阿卡波糖卡博平研究新進展

1、.,1,阿卡波糖研究新進展,1.阿卡波糖與IGT 2.阿卡波糖與心血管事件 3.阿卡波糖作為聯(lián)合用藥的應(yīng)用,.,2,阿卡波糖的結(jié)構(gòu)和作用機理,阿卡波糖為一假性四糖，其結(jié)構(gòu)中含有環(huán)己六醇、氨基糖及兩分子右旋葡萄糖。,.,3, 有效降糖 依從性好避免不良反應(yīng) 安全單藥使用少發(fā)生低血糖,阿卡波糖目前已成為重要的口服治療2型糖尿病藥物之一。,.,4,其作用機制不同于其他口服降糖藥物, 抑制腸壁上-糖苷酶，延緩碳水化合物、多糖 分解為葡萄糖，使腸道吸收緩慢從而降低血糖 不刺激胰島素的分泌，減低胰島素的需要量， 可提高胰島素的敏感性,.,5,阿卡波糖作用機理,阿卡波糖,.,6,阿卡波糖 : 抑制糖的分解

2、延緩糖的吸收,競爭性抑制糖苷酶 減緩葡萄糖吸收入血,餐后血糖峰值降低,.,7,阿卡波糖延緩葡萄糖的吸收,碳水化合物,十二指腸,空腸,回腸,無阿卡波糖 使用阿卡波糖,空腸,回腸,空腸,回腸,無阿卡波糖,使用阿卡波糖,碳水化合物吸收,碳水化合物,.,8,阿卡波糖 延緩碳水化合物的吸收,.,9,高血糖 高游離脂肪酸,線粒體,O2-,NDAPH氧化酶,iNOS eNOS,O2-,NO,Peroxynitrite(過氧化亞硝酸鹽, ONOO-),DNA損害,PARP,GAPDH,Nitrotyrosine 硝基酪氨酸,肌肉 脂肪細胞 胰島素抵抗 內(nèi)皮細胞 內(nèi)皮功能失調(diào) 細胞 胰島素生成/分泌缺陷,Ant

3、onio Ceriello,ATVB. 2004;24:816 Antonio Ceriello ,EASD 2004 / Camillo Golgi lecture,磷酸甘油醛脫氫酶,聚合酶,.,10,阿卡波糖與IGT,.,11,代謝綜合征,肥胖/超重 高血壓 脂代謝紊亂 高血糖,.,12,餐后高血糖形成研究熱點之一,1.提高糖尿病確診率和知曉率 2.關(guān)注IGT人群 糖尿病前期預(yù)防糖尿病 IGT人群心血管風(fēng)險增高預(yù)防大血管病變 降低死亡風(fēng)險 3.更新控制血糖的概念持續(xù)控制 全天平穩(wěn) 強化治療,.,13,阿卡波糖單藥治療 有效平穩(wěn)餐后血糖,.,14,單劑使用阿卡波糖，考察血糖波動情況,Shim

4、abukuro,M.et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20; Epub ahead of print,隔夜禁食后進食試驗餐 總熱量450 kcal 蛋白質(zhì)15.3% 脂肪33.3% 碳水化合物 51.4 % 進食前服用100mg阿卡波糖或安慰劑 測定0、30、60、90、120、180、240分血糖 測定前臂血流情況,.,15,臨床研究證實：阿卡波糖降低T2DM餐后血糖峰值，同時減小血糖波動，改善血管內(nèi)皮功能,Shimabukuro,M.et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20,* 與2型糖尿病試驗餐

5、組相比，P0.01,時間（分鐘）,*,*,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,0,120,240,前臂血流(ml/min 100ml),正常對照： 安慰劑+試驗餐,2型糖尿?。喊参縿┰囼灢?2型糖尿?。喊⒖úㄌ窃囼灢?.,16,阿卡波糖：降低IGT人群 心血管事件發(fā)生率,Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94.,STOP NIDDM,.,17,阿卡波糖：降低IGT人群 心血管事件首次發(fā)生率,Chiasson JL et al. JAMA 2003;290(4):48694,STOP NIDDM,3年阿卡波糖藥物干

6、預(yù)，IGT人群中發(fā)生2型糖尿病的相對危險下降35.8%,.,18,MeRIA7 STENO 和PROactive 研究的基線情況比較,Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 ;25(1):10-6 UKPDS34.Lancet.1998;352:854-865,.,19,阿卡波糖對2型糖尿病患者外周血單個核細胞NF-kB 結(jié)合活性的影響,Visit 1: 治療前 Visit 2: 治療后8周,f 餐前水平 p 餐后水平,Rudofsky G et al. Horm Metab Res 2004; 36:1-9,安慰劑組 阿卡波糖組,.,20,Rudowsky G

