兒童急性早幼粒細(xì)胞白血病診療規(guī)范

1、兒童急性早幼粒細(xì)胞白血病診療規(guī)范（2018年版）一、概述急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia, APL）是急性髓細(xì)胞白血病的一種特殊類型，占兒童急性髓細(xì)胞白血病的10%。APL的臨床表現(xiàn)與AML相同，但出血傾向明顯，常以嚴(yán)重出血的彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）為首發(fā)表現(xiàn)，起病可十分兇險，導(dǎo)致早期死亡。以往APL預(yù)后很差，主要是由于化療后APL細(xì)胞促凝血顆粒釋放、形成彌散性血管內(nèi)凝血，導(dǎo)致患兒嚴(yán)重出血而死亡。近年來采用全反式維甲酸（all-trans retinoic acid,

2、 ATRA）聯(lián)合砷劑誘導(dǎo)分化治療后，APL的預(yù)后得到極大改善，近年來5年無病生存率達90%以上。 二、本規(guī)范適用范圍本規(guī)范適用于PML-RAR陽性的急性髓細(xì)胞白血病。三、診斷 （一）臨床表現(xiàn)1. 臨床癥狀（1）骨髓造血衰竭的臨床表現(xiàn)：貧血、粒細(xì)胞和血小板減少。貧血為正細(xì)胞正色素性，表現(xiàn)為面色蒼白、乏力、頭暈和納差；粒細(xì)胞減少表現(xiàn)為發(fā)熱、感染；血小板減少可出現(xiàn)皮膚瘀點瘀斑、鼻衄和牙齦出血。（2）白血病細(xì)胞浸潤臟器：常合并嚴(yán)重的出血和DIC，早期死亡風(fēng)險高。此外，可有骨痛、肝脾腫大、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等受累如表現(xiàn)為面神經(jīng)癱瘓。2. 體征：發(fā)熱、皮膚粘膜蒼白、皮膚粘膜出血點及瘀斑、淋巴結(jié)及肝脾腫大、胸骨壓

3、痛等。（二） 實驗室診斷基本標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)WHO 2016診斷標(biāo)準(zhǔn)，APL常有典型的形態(tài)學(xué)特征以及特征性的融合基因PML-RAR。偶有形態(tài)學(xué)不典型但同樣具有PML-RAR的病例同樣可以診斷APL。（三）實驗室必需完善檢查1. 血常規(guī)血紅蛋白和紅細(xì)胞呈不同程度降低。白細(xì)胞大多增高，也可正常或減低。外周血片可以找到異常早幼粒細(xì)胞。血小板常降低。外周血白細(xì)胞數(shù)高、血小板降低明顯者更易發(fā)生DIC，合并嚴(yán)重出血。2. 凝血功能AP L病人一般都存在凝血功能異常。確診或疑診APL時應(yīng)及時檢查凝血功能，以便及早預(yù)防治療嚴(yán)重出血。凝血異常表現(xiàn) 為：PT延長，APTT延長，F(xiàn)IB降低；D-二聚體及FDP增高，結(jié)合血小

4、板降低，提示存在DIC。3. 骨髓表現(xiàn)（1）形態(tài)學(xué)（Morphology）：骨髓以異常早幼粒細(xì)胞增生為主，細(xì)胞胞漿中含嗜天青顆粒。（2）免疫分型（Immunology）：白血病免疫分型，至少應(yīng)該包括以下所有抗體，并可根據(jù)實際情況增加必要抗體，免疫表型分析明確為髓系白血病。B系：CD10、CD19、TdT、cy、sIgM、CD20、cyCD22、CD22、cyCD79aT系：CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、TCR、TCR、cyCD3 髓系：CD11b、CD13、CD14、CD15、CD33、CD41、CD61、CD64、CD65、CD71、GPA、cyMPO其它：CD3

