諾和龍：諾和龍?jiān)谔悄虿⌒哪X血管方面的作用PPT課件

1、Date,諾和龍對(duì)糖尿病心血管疾病的作用,Slide no 2,Date,2008年流調(diào)：DM患病率(20y),Slide no 3,Date,糖尿病并發(fā)心血管疾病的比例,高達(dá) 80% 2型糖尿病患者并發(fā)心血管疾病,摘自 Laakso M, Lehto S Diabetes Rev 1997;5:294-315.,80%,Slide no 4,Date,幾大循證醫(yī)學(xué)的啟示：盡早強(qiáng)化減少糖尿病大血管病變,Slide no 5,Date,糖尿病治療的藥物包括：,口服降糖藥物 磺脲類(lèi)胰島素促泌劑 非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑：瑞格列奈等 雙胍類(lèi)：二甲雙胍 噻唑烷二酮類(lèi)：羅格列酮等 a糖苷酶抑制劑：阿卡波糖等

2、 胰島素,Slide no 6,Date,Presentation title,Slide no 6,Date,口服降糖藥物心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) -來(lái)自丹麥的全國(guó)性研究 2009年ADA,Slide no 7,Date,Presentation title,Slide no 7,Date,研究背景,現(xiàn)有研究大多比較各藥物的降糖效力，而其對(duì)心血管死亡的長(zhǎng)期作用尚不太清楚； UKPDS研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)； 阿卡波糖降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)?（stop-NIDDM); 磺脲類(lèi)？ 瑞格列奈？ ！羅格列酮被FDA列為黑框警告藥物-可能增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。,Slide no 8,Date,Pre

3、sentation title,Slide no 8,Date,研究目的,評(píng)價(jià)下列藥物單藥治療的相關(guān)心血管死亡風(fēng)險(xiǎn) 二甲雙胍 磺脲類(lèi) 格列美脲 格列吡嗪 格列奇特 格列苯脲 甲苯磺丁脲 阿卡波糖 瑞格列奈,Slide no 9,Date,Presentation title,Slide no 9,Date,入選人群,1997.1.1至2006年期間所有應(yīng)用過(guò)降糖藥物的丹麥居民（年齡大于20歲） 最大隨訪時(shí)間達(dá)9年 數(shù)據(jù)來(lái)自全國(guó)性居民管理機(jī)構(gòu) 丹麥公民注冊(cè)系統(tǒng) 丹麥患者登記 丹麥死亡原因登記 丹麥處方藥物登記,Slide no 10,Date,Presentation title,Slide n

4、o 10,Date,統(tǒng)計(jì)方法,時(shí)間依賴(lài)的多變量比例風(fēng)險(xiǎn)分析: 校正多項(xiàng)因素 年齡 性別 隨訪年數(shù) 復(fù)合發(fā)病率 社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平 心血管藥物治療（阿司匹林，降脂藥, B受體阻斷劑，鈣拮抗劑，RAS阻斷劑，其它降壓藥物）,Slide no 11,Date,Presentation title,Slide no 11,Date,研究結(jié)果,總?cè)巳簲?shù) 4，096，777,起始使用降糖藥物患者 120，063（2.9%）,無(wú)心梗病史 110，913（92.4%）,有心梗病史 9.150（7.6%）,心血管死亡 6，500（5.0%）,心血管死亡 1，501（16.4%）,Slide no 12,Date,Pr

5、esentation title,Slide no 12,Date,心血管死亡分析（校正年齡性別）,Slide no 13,Date,Presentation title,Slide no 13,Date,結(jié)論,與二甲雙胍單藥治療相比，下列藥物與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)： 格列美脲 格列苯脲 格列吡嗪 甲苯磺丁脲 格列奇特、阿卡波糖和瑞格列奈優(yōu)于其它藥物的單藥治療，瑞格列奈有減少心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的傾向,Slide no 14,Date,諾和龍為什么不增加心血管的死亡風(fēng)險(xiǎn)，甚至有減少的傾向,原因？,Slide no 15,Date,Presentation title,Slide no 15,Dat

