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文檔簡(jiǎn)介

1、糖尿病及降糖藥物糖尿病及降糖藥物糖尿病糖尿病1 型 5% 細(xì)胞破壞2 型 90% 胰島素抵抗伴胰島素分泌不足特異型 23% 繼發(fā)性妊娠期 2% 妊娠中發(fā)生脂毒性與糖毒性作用環(huán)節(jié)脂毒性與糖毒性作用環(huán)節(jié)肝糖輸出和周邊組織利用糖能力 胰島素分泌功能不全胰島素分泌細(xì)胞功能損傷細(xì)胞功能損傷胰島素抵抗作用胰島素抵抗作用組織對(duì)胰島素反應(yīng) 高血糖血癥1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活習(xí)慣糖毒性高胰島素血癥FFA 脂毒性脂毒性2 2型糖尿病的發(fā)病機(jī)理型糖尿病的發(fā)病機(jī)理胰 島 素 分 泌 減 少肝 糖 生 成 增 加肝 臟高 血 糖 癥葡 萄 糖 攝 取 減 少肌 肉American Diabete

2、s Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II)Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994胰 腺空腹血糖空腹血糖 7.0mmol/L 重復(fù)一次重復(fù)一次餐后血糖餐后血糖 11.1mmol/L 重復(fù)一次重復(fù)一次OGTT 2小時(shí)血糖小時(shí)血糖11.1mmol/L空腹血糖異常(空腹血糖異常(IFG):):5.66.9mmol/L糖耐量減低(糖耐量減低(IGT):): OGTT 2h 血糖血糖 7.811mmol/L糖化血紅

3、蛋白(糖化血紅蛋白(HbA1c)6%糖化白蛋白(果糖胺糖化白蛋白(果糖胺FA)280mol/L胰島素抵抗和心血管危險(xiǎn)性遺傳遺傳肥胖肥胖老年老年運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng) ,久坐,久坐胰島素抵抗胰島素抵抗高胰島素血癥高胰島素血癥血糖血糖 FFA肝臟運(yùn)動(dòng)肝臟運(yùn)動(dòng) -細(xì)胞分泌胰島素細(xì)胞分泌胰島素 FFA VLDL-C HDL-C 平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞 LDL-受體活性受體活性 脂蛋白合成脂蛋白合成 腎上腺活性腎上腺活性 Na+潴留潴留 Ca+潴留潴留 2型糖尿病型糖尿病脂蛋白血癥脂蛋白血癥粥樣硬化粥樣硬化高血壓高血壓J.Diabetes Complications 1998; 2:110危險(xiǎn)因素和并發(fā)癥危險(xiǎn)因素和并發(fā)

4、癥微血管病變眼睛腎臟神經(jīng)大血管病變?nèi)毖孕呐K病中風(fēng)周圍血管病變足高血糖高血壓血脂異常凝血功能障礙吸煙 一般人群一般人群 70歲者歲者 空腹血糖空腹血糖 4.46.0mmol/L 6.08.0mmol/L餐后血糖餐后血糖 4.47.8mmol/L 8.010.0mmol/L糖化血紅蛋白糖化血紅蛋白 6.5% 7.5%血壓血壓 130/80mmHg體重指數(shù)體重指數(shù) 25總膽固醇總膽固醇 4.5mmol/LLDL-C 2.5mmol/LHDL-C 1.1mmol/L國(guó)際糖尿病聯(lián)盟的代謝綜合癥定義危險(xiǎn)因子危險(xiǎn)因子腹型肥胖腹型肥胖*男男女女甘油三酯甘油三酯 HDL-C男男女女血壓血壓空腹血糖空腹血糖判定

5、水平判定水平腰圍腰圍90 cm 80 cm 150 mg/dL(1.7 mmol/L) 40 mg/dL(1.03 mmol/L)0.05 * p0.01 * p0.001均數(shù),治療時(shí)間: 6個(gè)月。體重 (kg)BMI (Kg/m2)總體脂 (L)總皮下脂肪 (L)腹部皮下脂肪 (L)肌肉質(zhì)量與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的改變- 3.3- 1.2- 2.8- 2.1- 1.2 0 與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的下降% 4% 4% 9% 7%11%沒(méi)有改變P值 0.0060.0060.0140.0250.013 NS格華止對(duì)體脂分布的作用對(duì)體脂分布的作用Kurukulasuriya R et al. Diabetes. 1