5、4、HLA-DR、CD117、CD45（3）細(xì)胞遺傳學(xué)(Cytogenetics) 及分子生物學(xué)(Molecular biology)檢查：APL以特異的染色體易位t(15;17)(q22;q21)為特征，易位使15q22的PML基因和17q21的RAR基因形成PML-RAR融合基因，PML-RAR融合基因不但是APL的分子遺傳學(xué)標(biāo)志也是APL發(fā)病的分子基礎(chǔ)?？赏瑫r采用染色體G帶或R帶分析，可檢出特征性 t(15;17)易位；FISH檢查：用分離探針做RAR重排或多色探針 PML-RAR融合；PCR方法PML-RAR融合基因檢出。各種方法特異性均較好，但檢出率（敏感性）略有差異，任何一個方法檢

6、出均可作為診斷依據(jù)。如骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)符合，但以上方法未檢出PML-RAR融合基因或染色體t(15;17)易位，可考慮補充RNA或 DNA測序檢測。4. 腦脊液檢查由于APL存在明顯的出血傾向，誘導(dǎo)治療早期不宜進行腰穿，一般在凝血功能恢復(fù)正常時進行腰穿及腦脊液常規(guī)、生化及離心涂片找瘤細(xì)胞檢查。5. 影像學(xué)檢查胸部X攝片、腹部B超，若有必要可以選擇其他影像學(xué)檢查。6. 其他：血生化檢查如肝腎功、乳酸脫氫酶（LDH）、心肌酶、電解質(zhì)。（四）治療反應(yīng)評估 1. 臨床危險度分層（1）低危組：WBC10109/L。（2）高危組：WBC10109/L；或FLT3-ITD突變者；或低危組維持治療前未達到分子生

7、物學(xué)緩解。2. 緩解狀態(tài)評估（1）血液學(xué)緩解（HCR）：臨床無白血病浸潤的癥狀和體征，外周血血常規(guī)中性粒細(xì)胞1.5109/L、血小板計數(shù)100109/L、不存在白血病細(xì)胞，以及骨髓中原始細(xì)胞5%。（2）分子生物學(xué)緩解（MCR）：初診時陽性的PML-RARa或其他融合基因轉(zhuǎn)為陰性（即MRD10109/L，可選其中之一：（1）羥基脲：10-40mg/kg/d，分2-3次/日（使用不超過2周）；（2）阿糖胞苷：40-100mg/m2，iv，6h，qd或q12h（使用不超過7天）；（3）高三尖杉酯堿：1mg/m2，iv，qd（使用不超過5天）；（4）高危組：加用蒽環(huán)類。（三）緩解后鞏固治療1. 低危組

8、：ATRA+砷劑（ATO/RIF）（1）ATRA：25mg/m2/d d1-14，口服。（2）ATO/RIF：ATO 0.15mg/kg/d d1-14，靜滴；或RIF 50-60mg/kg/d d1-14，口服。2.高危組：ATRA+砷劑（ATO/RIF）+蒽環(huán)類藥物（IDA/DNR）（注：如果高危組在誘導(dǎo)后分子生物學(xué)已轉(zhuǎn)陰，可以不用蒽環(huán)類藥物。）（1）ATRA：25mg/m2/d d1-14，口服。（2）ATO/RIF：ATO 0.15mg/kg/d d1-14，靜滴；或RIF 50-60mg/kg/d d1-14，口服。（3）IDA/DNR：IDA 10mg/m2/d 靜滴qod1-2次

9、；或DNR 40mg/m2/d靜滴qod1-2次。3. 鞏固后評估：（1）評估時間：低危組和高危組的鞏固治療療程均為28天，即從用藥開始計算，第28天行骨穿及融合基因評估，然后進入下一個療程。（2）若分子生物學(xué)（PML-RAR）緩解，進入維持治療。（3）若分子生物學(xué)（PML-RAR）不緩解，按原鞏固方案重復(fù)1次，第28天再做評估。如分子生物學(xué)轉(zhuǎn)陰，進入維持治療；如分子生物學(xué)仍陽性，進入強化方案： 原低危組患者：IDA 10mg/m2/d 靜滴qod2-3次；或DNR 40mg/m2/d靜滴qod2-3次。 原高危組患者：IDA+Ara-C（IDA 10mg/m2 /d，qod 3天, Ara-

