擴(kuò)張 血糖升高：興奮交感神經(jīng)，腎上腺素釋放，肝糖原分解 體溫下降：體溫調(diào)節(jié)中樞受抑制，外周血管擴(kuò)張，散熱增加,藥理作用,其他作用,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,1. 鎮(zhèn)痛：對(duì)各種疼痛均有效 用于其它鎮(zhèn)痛藥無效的急性銳痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷等 血壓正常的心肌梗塞引起的心絞痛 鎮(zhèn)痛作用 鎮(zhèn)靜作用 擴(kuò)張血管作用 內(nèi)臟絞痛，需加用解痙藥（阿托品） 用于晚期癌痛（三級(jí)止痛原則） 椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛,臨床應(yīng)用,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,2. 心源性哮喘 左心衰竭引起急性肺水腫，可在強(qiáng)心苷、氨茶堿及吸氧的同時(shí)，靜注嗎啡 ，減輕呼吸困難，促進(jìn)肺水腫消失 機(jī)制： 擴(kuò)張

10、血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷 鎮(zhèn)靜作用，消除恐懼不安 降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，緩解呼吸困難,臨床應(yīng)用,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,3.止瀉： 用于各型腹瀉以減輕癥狀 常用阿片酊、復(fù)方樟腦酊 對(duì)細(xì)菌性痢疾，應(yīng)合用抗生素 4. 麻醉前給藥、復(fù)合麻醉用藥 緩解疼痛和焦慮情緒 復(fù)合全麻以施行心臟手術(shù),近年來已被芬太尼及其衍生物取代,臨床應(yīng)用,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,1.一般不良反應(yīng) 惡心，嘔吐，眩暈 嗜睡，偶見煩躁不安 便秘 排尿困難，尿潴留 膽絞痛 呼吸抑制，顱內(nèi)壓升高 體位性低血壓,不良反應(yīng),四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,2.耐受性、成癮性 連續(xù)應(yīng)用嗎啡可出現(xiàn)明顯的耐受性（

11、3-5天）最終成癮，一旦停藥則出現(xiàn)戒斷癥狀 戒斷表現(xiàn)：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識(shí)喪失等 停藥6-10h出現(xiàn)戒斷癥狀，36-48h最嚴(yán)重，5天大部分癥狀消失,不良反應(yīng),四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,3.急性中毒 用量過大引起 中毒癥狀：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小呈針尖樣（兩側(cè)對(duì)稱，嚴(yán)重缺氧時(shí)擴(kuò)大）；血壓下降，紫紺、尿少、體溫下降 呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因 搶救措施： 納洛酮可拮抗嗎啡所致的呼吸抑制作用，如納絡(luò)酮無效則嗎啡中毒診斷可疑 對(duì)癥治療：給氧、人工呼吸、補(bǔ)液,不良反應(yīng),四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,新生兒、嬰兒 禁用于孕婦、產(chǎn)婦、哺乳婦

12、。對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的興奮作用，延長產(chǎn)程 禁用于支氣管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和組胺釋放使支氣管收縮 顱腦外傷、顱內(nèi)壓增高者禁用 肝功能不全者慎用。診斷未明的疼痛如急腹癥不應(yīng)盲目止痛。膽絞痛者不能單獨(dú)使用,禁忌癥,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,1.口服生物利用度僅為肌注的一半 2.臨床常肌內(nèi)注射，10min起效，持續(xù)約2-4h 3.血漿蛋白結(jié)合率60%，分布容積大 ，3.8L/kg 4.主要在肝臟代謝，90%經(jīng)水解成去甲哌替啶酸，隨尿排出，t1/2約2.4-4.4h 5.也可通過胎盤,體內(nèi)過程,哌替啶,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,哌替啶,1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng): 鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/10，持續(xù)時(shí)間

13、24 小時(shí)，少數(shù)患者有欣快感 成癮性較嗎啡慢而輕；呼吸抑制作用較弱；易致眩暈、惡心、嘔吐；對(duì)咳嗽中樞抑制較輕；有較弱阿托品樣作用，故無縮瞳作用,藥理作用,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,哌替啶,2. 平滑肌 不易引起便秘也無止瀉作用，較少引起尿潴留 可引起膽道括約肌痙攣，但比嗎啡弱 大劑量時(shí)可收縮支氣管平滑肌。治療量無效 不對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮平滑肌的興奮作用，故不延長產(chǎn)程 3.心血管系統(tǒng) 擴(kuò)張血管，引起體位性低血壓 抑制呼吸，導(dǎo)致 CO2 蓄積，腦血管擴(kuò)張，顱內(nèi)壓升高,藥理作用,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,哌替啶,1. 鎮(zhèn)痛 用于各種劇痛 對(duì)內(nèi)臟絞痛應(yīng)合用解痙藥阿托品等 因哌替啶能通過胎盤，且新生兒對(duì)哌