6、999;48:A315 (Abstract 1399.5).格華止格華止劑量 - 效應(yīng)研究Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7格華止使用劑量小結(jié)使用劑量小結(jié)在在500 mg - 2550 mg/d的劑量范圍內(nèi)有效的劑量范圍內(nèi)有效最小有效量:約最小有效量:約500 mg/d 最佳控制血糖效果:最佳控制血糖效果:2000 mg/d對(duì)肥胖患者有額外益處:對(duì)肥胖患者有額外益處:2550 mg/d 大于大于1000mg/d時(shí)胃腸道副作用時(shí)胃腸道副作用無(wú)劑量依賴性關(guān)系無(wú)劑量依賴性關(guān)系格華止劑量劑量 (mg/day)% 患者患者胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率胃腸道副

7、反應(yīng)停藥率胃腸道副反應(yīng)停藥率Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7Begin with metformin Use sulfonylureas when metformin fails to control glucose concentrations totarget levels, or as a first-line option in the person who is not overweight.Rapid-acting insulin secretagogues may be useful as an alternative tosulfonyl

8、ureas in some insulin-sensitive people with flexible lifestyles.Use a PPAR- agonist (thiazolidinedione) when glucose concentrations are not controlled to target levels, adding it: to metformin as an alternative to a sulfonylurea, or to a sulfonylurea where metformin is not tolerated, or to the combi

9、nation of metformin and a sulfonylurea.Use -glucosidase inhibitors as a further option. They may also have a role insome people intolerant of other therapies. IDF 全球全球2型糖尿病指南(型糖尿病指南(2005)IDFWPR2型糖尿病指南(2005)超重和肥胖2型糖尿病患者的藥物治療 IDFWPR2型糖尿病指南(2005):非肥胖2型糖尿病患者的藥物治療藥物相關(guān)性不良反應(yīng) Am J Med 1997; 103(6): 491格華止作用

10、于胰島素受體后過(guò)程,提高胰島素靶細(xì)胞對(duì)格華止作用于胰島素受體后過(guò)程,提高胰島素靶細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)胰島素的反應(yīng)格華止可降低糖代謝異?;颊叩牟秃笱呛涂崭寡歉袢A止可降低糖代謝異?;颊叩牟秃笱呛涂崭寡歉袢A止可以調(diào)節(jié)胰島素抵抗格華止可以調(diào)節(jié)胰島素抵抗/糖尿病患者的脂代謝紊亂,糖尿病患者的脂代謝紊亂,減輕體重減輕體重格華止有效劑量應(yīng)在格華止有效劑量應(yīng)在500 2550mg/天,必要時(shí)可達(dá)天,必要時(shí)可達(dá) 2500 mg/天天格華止乳酸性酸中毒罕見,主要與腎功能有關(guān)。任何可格華止乳酸性酸中毒罕見,主要與腎功能有關(guān)。任何可能降低腎清除的狀態(tài),不應(yīng)使用格華止。能降低腎清除的狀態(tài),不應(yīng)使用格華止。臨床研究

11、臨床終點(diǎn)和替代終點(diǎn) - 臨床終點(diǎn):臨床終點(diǎn):以病人生存時(shí)間或直接威脅生命的嚴(yán)重疾病以病人生存時(shí)間或直接威脅生命的嚴(yán)重疾病(如心肌梗死、腦卒中如心肌梗死、腦卒中)發(fā)生為研究目的發(fā)生為研究目的 替代終點(diǎn):替代終點(diǎn):以某些可以預(yù)測(cè)病人生命危險(xiǎn)性的臨床指標(biāo)以某些可以預(yù)測(cè)病人生命危險(xiǎn)性的臨床指標(biāo)(如血糖下降程度,血如血糖下降程度,血脂改善,尿蛋白,腦血流量等)為研究評(píng)價(jià)指標(biāo)脂改善,尿蛋白,腦血流量等)為研究評(píng)價(jià)指標(biāo)重大的格華止臨床研究 UKPDS: 以糖尿病患者為研究對(duì)象,考察抗糖尿病藥物或其他有關(guān)藥物對(duì)病以糖尿病患者為研究對(duì)象,考察抗糖尿病藥物或其他有關(guān)藥物對(duì)病人生存時(shí)間或直接威脅生命的嚴(yán)重疾病人生存

