肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)

1、真菌感染的困惑和挑戰(zhàn),問題,深部真菌感染的早期診斷困難，其原因有4方面： 早期感染的癥狀和體征沒有特異性，往往易被原發(fā)病或已存在的細菌、病毒感染所掩蓋。 感染部位的影像學改變呈多形性，盡管高分辨薄層CT給臨床以提示，但有一定的局限性。 病原體檢測不敏感，傳統(tǒng)的真菌培養(yǎng)陽性率較低，而有時對陽性培養(yǎng)結果（如標本來自開放部位）難以判斷是污染、定植還是侵襲。 盡管生化和分子技術為快速診斷開拓了廣闊的空間，但用于早期臨床診斷仍需進一步驗證其敏感性和特異性,肺真菌感染中應當澄清的幾個概念,肺真菌病 由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支氣管的真菌性炎癥或相關病變，包括過敏性疾病，如變態(tài)反應性支氣管肺曲霉?。ˋ

2、BPA,真菌性肺炎（或支氣管炎） 指真菌感染而引起肺（或支氣管）以炎癥為主的疾病，是肺部真菌病的一種類型，不完全等同與肺真菌病,肺真菌感染中應當澄清的幾個概念,侵襲性肺真菌病 指真菌直接侵犯（非寄生、過敏或毒素中毒）肺或支氣管引起的急、慢性組織病理損害所導致的臨床疾病,肺真菌感染中應當澄清的幾個概念,播散性肺真菌病 指侵襲性肺真菌病擴散和累及肺外器官，或發(fā)生真菌血癥,肺真菌感染中應當澄清的幾個概念,肺真菌感染中應當澄清的幾個概念,深部真菌感染：指真菌侵入內臟、血液、黏膜或表皮角質層以下深部皮膚結構引起的感染，包括局限性的單一器官感染(如肺念珠菌病、上頜竇曲霉病等)和2個及以上器官(組織)受侵犯

3、的系統(tǒng)性真菌感染(如播散性念珠菌病、真菌血行感染等)。 與深部真菌感染相對應的概念是淺部真菌感染，指真菌僅侵犯表皮的角質層、毛發(fā)和甲板,肺孢子菌：原稱肺孢子蟲或卡氏肺囊蟲，現(xiàn)已從原蟲類劃歸為真菌類,肺真菌感染中應當澄清的幾個概念,醫(yī)學真菌分類,雙相真菌：一類特殊的致病真菌，在不同的溫度條件下可產生不同的形態(tài)學特征，如在人體內部寄生或在37度條件下產生酵母，而在室溫條件下則產生霉菌(菌絲相)，這類菌被稱為雙相真菌(dimorphic fungi) 。 主要包括幾種致病菌：皮炎芽生菌、莢膜組織胞漿菌、巴西副球孢子菌、粗球孢子菌、申克氏孢子絲菌、馬爾尼菲青霉等,重要醫(yī)學酵母菌分類,醫(yī)學重要的霉菌分類

4、,致病性真菌與條件致病性真菌的區(qū)別,致病性真菌（傳染性真菌） 屬原發(fā)性病原菌，常導致原發(fā)性外源性真菌感染，可侵襲免疫功能正常的宿主，免疫功能正常的患者易致全身播散。病原性真菌主要有：組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足蘚菌和孢子絲菌等,條件致病性真菌（機會性真菌） 如念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌屬、毛霉菌屬、青霉屬、根霉屬、犁頭霉屬、鐮刀霉及肺孢子菌等。多為腐生菌或植物致病菌，對人體的病原性弱，但在宿主存在真菌感染的易患因素時，可導致深部真菌感染,肺曲霉菌病,指由曲霉屬真菌引起的一組疾病，包括： 食用被曲霉產生的真菌毒素污染食物引起的中毒 吸入曲霉孢子或曲霉菌絲片段引起的機體組織、器