14、替啶的呼吸抑制作用極敏感 故產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2 4 小時(shí)內(nèi)不宜使用,臨床應(yīng)用,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,哌替啶,2. 心源性哮喘：（可替代嗎啡） 擴(kuò)張血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷 消除恐懼不安情緒，減輕心臟負(fù)荷 降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，緩解呼吸困難 3. 麻醉前給藥、靜脈復(fù)合全麻及人工冬眠 哌替啶的鎮(zhèn)靜作用可消除患者術(shù)前的緊張、恐懼情緒，并減少麻醉藥用量 哌替啶、氯丙嗪和異丙嗪組成冬眠合劑,臨床應(yīng)用,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,哌替啶,1. 一般不良反應(yīng) 眩暈，惡心，嘔吐，體位性低血壓，呼吸抑制，心悸 無便秘和尿潴留 不縮瞳；反出現(xiàn)瞳孔散大、口干、心動(dòng)過速等阿托品樣表現(xiàn) 2. 特殊不良反應(yīng)

15、久用可成癮和依賴，偶致震顫、肌肉痙攣、反射亢進(jìn)及驚厥。中毒出現(xiàn)的興奮癥狀納洛酮使其加重，只能用地西泮或巴比妥類解除 禁忌癥同嗎啡,不良反應(yīng)及禁忌癥,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,芬太尼,1.脂溶性高，易通過血腦屏障，然后進(jìn)行再分布（尤其肌肉、脂肪組織） 2.注藥2090min后，出現(xiàn)“第二較低峰值”，與藥物從周邊室轉(zhuǎn)移到血漿有關(guān)由胃壁、肺釋放入循環(huán)中 3.單次注射作用時(shí)間短暫（再分布），但消除半衰期較長4.2h 4.肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為主，代謝產(chǎn)物無活性,體內(nèi)過程,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,芬太尼,藥理作用,1.鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的75-125倍，作用時(shí)間30min 2.靜脈注射5-10min呼吸頻率減至最慢，

16、持續(xù)10min恢復(fù) 3.一般不影響血壓，可引起心動(dòng)過緩 4.可有效減弱氣管插管的高血壓反應(yīng) 5.可引起惡心嘔吐，但沒有組胺釋放作用,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,瑞芬太尼,可被組織或血漿中非特異性酯酶迅速水解。清除率不依賴肝腎功能 靜脈輸注即時(shí)半衰期始終在4min以內(nèi),藥理作用,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,舒芬太尼,鎮(zhèn)痛作用為芬太尼的5-10倍 脂溶性是芬太尼的2倍，易透過血腦屏障，蛋白結(jié)合率高，但分布容積小 T1/2短，但鎮(zhèn)痛強(qiáng)、作用時(shí)間長 *與阿片受體親和力強(qiáng) *代謝產(chǎn)物去甲舒芬太尼也有藥理活性 (相當(dāng)于芬太尼,藥理作用,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,阿芬太尼,超短效鎮(zhèn)痛藥” 與芬太尼相比：脂溶性低

17、，蛋白結(jié)合率高，分布容積1/4，T1/2=1/31/2 （1.2-1.5h） 脂溶性低，但起效快：pKa6.8低于生理pH，在pH7.4時(shí)，85呈非解離狀態(tài)，易與透過血腦屏障，故起效迅速,藥理作用,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,鎮(zhèn)痛強(qiáng)度 效價(jià)比值 持續(xù)時(shí)間 芬 太 尼 1 1 1 (30min) 阿芬太尼 1/4 1/15-30 1/3 舒芬太尼 510 1 2 瑞芬太尼 1 1 1/7,芬太尼及其衍生物,藥理對(duì)比,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,芬太尼及其衍生物,藥理對(duì)比,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,芬太尼及其衍生物,藥理對(duì)比,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,對(duì)心血管影響小，取代嗎啡在心血管手術(shù)麻醉中的應(yīng)用