6、e,磺脲類(lèi)受體存在的部位,Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-53. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-19.,Slide no 16,Date,Presentation title,Slide no 16,Date,KATP 通道的生理作用,存在部位,胰島細(xì)胞,心肌細(xì)胞,血管平滑肌細(xì)胞,刺激狀態(tài),血糖濃度增加時(shí)關(guān)閉,缺血和缺氧狀態(tài)下開(kāi)放,作用,胰島素分泌,減少心肌耗能、 缺血預(yù)適應(yīng),血管擴(kuò)張,KATP通道的基礎(chǔ)狀態(tài),開(kāi)放,關(guān)閉,關(guān)閉,缺血和缺氧狀態(tài)下開(kāi)放,Gross GJ, Fryer

7、 RM. Circ Res. 1999;84(9):973-979. Murry CE, et al, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136 ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-55,Slide no 17,Date,Presentation title,Slide no 17,Date,瑞格列奈及其異構(gòu)體對(duì)Kir6.2/SUR1具有高親和力，遠(yuǎn)高于心血管KATP通道,Slide no 18,Date,Presentation title,Slide no 18,Date,諾和龍直接抗氧化應(yīng)激,Anna Gumieni

8、czek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.,治療前后血糖無(wú)顯著差異,血糖（mmol/L）,靜脈內(nèi)注射四氧嘧啶誘導(dǎo)產(chǎn)生糖尿病,降糖治療不能降低其血糖水平，排除血糖控制對(duì)氧化應(yīng)激的改善作用 兔分為4組,每組10只 對(duì)照組及接受諾和龍治療的對(duì)照組 糖尿病組及接受諾和龍的糖尿病組 治療前后（0、4、8周）分別測(cè)定： 抗氧化能力指標(biāo)：谷光苷肽(GSH), 谷胱苷肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px), 谷胱苷肽還原酶類(lèi)(GSSG-R) 氧化應(yīng)激產(chǎn)物：碳酰蛋白類(lèi)(PCG),Slide no 19,Date,Presentation title,Slide

9、 no 19,Date,諾和龍具有直接抗氧化應(yīng)激作用,Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.,a p 0.05 vs. 對(duì)照組；b p 0.05 vs. 糖尿病組；c p 0.05 vs. 瑞格列奈對(duì)照組,Slide no 20,Date,Presentation title,Slide no 20,Date,1.M. Hanefeld et al. Stroke. 2004;35:1073-1078 2.Katherine Esposito et al. Circulation 2004; 110: 2

10、14-219,諾和龍顯著降低2型糖尿病患者心血管并發(fā)癥危險(xiǎn),Slide no 21,Date,Presentation title,Slide no 21,Date,諾和龍改善心血管危險(xiǎn)因素優(yōu)于格列美脲：進(jìn)餐試驗(yàn)的研究結(jié)果,隨機(jī)、交叉、平行組試驗(yàn) 14名接受飲食治療的2型糖尿病患者,Rizzo MR, Barbieri M, Grella R, et al. Diabetes Metab 2005; 31: 255-260.,諾和龍（1mg，每天2次）,諾和龍（1mg，每天2次）,4 周,格列美脲（2mg，每天1次）,格列美脲（2mg，每天1次）,4 周,Slide no 22,Date,Pr

11、esentation title,Slide no 22,Date,諾和龍改善心血管危險(xiǎn)因素顯著優(yōu)于格列美脲,藥物治療后與基線對(duì)比,*P0.05與基線對(duì)比 所有的代謝參數(shù)在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下檢測(cè),Rizzo MR, Barbieri M, Grella R, et al. Diabetes Metab 2005; 31: 255-260.,Rizzo MR, Barbieri M, Grella R, et al. Diabetes Metab 2005; 31: 255-260.,Slide no 23,Date,Presentation title,Slide no 23,Date,小結(jié),來(lái)自