12、時(shí)間或直接威脅生命的嚴(yán)重疾病(如心肌梗死、腦卒中如心肌梗死、腦卒中)的作用的作用 DPP: 以糖代謝異常,但尚未能診斷糖尿病的病人為研究對(duì)象,考察對(duì)各種以糖代謝異常,但尚未能診斷糖尿病的病人為研究對(duì)象,考察對(duì)各種干預(yù)人體代謝過(guò)程的方法和藥物對(duì)糖尿病發(fā)生發(fā)展以及其他臨床終點(diǎn)或危險(xiǎn)干預(yù)人體代謝過(guò)程的方法和藥物對(duì)糖尿病發(fā)生發(fā)展以及其他臨床終點(diǎn)或危險(xiǎn)因素的影響。因素的影響。UKPDS英國(guó)前瞻性糖尿病研究Results presented by the UKPDS group, EASD 34th congress, Barcelona, September 10-11, 1998第一項(xiàng)表明可以在多種族

13、高危(第一項(xiàng)表明可以在多種族高危(IGT)人人群群中預(yù)防中預(yù)防2型糖尿病發(fā)生的大規(guī)模臨床試驗(yàn)型糖尿病發(fā)生的大規(guī)模臨床試驗(yàn) 由權(quán)威的美國(guó)糖尿病、消化和腎由權(quán)威的美國(guó)糖尿病、消化和腎病研究病研究 院院 (NIDDK)牽頭牽頭 全美全美27個(gè)臨床研究中心參與個(gè)臨床研究中心參與格華止第二個(gè)里程碑意義的研究DPP (Diabetes Prevention Program)N Engl J Med 2002; 346: 393-403分組: 第第1組:組:改變生活方式,(低脂,鍛煉改變生活方式,(低脂,鍛煉150分鐘分鐘/周周 體重體重 7。 第第2組:組:格華止治療(格華止治療(850mg,一天兩次)一

14、天兩次) 第第3組:組:對(duì)照組,應(yīng)用安慰劑藥片對(duì)照組,應(yīng)用安慰劑藥片 第第4組:組:接受標(biāo)準(zhǔn)飲食、運(yùn)動(dòng)與曲格列酮治療接受標(biāo)準(zhǔn)飲食、運(yùn)動(dòng)與曲格列酮治療格華止第二個(gè)里程碑意義的研究DPP (Diabetes Prevention Program)N Engl J Med 2002; 346: 393-403Diabetes Prevention Program0 1 2 3 4010203040安慰劑安慰劑 (n=1082)二甲雙胍二甲雙胍 (n=1073, P0.001 vs 安慰劑安慰劑)糖尿病累積發(fā)生率糖尿病累積發(fā)生率 (%)危險(xiǎn)性下降危險(xiǎn)性下降二甲雙胍:二甲雙胍:31%生活方式改變:生活方

15、式改變:58%強(qiáng)化生活方式改變強(qiáng)化生活方式改變 (n=1079, P0.001 vs 安慰劑安慰劑)N Engl J Med 2002; 346: 393-403N Engl J Med 2002; 346: 393-403BMIN Engl J Med 2002; 346: 393-403DPP: 格華止停用后的療效020406080無(wú)糖尿病無(wú)糖尿病糖尿病糖尿病無(wú)糖尿病無(wú)糖尿病糖尿病糖尿病停藥前停藥前停藥后停藥后格華止格華止安慰劑安慰劑OR 95% CI P 停藥前停藥前 0.66 0.540.82 0.001 停藥后停藥后 0.75 0.620.92 0.005 Modified on D

16、iabetes Care 2003;26:977N Engl J Med 2002; 346: 393-403Diabetes Care 2003;26:977 -Dr. Allen Spiegel DPP研究負(fù)責(zé)人之一研究負(fù)責(zé)人之一,國(guó)家糖尿病、消化和腎病研究所國(guó)家糖尿病、消化和腎病研究所(NIDDK)主任主任競(jìng)爭(zhēng)銷售針對(duì)拜唐蘋格華止格華止VS拜糖蘋拜糖蘋 格華止格華止 拜糖蘋拜糖蘋降糖降糖 全面降糖全面降糖 主要降餐后血糖主要降餐后血糖改善改善IR 能能 不能不能大血管保護(hù)大血管保護(hù) 有有 無(wú)無(wú)體重體重 維持或減輕維持或減輕 不改變不改變循證醫(yī)學(xué)證據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù) UKPDS DPP MeR