18、芬太尼，舒芬太尼是當(dāng)前臨床麻醉中最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥 瑞芬太尼是超短效鎮(zhèn)痛藥，長時(shí)間滴注消除半衰期不延長21世紀(jì)的阿片類藥,臨床作用,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,復(fù)合全麻的組成部分 型神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)(NLA):芬太尼+氟哌利多氟芬合劑 心血管手術(shù)麻醉 舒芬太尼鎮(zhèn)痛最強(qiáng)，復(fù)合全麻效果更佳，心血管狀態(tài)更穩(wěn)定 阿芬太尼短效，很少蓄積，適于靜脈滴注 瑞芬太尼消除迅速；更適于靜脈滴注 缺點(diǎn)：術(shù)后無鎮(zhèn)痛作用,臨床作用,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,芬太尼、舒芬太尼可引起胸、腹壁肌肉僵硬，影響通氣 肌松藥或阿片受體拮抗藥處理 芬太尼反復(fù)注射出現(xiàn)延遲性抑制 依賴性：較嗎啡和哌替啶輕,不良反應(yīng),四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛

19、藥,噴他左辛,丁丙諾菲,布托菲諾,納布菲,阿片受體激動(dòng)-拮抗藥,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,阿片受體的部分激動(dòng)藥，可激動(dòng)、受體，但拮抗受體 鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/3，呼吸抑制作用、對(duì)平滑肌興奮作用較嗎啡弱 心血管作用不同于嗎啡，可提高NA水平加快心率、升高血壓，不用于心絞痛 可減弱嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。成癮性很小，屬非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。能促進(jìn)嗎啡戒斷癥狀的產(chǎn)生 用于慢性中度疼痛和麻醉前給藥,噴他左辛,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,鎮(zhèn)痛作用哌替啶、嗎啡 其效慢，持續(xù)時(shí)間長，成癮性輕 用于中度至重度疼痛各種術(shù)后疼痛、癌性疼痛、燒傷、肢體痛、心絞痛 用于戒毒 少用于麻醉 依賴性小，長期使用也能產(chǎn)生耐受與成癮，戒斷癥狀

20、輕,丁丙諾菲,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,作用類似于噴他佐辛，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡37倍，噴他佐辛20倍 用于中至重度疼痛及麻醉前給藥 使心臟興奮，不用于心梗鎮(zhèn)痛,布托菲諾,納布菲,鎮(zhèn)痛作用稍弱于嗎啡，依賴性小，不增加心臟負(fù)荷，可用于心梗和心絞痛止痛 用于中至重度疼痛,五、阿片受體拮抗劑,與嗎啡結(jié)構(gòu)極相似，為阿片受體競爭性阻斷藥，對(duì)4型阿片受體都有拮抗作用 ，強(qiáng)度依次為 靜注后2-3min產(chǎn)生最大效應(yīng)，持續(xù)45min，肌注10min產(chǎn)生最大效應(yīng)，持續(xù)2.5-3h 能拮抗嗎啡、哌替啶、芬太尼、二氫埃托啡的作用，消除中毒癥狀，少量即可解除呼吸抑制 、瞳孔縮小、胃腸道痙攣、顱內(nèi)壓等 拮抗麻醉性鎮(zhèn)痛藥的殘余作

21、用,納洛酮,五、阿片受體拮抗劑,對(duì)嗎啡成癮者可迅速誘發(fā)戒斷癥狀 手術(shù)后阿片類引起的中樞抑制的拮抗 對(duì)腦梗死、急性乙醇中毒、鎮(zhèn)靜催眠藥中毒有 一定療效 小劑量用于對(duì)阿片成癮患者的診斷 鎮(zhèn)痛藥研究的重要工具藥,納洛酮,五、阿片受體拮抗劑,拮抗強(qiáng)度為納洛酮2倍 只有口服制劑，用于戒毒治療，臨床麻醉未用,納曲酮,納美芬,新合成長效阿片受體拮抗劑 臨床上納美芬0.4mg相當(dāng)于納洛酮1.6mg，作用時(shí)間為納洛酮的3-4倍 用于麻醉學(xué)鎮(zhèn)痛藥急性中毒的解救,阿片類藥物與受體,1806年法國澤爾蒂納從鴉片分離出睡眠之神Morpheus 嗎啡“臨床新紀(jì)元,鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，但思維和記憶障礙并出現(xiàn)幻覺譫妄 呼吸抑制尤其是