12、丹麥的全國(guó)性研究顯示，瑞格列奈單藥治療降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)；而多數(shù)磺脲類(lèi)可能增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn),與磺脲類(lèi)藥物相比，瑞格列奈對(duì)細(xì)胞受體的結(jié)合力更強(qiáng)，遠(yuǎn)高于心血管KATP通道 瑞格列奈具有直接抗氧化應(yīng)激作用 瑞格列奈顯著改善心血管危險(xiǎn)因素 ,可能原因？,Slide no 24,Date,什么是瑞格列奈（諾和龍）？,諾和龍是一種非磺脲類(lèi)的胰島素促泌劑,葡萄糖,胰島素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪組織,肝臟,胰腺,肌肉,腸,I,G,碳水化合物,胃,-糖苷酶抑制劑,諾和龍,Slide no 25,Date,諾和龍區(qū)別于磺脲類(lèi)促泌劑的促胰島素分泌的特點(diǎn)

13、是什么？,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲類(lèi)藥物 受體,磺脲類(lèi)藥物 受體,去極化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,諾和龍與磺脲類(lèi)藥物受體亞基快速結(jié)合，快速解離，且不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，因此，能促進(jìn)胰島素的早相分泌,Slide no 26,Date,什么是瑞格列奈（諾和龍）？它的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)如何？,起效時(shí)間：030分鐘 達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí) 半衰期： 1小時(shí) 4-6小時(shí)被清除,胰島素第一時(shí)相分泌 （AUC 010分）,胰島素第二時(shí)相分泌 （AUC 25180分）,注射胰島素前30分鐘服藥,鉗夾開(kāi)始后60分鐘服藥,Rudovich NN et al. E

14、xp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.,Slide no 27,Date,諾和龍?jiān)黾右葝u素的早相分泌和脈沖式分泌,Diabetes Care, Volume 25, Number 2, February 2002,諾和龍使用劑量：0.75mg/天,治療前（）治療4周后（）,Diabetes Care, Volume 23, Number 5, May 2000,Slide no 28,Date,諾和龍降糖水平如何，與其他的口服降糖藥相比呢？,Sheehan MT.et al. Clinical Medicine 1(3): 189-200,

15、Goldberg RB, et al. Diabetes Care 1998;21:1897-1903,Slide no 29,Date,諾和龍安全性表現(xiàn)在哪些方面？低血糖發(fā)生率明顯低于磺脲類(lèi)促泌劑,Number of patients (%),0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,NovoNorm,Glibenclamide,Gliclazide,Glipizide,Sulphonylurea pooled,*,Symptomatic hypoglycaemia with blood glucose reading 2.5 mmol/l. Meta-analysis b

16、ased on four 1-year comparative, double-blind studies.,Smedegaard Kristensen J. Diabetes 2000;49(Suppl. 1):A131,諾和龍與其他磺脲類(lèi)藥物相比，低血糖的發(fā)生明顯減少,* NovoNorm versus sulphonylurea pooled: p0.03,Slide no 30,Date,諾和龍安全性表現(xiàn)在哪些方面？無(wú)腎功能不全的禁忌癥,92%經(jīng)糞膽途徑排出，不加重腎臟負(fù)擔(dān)，無(wú)因腎功能不全引起的藥物蓄積 歐洲藥物評(píng)審委員會(huì)去除了諾和龍 “腎功能不全”的藥物禁忌癥，使諾和龍成為“腎功能不全”的2型糖尿病患者的首選用藥,Slide no 31,Date,諾和龍安全性表現(xiàn)在哪些方面？肝功能不全患者可以考慮選用諾和龍,現(xiàn)在尚無(wú)研究顯示使用諾和龍對(duì)轉(zhuǎn)氨酶有影響 對(duì)于中重度肝功能慢性肝病導(dǎo)致中重度肝損害時(shí)（ChildPugh分級(jí)B或C11分，咖啡因清除率0.8ml/min/kg和肝硬化）不全的患者： 諾和龍Cmax 升高, Tmax 變化不顯著 藥效學(xué)及安全性與正常人無(wú)顯著差異 當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常值2.5倍以上，有明顯黃疸或膽紅素升高的患者建議不要使用諾和龍,Re: J Clin Pharm 2000; 67 (1): 7-15,Slide