7、 et al, Horm Metabol Research 2004; 36: 630-638,臨床研究證實：阿卡波糖改善餐后高血糖，降低NF-kB的活性,0,50,100,150,P=0.045,初訪,再訪,再訪,初訪,%,安慰劑,阿卡波糖,NFkB活性,.,21,阿卡波糖干預(yù)IGT個體對hs-CRP的影響,阿卡波糖組與安慰劑相比，p0.01,陸菊明等，中華內(nèi)分泌代謝雜志；2003;19 (4):,阿卡波糖（150mg/d）16周,.,22,CRP與代謝綜合征,C反應(yīng)蛋白是機體防御分子受其他炎癥因子(白介素IL-6 IL-1B IL-8 TNF-a)調(diào)控, 與IL-6關(guān)系最密切 CRP通過下

8、列機制促代謝綜合征發(fā)展: 1.刺激單核細胞釋放IL-6 IL-1 TNF-a, 介導(dǎo)內(nèi)皮細胞產(chǎn)生單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1) 內(nèi)皮細胞黏附分子 2. 抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性 降低NO所致血管擴張 3.促TNF-a釋放 干擾胰島素早期信號傳導(dǎo) 抑制脂肪合成 增加脂肪分解和PAI-1分泌 抑制GLUT4 PPAR-r的表達,.,23,阿卡波糖降低心血管事件危險性 阿卡波糖顯著降低 IGT人群的2型糖尿病發(fā)病危險,Chiasson JL et al. Lancet 2002; 59(9323):2072-7,平均治療時間 3.3 年,以單次OGTT陽性 為標(biāo)準,以連續(xù)2次OGTT陽性 為標(biāo)

9、準,24.8%,(p=0.0015),35.8%,(p=0.0017),23,STOP NIDDM,.,24,6家中心，歷時3年，前瞻性的研究 中國第一個藥物干預(yù)IGT的臨床試驗 全球第一個全面比較阿卡波糖和二甲雙胍干預(yù)IGT、 預(yù)防糖尿病作用的研究,楊文英等,中華內(nèi)分泌代謝雜志,2001,17(6);131-134,中國IGT干預(yù)研究,.,25,IGT進展為2型糖尿病的年轉(zhuǎn)變率,阿卡波糖 150mg/d +飲食運動鍛煉,二甲雙胍 750mg/d+飲食運動鍛煉,飲食運動鍛煉,對照組,11.9%,8.2%,4.1%,2%,楊文英等,中華內(nèi)分泌代謝雜志,2001,17(6);131-134,321

10、例 IGT,.,26,阿卡波糖,87.8%,二甲雙胍,76.8%,飲食運動,43,NS,阿卡波糖顯著降低糖尿病發(fā)病相對危險,楊文英等,中華內(nèi)分泌代謝雜志,2001,17：131-134,.,27,阿卡波糖與心血管事件,.,28,阿卡波糖與心血管危險因素,心血管危險因素 阿卡波糖作用特點 高血糖/餐后血糖峰值 下降 胰島素抵抗 改善 (NGT/IGT/DM) 甘油三酯 下降 LDL-膽固醇 下降 HDL-膽固醇 升高 血壓 預(yù)防高血壓 降低血壓(收縮/舒張) 體重 下降或不增加 纖溶/凝血機制異常 改善 血管炎癥 有益 交感神經(jīng)興奮性 下降 增齡 中老年患者尤其適用,.,29,STOP-NIDD

11、M 阿卡波糖降低心血管風(fēng)險,91% p=0.0226,心肌梗塞,34% p=0.0059,高血壓,49% p=0.0326,任一心血管事件,29,Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94.,.,30,臨床研究證實：阿卡波糖改善餐后高血糖，降低纖維蛋白原水平,阿卡波糖與安慰劑的差異 (delta),Tschoepe D, ADA 2004,.,31,改善纖維蛋白原水平，保護心血管,Yuichi Shinoda et al.Metabolism Clinical and Experimental 55 (2006) 935 939,.,3

12、2,早期干預(yù)-STOP-NIDDM 阿卡波糖顯著降低IGT個體的 2型糖尿病和心血管事件發(fā)病風(fēng)險,安慰劑 t.i.d. (n=715),阿卡波糖 100mg t.i.d. (n=714),1,0,36,6,12,18,24,30,時間（月）,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,隨訪,安慰劑n=1,429,Placebo,60,終止隨訪,3 個月 安慰劑,Chiasson JL et al. Diabetes Care; 2001(10):1720-5,.,33,STOP-NIDDM MeRIA IGT人群 2型糖尿病,心肌梗塞 91% 68% 任一心血管事件 49