22、延遲性呼吸抑制 死亡 身體和心理上嚴(yán)重依賴成癮性,1960年人工合成第一個(gè)芬太尼家族成員芬太尼“臨床麻醉應(yīng)用新紀(jì)元,六、對(duì)舒芬太尼的再認(rèn)識(shí),阿片類藥物的臨床應(yīng)用史,1974年人工合成第二個(gè)芬太尼家族成員“舒芬太尼,鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)，起效快 鎮(zhèn)靜作用比芬太尼強(qiáng)，催眠效應(yīng) 對(duì)循環(huán)和呼吸系統(tǒng)影響更小 鎮(zhèn)痛作用最長,六、對(duì)舒芬太尼的再認(rèn)識(shí),鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)，但起效慢 但胸壁強(qiáng)直和劑量依賴性呼吸抑制 應(yīng)激反應(yīng)抑制不全和封頂效應(yīng) 鎮(zhèn)靜作用弱且意識(shí)消失不完全,阿片類藥物的臨床應(yīng)用史,理想”的麻醉性鎮(zhèn)痛藥 但當(dāng)時(shí)的臨床專家認(rèn)為：舒芬太尼安全性差；調(diào)控性差；成本高,1996年人工合成了最新的芬太尼家族成員“瑞芬太尼,起

23、效更快，鎮(zhèn)痛作用為芬太尼1.3倍 超短時(shí)效，持續(xù)時(shí)間為min，調(diào)控性強(qiáng) 非特異酯酶水解，不依賴肝腎功能 但“頓失現(xiàn)象”即爆發(fā)性疼痛和價(jià)格限制了其臨床應(yīng)用,六、對(duì)舒芬太尼的再認(rèn)識(shí),阿片類藥物的臨床應(yīng)用史,芬太尼的唯一優(yōu)勢：價(jià)格 瑞芬太尼： 短小手術(shù)；肝腎功能不全手術(shù)；老年病人手術(shù) 舒芬太尼： 中長時(shí)間手術(shù)；分娩鎮(zhèn)痛；術(shù)后鎮(zhèn)痛; ICU氣管插管病人的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛,我們應(yīng)對(duì)芬太尼家族進(jìn)行再認(rèn)識(shí),六、對(duì)舒芬太尼的再認(rèn)識(shí),阿片類藥物的臨床應(yīng)用史,藥物特點(diǎn),強(qiáng)脂溶性：親脂性為芬太尼的2倍易透過細(xì)胞膜和血腦屏障 離子化率低于芬太尼易透過細(xì)胞膜和血腦屏障 與受體高選擇性、飽和性和可逆性結(jié)合 與受體的親和力顯著高

24、于芬太尼（78倍,六、對(duì)舒芬太尼的再認(rèn)識(shí),舒芬太尼的藥理學(xué)特點(diǎn),藥代動(dòng)力學(xué),血漿蛋白結(jié)合率(%)高于芬太尼（93 vs 84） 分布容積 (L/kg) 低于芬太尼（2.9 vs 4.1) 肝生物轉(zhuǎn)化完全,其最終代謝產(chǎn)物基本無活性,僅2以原形排泄 給藥后2h儲(chǔ)存于體內(nèi)量（）顯著少于芬太尼（3 vs 25) 血漿消除半衰期 (min)短于芬太尼（160 vs 240) 時(shí)量相關(guān)半衰期僅為芬太尼的1/7 適合TCI和持續(xù)輸注,舒芬太尼的藥理學(xué)特點(diǎn),六、對(duì)舒芬太尼的再認(rèn)識(shí),分布容積 (L/kg) 表觀分布容積（apparent volume of distribution, Vd）是指體內(nèi)藥物總量待平

25、衡后，按測得的血漿藥物濃度計(jì)算時(shí)所需的體液總?cè)莘e。Vd可用L/kg體重表示 Vd是反映藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度 Vd越小，藥物排泄越快，在體內(nèi)存留時(shí)間越短；分布容積越大，藥物排泄越慢，在體內(nèi)存留時(shí)間越長 舒芬太尼的分布容積 (L/kg) 低于芬太尼（2.9 vs 4.1) 時(shí)量相關(guān)半衰期 靜脈恒速輸注藥物一段時(shí)間停藥后，中央室藥物濃度下降50%所需的時(shí)間 舒芬太尼時(shí)量相關(guān)半衰期僅為芬太尼的1/7,六、對(duì)舒芬太尼的再認(rèn)識(shí),藥代動(dòng)力學(xué),舒芬太尼的藥理學(xué)特點(diǎn),藥效學(xué),起效（min）快于芬太尼（2 vs 7） 鎮(zhèn)痛作用約比芬太尼強(qiáng)7-10倍 鎮(zhèn)痛作用時(shí)間(h)比芬太尼長2倍(11