5、官的變態(tài)反應； 曲霉球 肺和其他器官的炎癥性、肉芽腫性和壞死性曲霉感染； 系統(tǒng)性或播散性的曲霉感染,根據(jù)臨床特點分類： 定植： 氣道中吸入空氣傳播的曲霉后持續(xù)存在，但不致病。包括肺曲霉球、寄生性支氣管曲霉病。 過敏：包括過敏性支氣管曲霉病、外源性過敏性肺泡炎、曲霉致敏的支氣管哮喘。 侵襲性肺曲霉菌病：分急性（病程3個月）。主要以累及肺部為主，也可以同時合并有氣管、支氣管內病變。 慢性肺曲霉病：包括曲霉性氣管支氣管炎（可分為肉芽腫、潰瘍性曲霉病）、慢性空腔性（壞死性）肺曲霉病、慢性纖維化性曲霉菌病和肺曲菌球。其中慢性壞死性肺曲菌病可視為侵襲性肺曲霉菌病,肺曲霉菌病,臨床癥狀： 寄生型：最常見的是

6、咯血，從少量到大量不等，可有慢性咳嗽、偶有體重減輕。 過敏型：急性期有頑固性喘息、發(fā)熱、咳嗽、咳黏稠或膿性痰，慢性期為肺纖維化和支氣管擴張。 侵襲型：多見于粒細胞確乏或其它各種高危因素的患者，呈急性肺炎癥狀，可以迅速進展至呼吸衰竭，咯血是不同于細菌性肺炎的有診斷參考價值的癥狀,鑒別診斷 表2 幾種肺內球形病灶的鑒別點,侵襲性肺真菌病,診斷依據(jù)： 發(fā)病危險因素： 外周血WBC10 d； 體溫38 或36 ， 并伴有下列情況之一： 此前60 d內出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細胞減少(l0 d)； 此前30 d內曾接受或正在接受免疫抑制劑治 療； 有侵襲性真菌感染史； AIDS患者； 存在移植物抗宿主??； 持

7、續(xù)應用糖皮質激素(簡稱激素) 3周以上； 有慢性基礎疾病； 創(chuàng)傷、大手術、長期住ICU、長時間機械通氣、體內留置導管、全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素等(任何1項,臨床特點,主要臨床特征： 侵襲性肺曲霉病: 胸部CT檢查表現(xiàn)為 0 5 天：典型表現(xiàn)為炎癥陰影，周圍呈現(xiàn)薄霧狀滲出（暈影或稱暈輪征，病灶周圍出血所致）， 510天：炎癥病灶出現(xiàn)氣腔實變，可見支氣管充氣癥； 1020天：可見病灶呈半月形透光區(qū)（空氣半月征，肺栓塞和凝固性壞死所致），進一步可變?yōu)橥暾膲乃揽斩?，多為單發(fā)性，亦可呈多發(fā)性，病變大小不一，分布無明顯特征。 肺孢子菌肺炎：胸部CT檢查可見毛玻璃樣肺間質浸潤,伴有低氧血癥,次要臨

8、床特征： 持續(xù)發(fā)熱 96 h，經積極的抗生素治療無效； 具有肺部感染的癥狀及體征：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困難及肺部啰音或胸膜摩擦音等體征； 影像學檢查可見除主要臨床特征之外的、新的非特異性肺部浸潤影,病變大?。?cm3,pauze-2,肺曲霉菌病所引起的CT病變的演變Brodoefel et al. Am J Radiol 2006; 187:404-413,病變數(shù),天,侵襲性肺真菌病,微生物學檢查 氣管內吸引物或合格痰標本直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，且培養(yǎng)連續(xù)2次分離到同種真菌； 支氣管肺泡灌洗液(BALF)經直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性； 合格痰液或BALF直接鏡檢或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)新生隱球菌； 乳

9、膠凝集法檢 測隱球菌莢膜多糖抗原呈陽性結果； 血清1,3-beta-D-葡聚糖抗原檢測(G試驗)連續(xù)2次陽性； 血清半乳甘露聚糖抗原檢測(GM試驗)連續(xù)2次陽性,表3 G試驗和GM試驗的診斷意義,慢性壞死性肺曲霉病(Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis, CNPA,臨床癥狀無特異性，雖然影像學上有較為特征性的“空氣新月征”，但是其他疾病如肺結核、肺曲霉球、侵襲性曲霉病、肺膿腫、支氣管肺癌、肺孢子蟲病等也可出現(xiàn)典型的“空氣新月征”。特別是當陳舊肺結核或肺膿腫空洞繼發(fā)曲霉球時，CNPA更難從中鑒別,鑒別診斷,CNPA和肺曲霉球都可以有呼吸道癥狀如咳