13、% 41%,阿卡波糖干預(yù)效果薈萃性分析-MeRIA薈萃分析 7項隨機、雙盲、安慰劑對照的阿卡波糖干預(yù)研究 每項研究至少納入50例2型糖尿病患者最短治療時間為336天 阿卡波糖組平均治療時間為403天，安慰劑組為412天,阿卡波糖：循證醫(yī)學(xué)證實 針對IGT和 2型糖尿病患者均具有心血管收益的口服降糖藥物,.,34,進行分析的基礎(chǔ)要求 7項隨機、雙盲、安慰劑作為對照的阿卡波糖干預(yù)研究 每項研究至少納入50例2型糖尿病患者最短治療時間為336天 阿卡波糖組平均治療時間為403天，安慰劑組為412天 2004年1月在歐洲心臟雜志發(fā)表,MeRIA7薈萃分析 Meta-analysis of Risk I

14、mprovement event under Acarbose,Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004，25:10-16.,.,35,阿卡波糖：降低T2DM患者 心血管事件發(fā)生率,Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6.,.,36,STOP-NIDDM頸動脈中膜厚度的研究-德國一個中心阿卡波糖組57例,安慰劑組60例,隨訪4年 B超檢測頸動脈中膜厚度 (雙側(cè)檢測,計算其平均值),.,37,阿卡波糖顯著降低IGT人群平均IMT厚度,平均IMT厚度增加值(mm),P = 0.027,M. Hanefeld

15、 et al. Stroke. 2004;35:1073-1078,平均干預(yù)時間為3.9年 日治療劑量為300 mg/天,STOP NIDDM,.,38,小而密LDL與不穩(wěn)定性動脈粥樣硬化斑塊,Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.,.,39,阿卡波糖可改善低密度脂蛋白引起的動脈粥樣硬化,Yuichi Shinoda et al.Metabolism Clinical and Experimental 55 (2006) 935 939,.,40,阿卡波糖治療組前后比較,Yuichi Shinoda et al.Metabolism Clinical an

16、d Experimental 55 (2006) 935 939,.,41,Acarbose in the prevention of cardiovascular disease in subjectswith impaired glucose tolerance and type 2 diabetes mellitusSophie Delorme1 and Jean-Louis Chiasson,.,42,高血壓增加2型糖尿病并發(fā)癥的危險,高血壓糖尿病患者與血壓正常糖尿病患者相比： 顯著增加了糖尿病相關(guān)性死亡危險，特別是由心血管事件所致的死亡 （高血壓較正常血壓患者的優(yōu)勢比為1.82） 顯

17、著上升心肌梗塞、心絞痛、中風(fēng)、截肢等主要并發(fā)癥發(fā)病率 （高血壓較正常血壓患者的優(yōu)勢比為1.56）,Hypertension in Diabates Study Group.HDS.J Hypertens 1993;11:319-25.,.,43,糖尿病高血壓患者與正常血壓非糖尿病患者相比的心血管事件相對危險性,壓患者危險性,非糖尿病正常血,糖尿病患者危險性增加為2倍,糖尿病高血壓患者危險性增加為4倍,參考文獻：Hypertension in Diabetes Study (HDS), J Hypertens. 1993; 11: 319-325.,心 血 管 事 件 相 對 危 險 性,.,4

18、4,在MRFIT平均12年的隨訪后，不同收縮壓水平糖尿病與非糖尿病男性的心血管死亡率,每萬病人年的心血管死亡率,參考文獻：Stamler J Dlabater Care 1993;16:434-444,mm hg,糖尿病 非糖尿病,.,45,顯著降低收縮壓,Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M,Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP

19、NIDDM trial. JAMA 2003;290:486 94.,收縮壓自基線值的改變（mm/mg),.,46,舒張壓的改變,Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M,Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOPNIDDM trial. JAMA 2003;290:486 94.,舒張壓自基線值的改變（mm/mg),.,47,阿卡波糖作為

20、聯(lián)合治療藥物的應(yīng)用,.,48,阿卡波糖與賴脯胰島素的聯(lián)合使用,血糖AUC0-240分(mmol.min/L),胰島素AUC0-240分(Ul.min/ml),Hermanns N, , et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2004 Jun;112(6):310-4,P=0.002,P=0.001,.,49,阿卡波糖與瑞格列奈聯(lián)合使用,血糖(mg/dl),胰島素分泌AUC(小時 x pmol/L),Rosak C, et al.Diabetes Nutr Metab. 2004 Jun;17(3):137-42.,P0.001,P0.001,51.67,P0

21、.001,.,50,阿卡波糖與二甲雙胍 聯(lián)合用于超重的2型糖尿病患者,Phillips P, et al., Diabetes Care. 2003 Feb;26(2):269-73.,HbA1c 變化(%),空腹血糖值 (mmol/L),n = 83 采用二甲雙胍治療不滿意的 超重2型糖尿病患者 基線值: A+M P+M HbA1c 8.05% 7.82% 空腹血糖 9.97 9.41 (mmol/L) 治療時間: 24周 阿卡波糖日劑量: 3 x 100 mg 二甲雙胍 2 x 850 mg,0,1.0,0.5,0.5,1.0,+ 0.7, 0.32,0,4,2,2,4,+ 1.36,+ 0.08,6,6,p 0.0001,p = 0.0395,二甲雙胍 + 安慰劑,二甲