17、IA7 MeRIA41 STOP-NIDDMIDF指南中的地位指南中的地位 超重、肥胖超重、肥胖 一線一線 三線三線非超重、肥胖非超重、肥胖 一線一線 一線一線價(jià)格價(jià)格 Comparison among the Marketed Oral Antidiabetic Drugs磺脲類和磺脲類和格列奈類格列奈類二甲雙胍二甲雙胍 TZD(格列酮類格列酮類) -糖苷抑制劑糖苷抑制劑 藥理作用藥理作用作用機(jī)理作用機(jī)理促進(jìn)胰島素分泌促進(jìn)胰島素分泌抑制胰腺抑制胰腺 細(xì)胞細(xì)胞ATP依賴依賴K+通道通道減少肝臟糖異生減少肝臟糖異生, 增加肌肉增加肌肉對(duì)胰島素敏感性對(duì)胰島素敏感性不明確,可能是不明確,可能是AMP

18、K增加肌肉對(duì)胰島素敏感性,增加肌肉對(duì)胰島素敏感性,減少肝臟糖異生減少肝臟糖異生激動(dòng)激動(dòng)PPAR 抑制胃腸道吸收碳水抑制胃腸道吸收碳水化合物化合物抑制小腸抑制小腸 -糖苷酶糖苷酶FPG (mg/dL)607060703540*2030 HbA1C (%) 1.02.0 1.52.0 1.01.5 *0.71.0 TG升高或無(wú)作用升高或無(wú)作用 下降下降下降或無(wú)作用下降或無(wú)作用 NAHDL-CNA輕度增加輕度增加 升高升高 NALDL -C NA下降下降 升高或無(wú)作用升高或無(wú)作用NA體重體重 增加增加*下降下降升高升高NA 血清胰島素血清胰島素 增加增加顯著下降顯著下降 顯著下降顯著下降 無(wú)作用無(wú)作

19、用 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 低血糖低血糖*胃腸道反應(yīng),乳酸性酸中胃腸道反應(yīng),乳酸性酸中毒毒水腫水腫, 肝毒性肝毒性*胃腸道功能紊亂,肝胃腸道功能紊亂,肝毒性毒性Ann Intern Med. 1999;131:281-303* 近期研究表明匹格列酮對(duì)HbA1C的作用與二甲雙胍相似 (J Clin Endocrinol Metab. 2000; 88:1637) *格列奈類增加體重和低血糖作用較弱或無(wú)*肝毒性主要為曲格列酮,羅格列酮和匹格列酮較少拜唐蘋聯(lián)合用藥的順應(yīng)性極差拜唐蘋聯(lián)合用藥的順應(yīng)性極差UKPDS顯示顯示拜唐蘋胃腸道副反應(yīng)的發(fā)生率達(dá)拜唐蘋胃腸道副反應(yīng)的發(fā)生率達(dá)40在在UKPDS第一年和第三年

20、拒絕服用阿卡波糖第一年和第三年拒絕服用阿卡波糖的比例為的比例為51%和和61%ADA評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)因胃腸道不良反應(yīng)而退出治療的比例高因胃腸道不良反應(yīng)而退出治療的比例高從MeRIA 7 到MeRIA 41 薈萃分析: 阿卡波糖是否真正降低2型糖尿病患者的終點(diǎn)事件危險(xiǎn)?MeRIAMeRIA7薈萃分析薈萃分析對(duì)使用阿卡波糖治療對(duì)使用阿卡波糖治療2型糖尿病患者的型糖尿病患者的7 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析行薈萃分析采用采用Cox回歸模型對(duì)心血管指標(biāo)進(jìn)行分析回歸模型對(duì)心血管指標(biāo)進(jìn)行分析主要終點(diǎn):主要終點(diǎn): 1)心血管事件的發(fā)病率和死亡)心血管事件的發(fā)病率和死亡 率率 2)代謝指標(biāo):血糖、胰島素

21、和血脂)代謝指標(biāo):血糖、胰島素和血脂 3)不良反應(yīng))不良反應(yīng)Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6. 阿卡波糖對(duì)阿卡波糖對(duì)2型糖尿病患者型糖尿病患者心血管事件的影響心血管事件的影響Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型比例風(fēng)險(xiǎn)模型0.00610.00610.43680.43680.52690.52690.45580.45580.22510.22510.67840.67840.01200.01200.38830.38830.480.880.480.880.192.050.192.050.311.810.311.810.361.580.361.580.2