10、嗽咯痰、咯血、胸痛等，但肺曲霉球表現(xiàn)為單純咯血的較多。CNPA往往為復合癥狀，如合并有全身中毒癥狀，而肺曲霉球合并有全身中毒癥狀的較少,在影像學上，CNPA和肺曲霉球都可有典型的“空氣新月征”，但CNPA的空洞常為厚壁、洞壁不規(guī)則，且常伴有空洞周圍浸潤陰影。 CNPA另一常見影像表現(xiàn)是結節(jié)或團塊狀肺實變陰影，而肺曲霉球往往可以發(fā)現(xiàn)空洞。 未經治療的CNPA，其浸潤陰影和空洞會隨著時間遷移慢慢的擴大，肺實質萎縮和間質纖維化，最終可發(fā)展成為慢性纖維化性肺曲霉?。–hronic fibrosing pulmonary Aspergillosis，CFPA，而肺曲霉球往往無變化,鑒別診斷,鑒別診斷,組

11、織病理檢查是診斷CNPA的金標準，也是與曲霉球鑒別的金標準，前者曲霉菌絲既在空洞內生長，又侵襲周圍肺組織，但是后者菌絲僅在空洞內生長，且洞壁常有完整的內襯上皮,過敏性支氣管肺曲霉菌病（ABPA,一種肺部的過敏性疾病，對曲霉菌屬的應答導致氣道的炎癥損傷,過敏性支氣管肺曲霉菌病（ABPA,過敏性支氣管肺曲霉菌?。ˋBPA,臨床分期,急性皮質類固醇激素反應性哮喘,皮質類固醇激素依賴性哮喘,伴蜂窩肺的終末期纖維化肺病,過敏性支氣管肺曲霉菌病（ABPA,皮質類固醇激素治療是ABPA的主要治療方法。 用于治療急性ABPA可以改善肺功能并減少病變的復發(fā)。但鑒于長期應用造成嚴重的免疫損傷和多種代謝異常（包括糖

12、尿病、高脂血癥和骨質疏松癥），已有了用于治療ABPA的替代性藥物，例如伊曲康唑。 ABPA皮應當采取質類固醇激素和伊曲康唑的聯(lián)合治療,過敏性支氣管肺曲霉菌?。ˋBPA,伊曲康唑作為一種減少皮質類固醇激素用量的藥物，可根除氣道內的曲霉菌。 作用機制：減少引起支氣管炎癥的抗原刺激。 加用伊曲康唑治療的益處超出了長期應用大劑量波尼松的危害,肺接合菌病（毛霉菌,胸部影像學檢查（尤其是胸部CT）可以顯示單發(fā)或多發(fā)性浸潤影或結節(jié)影，有時呈楔形改變，好發(fā)部位多為上葉，可雙肺同時受累，下葉較少見。 部分患者呈間質性肺炎或腫塊樣改變，單發(fā)或多發(fā)，可出現(xiàn)暈輪征（halo征）、新月征和空洞。注射造影劑后邊緣增強，偶

13、見胸腔積液。如果肺部病變范圍較大可以出現(xiàn)低氧血癥,肺隱球菌病,胸部X線胸片多表現(xiàn)為雙側多發(fā)性病變，亦可為單側或局限于某一肺葉，其表現(xiàn)類型多種多樣： （1）孤立性塊影，直徑約27cm； （2）單發(fā)或多發(fā)結節(jié)影； （3）單發(fā)或多發(fā)班片狀影，約10患者有空洞形成，常為繼發(fā)性肺隱球菌??； （4）彌漫性粟粒狀陰影； （5）急性間質肺炎型，此型少見,呼吸道分泌物真菌分離陽性的臨床意義念珠菌,侵襲性念珠菌病的危險因素 廣譜抗生素使用 中心靜脈導管留置 接受全胃腸外營養(yǎng) ICU患者接受腎臟替代治療 中性粒細胞缺乏 使用植入性人工裝置 免疫抑制劑治療（激素、化療藥物、免疫調節(jié)劑,播散性念珠菌病的治療策略Spel