10、C 100mg/m2, q12h7天。若分子生物學(xué)緩解，進入維持治療。若分子生物學(xué)仍陽性，原低危組可重復(fù)一次高危組強化方案（IDA+Ara-C），原高危組患兒建議血干細(xì)胞移植或更強化療（HDAra-C為主的方案）。（四）緩解后維持治療（ATRA+ATO/RIF）1. ATRA：15-25mg/m2/d口服1周，停1周，依次循環(huán)。2. ATO/RIF：ATO 0.15mg/kg/d靜滴2周，停2周，依次循環(huán)；或RIF 50-60mg/kg/d口服2周，停2周，依次循環(huán)。3. 每8周為一個療程。低、高危組均為四個療程。4. 維持階段PML-RARa融合基因出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)陽情況處理： IDA（IDA 10

11、mg/m2 /d，qod 3天）與ATO+ATRA（維持方案）交替，循環(huán)23次。 根據(jù)融合基因監(jiān)測結(jié)果調(diào)整，總ATO不超過6療程（包括誘導(dǎo)治療）。 如監(jiān)測持續(xù)陽性，建議異基因造血干細(xì)胞移植。5. 停藥后出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)陽（持續(xù)2次以上結(jié)果）情況處理：建議行異基因造血干細(xì)胞移植。（五）中樞神經(jīng)白血?。–NSL）的防治誘導(dǎo)期務(wù)必待DIC控制后，再行鞘注。誘導(dǎo)期0-1次，鞏固治療1次，維持期每3-6個月1次，共1-2次。確診CNSL退出該方案。鞘注方案如下：阿糖胞苷（Ara-C）地塞米松（Dex）36月35mg5mg五、并發(fā)癥防治 （一）DIC的預(yù)防及治療1. 盡早給予ATRA治療是防治凝血功能異常最重要的

12、因素，因此一旦懷疑APL，不必等細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)的確診，就應(yīng)該立即給予ATRA治療。2. 輸注新鮮血漿、冷沉淀和凝血因子（凝血酶原復(fù)合物，纖維蛋白原等），維持纖維蛋白原在1.5g/L以上。3. 輸注血小板懸液，保持血小板30109/L。4. 密切觀察凝血功能改變，早期每天檢查PT、APTT、FIB等。 5. 顱內(nèi)出血是APL最主要的致死原因，因此一旦出現(xiàn)頭痛及其它可疑顱內(nèi)出血的表現(xiàn)應(yīng)立即做影像學(xué)檢查以排除顱內(nèi)出血。6. APL病人診斷時發(fā)生腦膜白血病非常罕見，誘導(dǎo)緩解治療一周內(nèi)應(yīng)避免腰椎內(nèi)穿刺。（二）分化綜合征（differentiation syndrome, DS）分化綜合征是使用誘

13、導(dǎo)分化劑（維甲酸、砷劑）后出現(xiàn)的常見并發(fā)癥，一般在用藥后2-3天發(fā)生，嚴(yán)重可危及生命，故需密切觀察，及時處理。同時存在以下3項或3項以上臨床表現(xiàn)可診斷分化綜合征：外周血白細(xì)胞增高、呼吸困難、呼吸窘迫、發(fā)熱、肺水腫、肺部浸潤、胸腔積液或心包積液、周圍性水腫、短期內(nèi)體重增加（較同時段基礎(chǔ)體重增加10%）、骨痛、頭痛、低血壓、充血性心力衰竭、急性腎功能不全、肝功能異常。應(yīng)與肺部感染、白細(xì)胞粘滯綜合征和其他原因所致心力衰竭相鑒別。1. 一旦出現(xiàn)分化綜合征，應(yīng)立即使用類固醇激素：常用地塞米松10mg/m2/d（最大量10mg/d），分1-2次使用，癥狀好轉(zhuǎn)后應(yīng)減停，一般不超過2周。2. 根據(jù)患兒病情判斷