22、11.450.211.450.242.560.242.560.10.16 60.800.800.451.360.451.360.650.650.620.620.750.750.750.750.550.550.780.780.360.360.790.79任一心血管事件任一心血管事件心血管死亡心血管死亡卒中卒中/ /腦血管意外腦血管意外外周血管病變外周血管病變心衰心衰血管再通術(shù)血管再通術(shù)心肌梗死心肌梗死心絞痛心絞痛P P 值值95% 95% 可信區(qū)間可信區(qū)間危險(xiǎn)系數(shù)危險(xiǎn)系數(shù)心血管事件心血管事件Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6. 阿

23、卡波糖是否阿卡波糖是否 真的真的降低糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件降低糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件?背景(一) 不同糖尿病治療指南對(duì)阿法糖苷酶抑制劑(不同糖尿病治療指南對(duì)阿法糖苷酶抑制劑(AGI)的重的重要性并未達(dá)成一致要性并未達(dá)成一致 荷蘭糖尿病治療指南和英國(guó)皇家全科醫(yī)師學(xué)會(huì): 建議只有當(dāng)其它降糖藥物有禁忌癥時(shí),才使用AGI,并提供相應(yīng)的文獻(xiàn)支持 歐洲糖尿病治療指南和美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì): 推薦AGI作為糖尿病治療的一線用藥或與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用,但未提供相應(yīng)的文獻(xiàn)支持Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63 MeRIA7研究結(jié)果顯示阿卡波糖可降低研究

24、結(jié)果顯示阿卡波糖可降低2型糖尿病患者型糖尿病患者的心肌梗死危險(xiǎn)的心肌梗死危險(xiǎn)MeRIAMeRIA41薈萃分析薈萃分析對(duì)至少歷時(shí)對(duì)至少歷時(shí)12周、使用周、使用AGI單藥治療的單藥治療的41項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析采用采用Meta-分析方法對(duì)已有的分析方法對(duì)已有的41項(xiàng)研究結(jié)果項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和定量統(tǒng)計(jì)合并進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和定量統(tǒng)計(jì)合并主要終點(diǎn):主要終點(diǎn): 1)糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件的發(fā)病率和死亡)糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件的發(fā)病率和死亡 率率 2)代謝指標(biāo):血糖、胰島素和血脂)代謝指標(biāo):血糖、胰島素和血脂 3)不良反應(yīng))不良反應(yīng)Van de Laar FA, e

25、t al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63PNS vs 安慰劑糖尿病相關(guān)終糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件包括心點(diǎn)事件包括心肌梗死、心絞肌梗死、心絞痛、中風(fēng)、截痛、中風(fēng)、截肢、失明和腎肢、失明和腎衰衰阿卡波糖對(duì)阿卡波糖對(duì)2型糖尿病患者終點(diǎn)事件的型糖尿病患者終點(diǎn)事件的發(fā)生率和死亡率無(wú)影響發(fā)生率和死亡率無(wú)影響Holman RR, et al. Diabetes Care. 1999;22(6):960-4 阿卡波糖用量超過(guò)阿卡波糖用量超過(guò)50mgtid時(shí),時(shí),降糖效果無(wú)改變降糖效果無(wú)改變阿卡波糖用量(tid)50mg100mg200mg300mgVan de Laar FA,

26、et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63阿卡波糖的不良反應(yīng)具有劑量依賴性阿卡波糖的不良反應(yīng)具有劑量依賴性阿卡波糖用量(tid)50mg100mg200mg300mgVan de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63阿卡波糖對(duì)阿卡波糖對(duì)2型糖尿病患者的血脂水平型糖尿病患者的血脂水平無(wú)影響無(wú)影響血脂種類血脂種類藥物影響藥物影響甘油三酯降低0.09mmol/l P0.06總膽固醇HDL-C無(wú)影響無(wú)影響LDL-C無(wú)影響Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;2