26、vs 4.5) 小劑量使用有一定的鎮(zhèn)靜作用 安全范圍大！治療指數(shù)（LD50/ED50) 顯著高于芬太尼（ 25000 vs 270) 抑制誘導(dǎo)插管時(shí)的刺激反應(yīng)和機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的作用強(qiáng)于芬太尼抑制,舒芬太尼的藥理學(xué)特點(diǎn),六、對(duì)舒芬太尼的再認(rèn)識(shí),藥效學(xué),循環(huán)系統(tǒng)：最穩(wěn)定；對(duì)心肌抑制作用輕,不引起組胺釋放 對(duì)呼吸影響：與芬太尼相比呼吸抑制少而短; 抑制呼吸的時(shí)間比鎮(zhèn)痛時(shí)間短 惡心、嘔吐、瘙癢等不良反應(yīng)比芬太尼更少,舒芬太尼的藥理學(xué)特點(diǎn),六、對(duì)舒芬太尼的再認(rèn)識(shí),起效快,脂溶性高,易透過血腦屏障， 分布容積小,能很快在腦內(nèi)達(dá)到有效血藥濃度，發(fā)揮作用 離子化率低易透過細(xì)胞膜和血腦屏障,作用時(shí)間長,蛋白結(jié)合率

27、高 其代謝產(chǎn)物去甲舒芬太尼有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用,為舒芬太尼的1/10,與芬太尼相當(dāng),舒芬太尼的藥理學(xué)特點(diǎn),六、對(duì)舒芬太尼的再認(rèn)識(shí),呼吸影響小,對(duì)1受體具有高度選擇性，對(duì) 和2受體的親合力為1受體的1/100 消除半衰期較芬太尼短,消除快 時(shí)量相關(guān)半衰期僅為芬太尼的1/7 蓄積的危險(xiǎn)性低,舒芬太尼的藥理學(xué)特點(diǎn),六、對(duì)舒芬太尼的再認(rèn)識(shí),藥理學(xué)特點(diǎn)小結(jié),更快,起效快,更強(qiáng),更持久,更安全,更舒適,更廣泛應(yīng)用,作用最強(qiáng),作用時(shí)間長,安全范圍大、呼吸抑制弱,惡心、嘔吐少,應(yīng)用術(shù)中、術(shù)后和ICU,更多途徑和方式用藥,靜脈、椎管內(nèi)、單次、連續(xù)、TCI,六、對(duì)舒芬太尼的再認(rèn)識(shí),臨床應(yīng)用再認(rèn)識(shí),全身麻醉的誘導(dǎo)和維持

28、,術(shù)后鎮(zhèn)痛,ICU氣管插管病人的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛,椎管內(nèi)神經(jīng)阻滯和分娩鎮(zhèn)痛,各相關(guān)專業(yè)大、中型手術(shù)的全身麻醉維持（1980-2000,六、對(duì)舒芬太尼的再認(rèn)識(shí),舒芬太尼的臨床應(yīng)用-全身麻醉,麻醉誘導(dǎo) （推薦方案,快速誘導(dǎo)：靜脈注射0.2-0.3g/kg TCI 模式：1.5-2ng/ml,麻醉維持 （推薦方案,單次追加：靜脈注射10g/次 TCI 模式： 0.30.5ng/ml 恒速輸注 ： 0.2g/kg/h,清醒”氣管內(nèi)插管：舒芬太尼5g復(fù)合咪唑安定1mg 呼吸抑制及低血壓的發(fā)生可能增加8倍，防治“意外,注意:停藥時(shí)間,手術(shù)結(jié)束前45-60min,六、對(duì)舒芬太尼的再認(rèn)識(shí),舒芬太尼的臨床應(yīng)用-全身麻醉,大宗病例(國外和國內(nèi),麻醉誘導(dǎo)-誘導(dǎo)平穩(wěn)、氣管插管時(shí)刺激反應(yīng)小,麻醉維持 -鎮(zhèn)痛完善、全麻藥用量減少,六、對(duì)舒芬太尼的再認(rèn)識(shí),舒芬太尼的臨床應(yīng)用-全身麻醉,麻醉蘇醒：蘇醒及時(shí)和平穩(wěn)（手術(shù)結(jié)束前45-60min停藥?。?距Sufentanil停藥時(shí)（min,六、對(duì)舒芬太尼的再認(rèn)識(shí),舒芬太尼的臨床應(yīng)用-椎管內(nèi)神經(jīng)阻滯,舒芬太尼復(fù)合羅哌卡因硬膜外阻滯,推薦方案：1520g + 0. 75 %羅哌卡因 優(yōu)點(diǎn)： 縮短感覺阻滯起效時(shí)間 延長鎮(zhèn)痛維持時(shí)間 提升感覺阻滯平面 抑制內(nèi)臟牽拉反應(yīng) 對(duì)運(yùn)動(dòng)阻滯影響小,六、對(duì)舒芬太尼的再認(rèn)識(shí),舒芬太尼的臨床應(yīng)用-分娩鎮(zhèn)痛,分娩