14、是否需要減量或暫停誘導(dǎo)劑，或只單獨使用砷劑。3. 積極對癥治療：如甘露醇降低顱內(nèi)高壓、疼痛控制、保持大便通暢等，癥狀改善后逐漸恢復(fù)治療劑量。六、藥物毒副作用（一）心臟毒性1. 蒽環(huán)類藥物：每一個有蒽環(huán)類藥物的療程前檢查心電圖。一旦發(fā)現(xiàn) 2度以上傳導(dǎo)阻滯、明顯的ST-T改變、QT間期延長、及其它經(jīng)心內(nèi)科確認(rèn)有引發(fā)嚴(yán)重心律失?；蛐墓δ懿蝗漠惓Ｐ碾妶D，可考慮合用右丙亞胺。一旦心功能不全（心臟射血分?jǐn)?shù) 55%或軸縮短分?jǐn)?shù) 28%）應(yīng)該禁用蒽環(huán)類藥物，并邀請心內(nèi)科會診協(xié)助治療。除右丙亞胺有報告可以減輕蒽環(huán)類化療藥的心臟毒性外，沒有證據(jù)證明其它藥物對化療相關(guān)的心臟毒性有益，因此不建議使用。 2. 砷劑：

15、可引起QT間期延長，因此每一個砷劑療程前也應(yīng)該檢查心電圖，每1-2周復(fù)查心電圖，一旦發(fā)現(xiàn)QTC超過460ms或在基線水平上增加10以上者應(yīng)該密切觀察，糾正電解質(zhì)紊亂，停用可能引起QT間期延長的可疑藥物（大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、唑類抗真菌藥以及抗心律失常藥等），并且至少每周復(fù)查一次心電圖；QTC超過500ms或在基線水平上增加 20以上應(yīng)該減少 50%劑量，并在1-2天后復(fù)查心電圖；QTC超過550ms者應(yīng)該暫時停止給藥。一旦發(fā)生扭轉(zhuǎn)性心動過速，應(yīng)該永久禁用砷劑。（二）肝臟毒性1. 轉(zhuǎn)氨酶升高：治療前單純ALT升高不超過正常高限的10倍者治療可不作任何調(diào)整。ALT升高超過正常高限的10倍者應(yīng)延遲化療1

16、 周復(fù)查肝功能，ALT持續(xù)超過10倍者應(yīng)積極尋找和治療肝功能損傷原因，同時可以在嚴(yán)密觀察下繼續(xù)治療。治療期間的單純ALT升高，除非明確為非治療相關(guān)性的升高，僅需觀察不調(diào)整治療。2. 膽紅素升高：每一個療程前的直接膽紅素17umol/L 者應(yīng)延遲療程化療1周，若膽紅素仍不能下降到理想水平也可按下表調(diào)整化劑量開始化療。療程期間直接膽紅素升高若能排除DS所致可按下表調(diào)整藥物劑量，若懷疑DS應(yīng)按DS治療。由于肝功能異常時蒽環(huán)類半衰期明顯延長因此一旦直接膽紅素17umol/L者應(yīng)作相應(yīng)調(diào)整，直接膽紅素恢復(fù)到17umol/L后應(yīng)恢復(fù)全劑量。直接膽紅素 劑量34 mmol/L 減量 25%34 mmol/L

17、 減量 50%51 mmol/L 減量 75%85 mmol/L 停藥（三）腎臟毒性 懷疑DS所致的腎功能異常按DS治療：血清肌酐短期內(nèi)進行性升高或肌酐升高伴有血鉀上升者應(yīng)暫停維甲酸或/和砷劑，或行透析治療；單純腎功能異常的DS在透析同時可以繼續(xù)維甲酸或/和砷劑。砷劑主要由腎臟排泄而且排泄緩慢，每天排泄量不足10%，因此誘導(dǎo)緩解治療時不必根據(jù)腎功能調(diào)整砷劑用量；后續(xù)治療應(yīng)該根據(jù)腎功能縮短砷劑療程，但不降低每日劑量：CCR20-40mL/min /1.73m2者縮短療程1/3，CCR小于20mL/min/1.73m2者縮短療程1/2。（四）血液學(xué)毒性1. 蒽環(huán)類化療前血象應(yīng)該達到以下標(biāo)準(zhǔn)：WBC2.0109/L，ANC0.8109/L，PLT80109/L。2. 維甲酸和砷劑治療前無需根據(jù)血常規(guī)延遲或停止用藥。（五） 其他化療過程中可根據(jù)病情使用止吐藥物；血制品的輸注；有感染時治療可使用各種抗生素。七