27、8(1):154-63結(jié)論結(jié)論 阿卡波糖不能降低阿卡波糖不能降低2型糖尿病患者終點(diǎn)事件的發(fā)生率和型糖尿病患者終點(diǎn)事件的發(fā)生率和死亡率死亡率 阿卡波糖不能改善阿卡波糖不能改善2型糖尿病患者的血脂異常型糖尿病患者的血脂異常 阿卡波糖用量超過(guò)阿卡波糖用量超過(guò)50mg,tid時(shí),其療效無(wú)改變,不時(shí),其療效無(wú)改變,不良反應(yīng)明顯增多良反應(yīng)明顯增多Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63MeRIA41較MeRIA7薈萃分析更客觀MeRIA7MeRIA41入選試驗(yàn)41項(xiàng)聯(lián)合檢索權(quán)威的生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)7項(xiàng)包括醫(yī)藥公司內(nèi)部資料試驗(yàn)方法單藥和聯(lián)

28、用其它降糖其它降糖藥單藥治療調(diào)查偏倚發(fā)表偏倚無(wú)有有無(wú)混雜偏倚有無(wú)Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6. ADA對(duì)各類降糖藥物的藥理作用評(píng)價(jià)對(duì)各類降糖藥物的藥理作用評(píng)價(jià)藥物藥物胰島素分泌胰島素分泌肝糖輸出肝糖輸出外周糖攝取外周糖攝取磺酰脲類磺酰脲類 二甲雙胍二甲雙胍 -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑 羅格列酮羅格列酮 胰島素胰島素 格華止是唯一被證實(shí)減少大血管并發(fā)格華止是唯一被證實(shí)減少大血管并發(fā)癥的口服降糖藥癥的口服降糖藥心血管保

29、護(hù)作用心血管保護(hù)作用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)格華止格華止UKPDS 34有有獨(dú)立于降糖獨(dú)立于降糖糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑不確定不確定格列酮類格列酮類磺脲類磺脲類無(wú)無(wú)待研究待研究無(wú)無(wú)格列奈類格列奈類待研究待研究無(wú)無(wú)口服降糖藥口服降糖藥UKPDS 33MeRIA41薈萃分析薈萃分析IGT的干預(yù)STOP-NIDDM研究共共9個(gè)國(guó)家個(gè)國(guó)家40個(gè)研究中心參與個(gè)研究中心參與評(píng)價(jià)拜唐蘋對(duì)評(píng)價(jià)拜唐蘋對(duì)IGT轉(zhuǎn)變成轉(zhuǎn)變成2型糖尿病的延緩或預(yù)防作用型糖尿病的延緩或預(yù)防作用阿卡波糖在不同年齡的IGT患者中降低2型糖尿病進(jìn)展危險(xiǎn)程度比較IGT的干預(yù)STOP-NIDDM研究格華止對(duì)中青年IGT的干預(yù)包括白人、非洲裔美國(guó)

30、人、西班牙人、美洲印第安人和亞洲人不同人群IGT的發(fā)病機(jī)制差異格華止干預(yù)格華止干預(yù)IGT從改善胰島素抵抗入手從改善胰島素抵抗入手阿卡波糖干預(yù)阿卡波糖干預(yù)IGT的效果來(lái)自對(duì)餐后高血糖的降低,的效果來(lái)自對(duì)餐后高血糖的降低,減少減少 細(xì)胞功能衰竭的影響細(xì)胞功能衰竭的影響格華止對(duì)格華止對(duì)IGT的干預(yù)更符合中青年的干預(yù)更符合中青年IGT人群的發(fā)病機(jī)制人群的發(fā)病機(jī)制IGT的干預(yù)的干預(yù)格華止,有效增加胰島素敏感性Begin with metformin Use sulfonylureas when metformin fails to control glucose concentrations totar

31、get levels, or as a first-line option in the person who is not overweight.Rapid-acting insulin secretagogues may be useful as an alternative tosulfonylureas in some insulin-sensitive people with flexible lifestyles.Use a PPAR- agonist (thiazolidinedione) when glucose concentrations are not controlle

32、d to target levels, adding it: to metformin as an alternative to a sulfonylurea, or to a sulfonylurea where metformin is not tolerated, or to the combination of metformin and a sulfonylurea.Use -glucosidase inhibitors as a further option. They may also have a role insome people intolerant of other t