14、lberg et al. Clin Infect Dis 2006; 42:244-251,侵襲性念珠菌病 確診/擬診,氟康唑,棘白菌素類 脂質體兩性霉素B 伏立康唑,血液動力學不穩(wěn)定,光滑念珠菌感染危險因素 HIV 感染、糖尿病、長時間住院、手術、導尿、靜脈留置導管以及先前使用過抗生素或氟康唑,呼吸道分泌物真菌分離陽性的臨床意義隱球菌,非呼吸道正常菌群，但存在定植現(xiàn)象 對于免疫抑制人群或HIV感染患者： 有意義 需要進一步的全面檢查：CSF/血CRAG、培養(yǎng) 在非免疫抑制人群中陽性的診斷意義存在爭議，但進一步的全面檢查也是需要的,呼吸道分泌物真菌分離陽性的臨床意義曲霉菌,氣道分泌物曲霉分離陽

15、性提示IPA(侵襲性肺曲霉菌病)的概率 粒細胞缺乏患者72 實體器官移植患者58 危重癥患者28 無經典高危因素患者12,COPD患者,COPD患者呼吸道分泌物曲霉菌分離陽性的臨床意義,Guinea報道：2000.12007.12，因COPD入院患者中LRT曲霉陽性者239位，其中IPA53位， LRT曲霉陽性符合IPA診斷的比例為（53/239，22.1,Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Cl

16、in Microbiol Infect，2010,COPD患者呼吸道分泌物曲霉菌分離陽性的臨床意義,我們知道的 分離陽性患者死亡率較高 危重COPD患者、激素/廣譜抗生素使用歷史、抗生素治療無效的肺炎、多次陽性高度重視 陰性并不意味著排除IPA 定植也具有重要的臨床意義：死亡率增高、潛在向侵襲發(fā)展的危險性,氣道分泌物曲霉分離陽性的意義,合理的思路 不能簡單地歸為定植，而置之不理 進一步全面的評估、密切的觀察非常重要 HRCT GM試驗、G試驗 纖支鏡檢查 重癥患者，立即開始經驗性抗真菌治療,定植不一定意味侵襲 侵襲多來自于定植,非免疫抑制宿主肺隱球菌病的CT表現(xiàn),肺結節(jié)/腫塊最常見的表現(xiàn) 多發(fā)

17、 邊界清晰、輪廓光滑、 直徑多在530mm之間、 分布以胸膜下、肺外帶及 肺下葉較常見 多數(shù)結節(jié)和(或)腫塊周邊有磨玻璃樣影暈征 少數(shù)可呈分葉狀,一般無毛刺及血管束集中征 以多發(fā)結節(jié)為主要表現(xiàn)的病灶在疾病進程中有融合成團的趨勢,非免疫抑制宿主肺隱球菌病的CT表現(xiàn),其他發(fā)生率相對較低的表現(xiàn) 實變：表現(xiàn)為雙側或單側肺段或肺葉實變,病灶內可見支氣管充氣征 空洞：厚壁空洞,洞壁光整 胸腔積液 縱隔/肺門淋巴結腫大 間質性肺炎 （粟粒小結節(jié)/網(wǎng)格結節(jié),多見于免疫抑制宿主,IFI治療失敗的正確應對（深部真菌病,IFI是我們在醫(yī)療實踐中面臨的嚴峻考驗 病情重 合并癥復雜 診斷緊迫性強 診斷手段欠缺，臨床癥像

18、不典型 治療選擇少,IFI治療失敗的正確應對,IFI治療失敗機率： 侵襲性念珠菌感染 20%-60% 侵襲性曲霉菌感染 40%-70% 侵襲性鐮菌病 30%-100% 我們的直接反應：耐藥？抗菌譜不能覆蓋？換藥？加藥？ 事實：更多的因素導致了IFI治療失敗宿主基礎疾病和/或免疫狀態(tài)、藥代/藥效學、診斷等,IFI治療失敗的正確應對,宿主因素 是IFI最重要的預后因素，也是治療失敗最常見的原因。 基礎疾病嚴重程度（合并癥）、免疫抑制狀態(tài)是否能糾正？ 在念珠菌血癥中，疾病嚴重度評分是預后獨立預測因子。 血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，持續(xù)粒缺在各種IFI中均是預后差的標志； 在造血干細胞移植受者中，各種重度免疫抑制狀態(tài)（如：糖皮質激素治療、移植物抗宿主病和單核細胞缺乏）是重要的預后預測因素,IFI治療失敗的正確應對,宿主因素 免疫抑制狀態(tài)的恢復常常預示著治療的成功 運用各類重組免疫因子（粒細胞集落刺激因子、粒-巨核細胞集落刺激因子、粒細胞輸注、IFN-