33、herapies. IDF 全球全球2型糖尿病指南(型糖尿病指南(2005)IDFWPR2型糖尿病指南(2005)超重和肥胖2型糖尿病患者的藥物治療 IDFWPR2型糖尿病指南(2005):非肥胖2型糖尿病患者的藥物治療競(jìng)爭(zhēng)銷售 針對(duì)文迪雅(羅格列酮)格華止格華止VS文迪雅文迪雅 格華止格華止 文迪雅文迪雅降糖降糖 全面降糖全面降糖 降糖效果弱降糖效果弱 對(duì)餐后血糖無(wú)影響對(duì)餐后血糖無(wú)影響大血管保護(hù)證據(jù)大血管保護(hù)證據(jù) 充分充分 不充分不充分體重體重 維持或減輕維持或減輕 增加增加循證醫(yī)學(xué)證據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù) UKPDS DPP PROactive IDF指南中的地位指南中的地位 超重、肥胖超重、肥胖

34、 一線一線 三線三線不良反應(yīng)不良反應(yīng) 胃腸道不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng) 肝毒性肝毒性 、水腫、心衰等、水腫、心衰等 Comparison among the Marketed Oral Antidiabetic Drugs磺脲類和磺脲類和格列奈類格列奈類二甲雙胍二甲雙胍 TZD(格列酮類格列酮類) -糖苷抑制劑糖苷抑制劑 藥理作用藥理作用作用機(jī)理作用機(jī)理促進(jìn)胰島素分泌促進(jìn)胰島素分泌抑制胰腺抑制胰腺 細(xì)胞細(xì)胞ATP依賴依賴K+通道通道減少肝臟糖異生減少肝臟糖異生, 增加肌肉增加肌肉對(duì)胰島素敏感性對(duì)胰島素敏感性不明確,可能是不明確,可能是AMPK增加肌肉對(duì)胰島素敏感性,增加肌肉對(duì)胰島素敏感性,減少肝臟

35、糖異生減少肝臟糖異生激動(dòng)激動(dòng)PPAR 抑制胃腸道吸收碳水抑制胃腸道吸收碳水化合物化合物抑制小腸抑制小腸 -糖苷酶糖苷酶FPG (mg/dL)607060703540*2030 HbA1C (%) 1.02.0 1.52.0 1.01.5 *0.71.0 TG升高或無(wú)作用升高或無(wú)作用 下降下降下降或無(wú)作用下降或無(wú)作用 NAHDL-CNA輕度增加輕度增加 升高升高 NALDL -C NA下降下降 升高或無(wú)作用升高或無(wú)作用NA體重體重 增加增加*下降下降升高升高NA 血清胰島素血清胰島素 增加增加顯著下降顯著下降 顯著下降顯著下降 無(wú)作用無(wú)作用 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 低血糖低血糖*胃腸道反應(yīng),乳酸性酸中

36、胃腸道反應(yīng),乳酸性酸中毒毒水腫水腫, 肝毒性肝毒性*胃腸道功能紊亂,肝胃腸道功能紊亂,肝毒性毒性Ann Intern Med. 1999;131:281-303* 近期研究表明匹格列酮對(duì)HbA1C的作用與二甲雙胍相似 (J Clin Endocrinol Metab. 2000; 88:1637) *格列奈類增加體重和低血糖作用較弱或無(wú)*肝毒性主要為曲格列酮,羅格列酮和匹格列酮較少羅格列酮作用局限羅格列酮作用局限羅格列酮為胰島素增敏劑羅格列酮為胰島素增敏劑羅格列酮只局限性地增加脂肪組織對(duì)糖的利用羅格列酮只局限性地增加脂肪組織對(duì)糖的利用羅格列酮降糖機(jī)制有限羅格列酮降糖機(jī)制有限,不能抑制肝糖輸出不

37、能抑制肝糖輸出, 不刺激胰島不刺激胰島素分泌素分泌,降糖作用有限降糖作用有限文迪雅降糖作用差文迪雅降糖作用差 DFPG (mg/dL)60-7059-7838-48 DHbA1C (%) 1.5-2.01.5-2.00.8-1.0 DPPG (mg/dL)90-10583NAChiasson J-L et al. Ann Intern Med 1994; 121: 928-935Lee AJ. Pharmacotherapy 1996; 16: 327-351.Garber AJ et al. Am J Med 1997; 103: 491-497Data on file: Bayer; Bristol-Myers Squibb; Hoechst Marion Roussel; Novo Nordisk; Pfizer; Parke -Davis 磺脲類磺脲類/瑞格列奈瑞格列奈 二甲雙胍二甲雙胍 胰島素增敏劑胰島素增敏劑 (藥物劑量不同而不同藥物劑量不同而不同) 2000mg/天天文迪雅文迪雅DA回避

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